CN118063543A - 一种含氮化合物的溶剂化物及其制备方法 - Google Patents

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CN118063543A CN202310311524.1A CN202310311524A CN118063543A CN 118063543 A CN118063543 A CN 118063543A CN 202310311524 A CN202310311524 A CN 202310311524A CN 118063543 A CN118063543 A CN 118063543A
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Abstract

本发明公开了一种含氮化合物的溶剂化物及其制备方法。本发明公开了一种如式1所示的含氮化合物的溶剂化物。本发明的溶剂化物有较好的稳定性。本发明的制备方法降低了潜在缩合副反应的可能，增加了收率，得到了高纯度、结晶性的产物，简化了反应操作，更适合于工业化生产。

Description

一种含氮化合物的溶剂化物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物的溶剂化物及其制备方法。
背景技术
奈玛特韦(英文名：nirmatrelvir)属于一种新型冠状病毒(Coronavirus Disease2019，COVID-19)3CL蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破坏新型冠状病毒后续RNA复制过程。2021年12月经美国FDA批准，辉瑞公司治疗新型冠状病毒(药物奈玛特韦片(nirmatrelvir，PF-07321332，1)/利托那韦片(ritonavir)组合包装上市，商品名为帕罗韦德(Paxlovid)。帕罗韦德可将轻度或中度COVID-19患者的住院或死亡风险降低约89％。奈玛特韦的结构如下式5所示，其关键中间体如式2所示，式2的化学名称为(1R,2S,5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙基-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，为奈玛特韦的关键中间体，只需一步酰胺脱水成氰基反应即可得到奈玛特韦。
现有文献报道的式2的合成路线主要有以下两条，分别由专利WO2021250648A1和CN 114213275A所公开，其具体路线分别如下所示：
其中，路线1(参见WO 2021250648A1)收率为84％；路线2(参见US6100401)两步收率为86％。我们重复路线一，发现转化率低于50％，杂质较多，产物由浓缩得到，未提供纯化方法或中间体的结晶形态；路线二重复专利方法所得产物杂质较多，仅提到用乙酸乙酯和正庚烷结晶，但未报到其结晶状态或晶型数据，重复文献发现得到的为油状物，且产物纯度较低。因现有方法未能提供式2较合适的合成及结晶方法，导致中间体质量较难控制，易影响终产物奈玛特韦的质量。
因此，开发一种高转化率的式2化合物的合成方法，并开发出其结晶方法是十分必要的。
发明内容
本发明所解决的技术问题是现有的制备奈玛特韦中间体式2时可能发生潜在缩合副反应，从而提供了一种含氮化合物的溶剂化物及其制备方法。本发明的溶剂化物有较好的稳定性。本发明的制备方法降低了潜在缩合副反应的可能，增加了收率，得到了高纯度、结晶性的奈玛特韦中间体，简化了反应操作，更适合于工业化生产。
本发明采用下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式1所示的含氮化合物的溶剂化物；
在某一实施方案中，如式1所示的含氮化合物的溶剂化物使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在6.54±0.2°、14.82±0.2°、12.02±0.2°、17.62±0.2°、21.34±0.2°、26.40±0.2°、17.88±0.2°、15.84±0.2°、19.46±0.2°、18.20±0.2°、23.04±0.2°、16.40±0.2°、21.90±0.2°、23.72±0.2°、10.82±0.2°、23.98±0.2°、7.18±0.2°、12.88±0.2°、16.58±0.2°、31.36±0.2°和1 8.94±0.2°处有特征峰。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还可在32.58±0.2°、20.86±0.2°、27.80±0.2°、33.22±0.2°、20.30±0.2°、25.22±0.2°、30.70±0.2°、31.74±0.2°、42.00±0.2°、43.12±0.2°、30.00±0.2°、32.30±0.2°、37.74±0.2°、34.74±0.2°、43.42±0.2°、39.44±0.2°、36.16±0.2°、22.20±0.2°、35.70±0.2°、37.48±0.2°、32.08±0.2°、34.44±0.2°、37.24±0.2°和38.52±0.2°中的一处或多处有特征峰。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其特征峰位置和相对强度可如表1所示：
表1
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其特征峰位置、峰高、半峰全宽、晶面间距和相对强度可如表2所示：
表2
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的差示扫描量热法分析图的第一个吸热峰可在118.21℃出现。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的差示扫描量热法分析图基本上如图2所示。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的热重量分析法分析图在120℃至230℃温度范围失重≤18.12％；较佳地，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的热重量分析法分析图在120℃至230℃温度范围失重18.12％。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的热重量分析法分析图在225℃处开始分解，在350℃处分解完全。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的热重量分析法分析图基本上如图3所示。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物为单斜晶体，其空间群为P2(1)，其晶胞参数为α＝90(3)°、β＝112.727(3)°、γ＝90(3)°和Z＝2，其晶胞体积为/>
本发明还提供了一种上述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其包括如下步骤：如式2所示化合物与醋酸异丁酯经化合反应得到如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，即可；
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的如式2所示化合物与醋酸异丁酯的质量体积比可为0.1～0.167g/mL，优选0.167g/mL。
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的化合反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，优选50℃。
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的化合反应的时间优选2h。
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的化合反应还可包括如下步骤：析晶。
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的析晶的方式可为室温挥发析晶或冷却析晶；较佳地为室温挥发析晶。
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的析晶的温度可为-19℃～15℃，优选-19℃、0℃、5℃或15℃。所述的析晶的时间可为12-24h。
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的化合反应还可包括如下步骤：过滤和干燥。
所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中，所述的过滤可为本领域此类操作的常规条件和操作，较佳地为常温常压过滤；所述的干燥可为本领域此类操作的常规条件和操作，较佳地为常温常压干燥。
在某一实施方案中，将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，冷却至15℃，搅拌，得到固体，过滤，干燥，即可。
在某一实施方案中，将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，室温挥发至出现结晶，过滤，干燥，即可。
在某一实施方案中，将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，冷却至0-5℃，搅拌，得到固体，过滤，干燥，即可。
在某一实施方案中，将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，冷却至-19℃，搅拌，得到固体，过滤，干燥，即可。
在某一实施方案中，所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，还包括以下步骤：所述的如式2所示化合物在溶剂C中重结晶，即可；
所述的溶剂C为溶剂A和/或溶剂B；
所述的溶剂A为醋酸异丙酯、醋酸异丁酯和醋酸正丁酯中的一种或多种；
所述的溶剂B为饱和烷烃类溶剂或醚类溶剂。
所述的重结晶中，所述的溶剂A优选醋酸异丙酯。
所述的重结晶中，所述的饱和烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的醚类溶剂优选甲叔醚。
所述的重结晶中，所述的重结晶的方式可为本领域此类操作的常规方式，优选采用所述的溶剂A将所述的如式2所示化合物溶解，再加入所述的溶剂B析晶的方式。所述的加入的方式可以为将所述溶解后的原料加入所述的溶剂B中，也可以为将所述的溶剂B加入所述溶解后的原料中。所述的溶解的条件，可为本领域此类操作的常规条件；较佳地，所述的溶解的条件为加热；更佳地，所述的溶解的条件为加热并搅拌。所述的加热的温度可为本领域此类操作的常规温度，优选50-60℃。所述的搅拌的时间可为2h。
所述的重结晶中，所述的溶剂A与所述的如式2所示化合物的体积质量比可为5～20mL/g，优选6mL/g。
所述的重结晶中，所述的溶剂B与所述的溶剂A的体积比可为(6～2)∶1，优选2.78∶1。
所述的重结晶中，所述的重结晶之后还可包括后处理，其包括如下步骤：过滤和干燥。
所述的重结晶中，所述的过滤可为本领域此类操作的常规条件和操作，较佳地为常温常压过滤；所述的干燥可为本领域此类操作的常规条件和操作，较佳地为常温常压干燥。
在某一实施方案中，所述如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，还包括以下步骤：在缩合剂和溶剂的存在下，将如式3所示化合物和如式4所示化合物进行缩合反应，即可；
所述的缩合剂为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；
所述的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的一种或多种。
所述的缩合反应中，所述的缩合剂优选EDCI。
所述的缩合反应中，所述的缩合剂与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为(3.0～1.2)∶1，优选1.5∶1。
所述的缩合反应中，所述的溶剂优选乙腈。
所述的缩合反应中，所述的溶剂与所述的如式3所示化合物的体积质量比可为8～20mL/g，优选15mL/g。
所述的缩合反应中，所述的缩合反应还可包含活化剂。
所述的缩合反应中，所述的活化剂可为本领域此类反应的常规活化剂，优选2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)。
所述的缩合反应中，所述的活化剂与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为(1.5～0.1)∶1，优选0.25∶1。
所述的缩合反应中，所述的缩合反应还可包含碱。
所述的缩合反应中，所述的碱可为本领域此类反应的常规碱，优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
所述的缩合反应中，所述的碱与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为(6～2)∶1，优选3∶1。
所述的缩合反应中，所述的如式4所示化合物的盐优选如式4所示化合物的盐酸盐。
所述的缩合反应中，所述的如式4所示化合物或其盐与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为(1～1.5)∶1，优选1.15∶1。
所述的缩合反应中，所述的缩合反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，优选15-25℃。
所述的缩合反应中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域常规的方式进行监测(例如TLC、HPLC)，一般以所述的如式3化合物消失或者不再反应作为反应的终点。所述缩合反应的时间可为本领域此类反应的常规时间，优选10h。
所述的缩合反应中，所述的缩合反应还可包括萃取。
所述的缩合反应中，所述的萃取包括以下步骤：向浓缩后的反应液中加入有机羧酸酯类溶剂和盐酸，混匀，分层，洗涤，浓缩，即可。所述有机羧酸酯类溶剂优选醋酸异丙酯。
本发明还提供了一种如式2所示化合物的无定形，
在某一实施方案中，如式2所示化合物的无定形使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。
本发明还提供了一种如式2所示化合物的纯化方法，其包括如下步骤：如式2所示化合物在溶剂C中重结晶，即可；
所述的溶剂C为溶剂A和/或溶剂B；
所述的溶剂A为醋酸异丙酯、醋酸异丁酯和醋酸正丁酯中的一种或多种；
所述的溶剂B为饱和烷烃类溶剂或醚类溶剂。
所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的纯化方法的条件如上述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中的所述的重结晶的条件所述。
本发明还提供了一种如式2所示化合物的合成方法，其包括如下步骤：在缩合剂和溶剂的存在下，将如式3所示化合物和如式4所示化合物进行缩合反应，即可；
所述的缩合剂为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；
所述的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的一种或多种。
所述的如式2所示化合物的合成方法中，所述的合成方法的条件如上述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法中的所述的缩合反应的条件所述。
本发明还提供了一种如式5所示和如式6所示的化合物，
本发明中，室温为15-25℃。
上述如式1所示的含氮化合物的溶剂化物由1分子上述如式2所示化合物和1分子醋酸异丁酯构成。
本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如X射线粉末衍射、单晶X-射线衍射、差示扫描量热、热重曲线等。本领域技术人员知道，X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2°的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。而在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的吸热峰的初始温度、最高温度和熔化热数据均具有一定程度的可变性。
术语定义：
术语“基本上”是指随着测量设备、测量条件、待测产品批次间的轻微变化，图中各峰的位置可以轻微变化，不视为绝对值。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的溶剂化物有较好的稳定性。本发明的制备方法可通过以乙腈作为缩合反应溶剂，提高了缩合反应的转化率，降低了如式2所示化合物在反应中可能发生的潜在缩合副反应的可能；制得的产物化学纯度(HPLC)＞99％；所制得的产品为1∶1的溶剂化合物，为结晶性粉末，本发明的制备方法进一步提高了奈玛特韦关键中间体的质量，更易于工业化生产。
附图说明
图1是式1化合物的PXRD图。
图2是式1化合物的DSC图。
图3是式1化合物的TGA图。
图4是式1化合物的(H-NMR)图。
图5是式1化合物的(C-NMR)图。
图6是式1化合物的椭球图。
图7是式2化合物的PXRD图。
图8是式1化合物和式2化合物的动态水蒸气吸附图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
检测方法：
1.单晶X射线衍射
仪器：SMART APEX-II(德国Bruker)
波长：
靶：Cu-Kα辐射
探测器：Bruker APEX-II CCD
2.粉末X射线衍射
仪器：D8Advance X射线衍射仪(德国Bruker)
波长：
靶：Cu-Kα辐射
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扣描速度：16°/min
3.差示扫描量热法
仪器：TAQ2000差示扫描量热仪(美国TA)
温度范围：30～350℃
升温速度：10℃/min
4.热重分析法
仪器：TAQ500热重分析仪(美国TA)
温度范围：30～350℃
升温速度：10℃/min
5.核磁共振波谱仪
仪器：600MHz核磁共振波谱仪(德国Bruker)
溶液：DMSO-d6
6.高效液相色谱仪
流动相：(A)0.1％三氟乙酸水溶液，(B)乙腈；流动相A和B的比例见表3：
表3
时间(min) 流速(mL/min) A相比例 B相比例
0 1.0 90.0％ 10.0％
1.5 1.0 90.0％ 10.0％
2.0 1.0 75.0％ 25.0％
4.0 1.0 75.0％ 25.0％
7.0 1.0 30.0％ 70.0％
12.0 1.0 30.0％ 70.0％
13.0 1.0 90.0％ 10.0％
15.0 1.0 90.0％ 10.0％
色谱柱：ACE Ultra Core 2.5(Super C18，4.6mm×150mm，2.5μm)；
柱温：35℃；
流速，1.0mL/min；
检测波长：210nm
7.质谱仪
仪器：Agilent
型号：Q Exactive Plus
实施例1
式2化合物的合成
奈玛特韦关键中间体的制备：在30L反应釜中投入乙腈18L，式3化合物(1.20Kg，3.29mol，1.00eq)，式4化合物(0.79Kg，3.80mol，1.15eq)，HOPO(0.09Kg，0.81mol，0.25eq)，开启机械搅拌，氮气保护下于10-20℃滴加DIPEA(1.27Kg，9.82mol，3.00eq)，控温＜20℃，滴毕搅拌0.5h。一次性加入EDCI(0.95Kg，4.95mol，1.50eq)，加完于15-25℃搅拌反应10h。取样HPLC监测反应，原料式3化合物＜2.0％。将反应液于40℃下减压浓缩，加入10L醋酸异丙酯和9L 1.0mol/L稀盐酸，5.0L 10％氯化钠水溶液，搅拌15min，分层，水层用2.0L醋酸异丙酯萃取，合并有机相，有机相用4.0L 1.0mol/L氢氧化钠溶液洗涤，4.0L 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩，加入3.9L醋酸异丙酯，加热溶解。在20L反应釜中加入10.8L正庚烷，升温至50-60℃，将上述浓缩物的醋酸异丙酯溶液滴加入正庚烷中，滴毕于50-60℃保温2h，降至室温，抽滤，滤饼用2.0L正庚烷淋洗，于50℃干燥，得到近白色固体，即式2化合物(1.44Kg，纯度98.5％，收率84.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.89(dd，J＝10.3，5.4Hz，1H)，3.68(d，J＝10.3Hz，1H)，3.18-3.09(m，1H)，3.03(td，J＝9.4，7.0Hz，1H)，2.41(qd，J＝11.2，10.2，3.5Hz，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.94(ddd,J＝13.5，11.9，3.7Hz，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，1.38(d，J＝7.6Hz，1H)，1.00(d，J＝12.5Hz，13H)，0.89(s，1H)，0.84(s，3H)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ179.41，179.13，174.24，174.01，171.12，171.01，167.69，157.71，157.47，157.22，156.98，119.17，117.27，115.36，113.45，67.45，61.08，60.72，58.58，58.14，52.25，50.78，48.17，47.98，40.49，40.37，40.24，40.10，39.96，39.82，39.77，39.68，39.54，38.35，37.79，36.95，35.14，34.56，34.05，31.72，31.03，28.12，27.86，27.57，26.86，26.74，26.61，26.33，25.33，22.56，22.06，21.55，19.52，19.05，14.41，13.70，12.85。m/z：[M+H]+计算值：C23H35F3N5O5，518.2585，实测值：518.2599。式2化合物的PXRD图如图7所示。
化学纯度测试方法：(A)0.1％三氟乙酸水溶液，(B)乙腈(流动相比例如表3所示)；分离柱型号：ACE Ultra Core 2.5(Super C18，4.6mm×150mm，2.5μm)；柱温：35℃；流速，1.0mL/min；检测波长：210nm。
实施例2
式2化合物的合成
奈玛特韦关键中间体的制备：在3L四口瓶中投入乙腈1800mL，DMF 180ml，式3化合物(120.0g，329.6mmol，1.00eq)，式4化合物(79.0g，380.0mmol，1.15eq)，HOPO(9.0g，81.0mol，0.25eq)，开启机械搅拌，氮气保护下于10-20℃滴加DIPEA(127.0g，982.0mmol，3.00eq)，控温＜20℃，滴毕搅拌0.5h。一次性加入EDCI(95.0g，495.0mmol，1.50eq)，加完于15-25℃搅拌反应10h。取样HPLC监测反应，原料式3化合物＜2.0％。将反应液于40℃下减压浓缩，加入1000mL醋酸异丙酯和900mL 1.0mol/L稀盐酸，500mL 10％氯化钠水溶液，搅拌15min，分层，水层用200mL醋酸异丙酯萃取，合并有机相，有机相用400mL 1.0mol/L氢氧化钠溶液洗涤，400mL 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩，加入390mL醋酸异丙酯，加热溶解。在2L反应瓶中加入1080mL正庚烷，升温至50-60℃，将上述浓缩物的醋酸异丙酯溶液滴加入正庚烷中，滴毕于50-60℃保温2h，降至室温，抽滤，滤饼用200mL正庚烷淋洗，于50℃干燥，得到近白色固体，即式2化合物(136.1g，纯度99.0％，收率80.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.89(dd，J＝10.3，5.4Hz，1H)，3.68(d，J＝10.3Hz，1H)，3.18-3.09(m，1H)，3.03(td，J＝9.4，7.0Hz，1H)，2.41(qd，J＝11.2，10.2，3.5Hz，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.94(ddd,J＝13.5，11.9，3.7Hz，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，1.38(d，J＝7.6Hz，1H)，1.00(d，J＝12.5Hz，13H)，0.89(s，1H)，0.84(s，3H)。13CNMR(151MHz，DMSO-d6)δ179.41，179.13，174.24，174.01，171.12，171.01，167.69，157.71，157.47，157.22，156.98，119.17，117.27，115.36，113.45，67.45，61.08，60.72，58.58，58.14，52.25，50.78，48.17，47.98，40.49，40.37，40.24，40.10，39.96，39.82，39.77，39.68，39.54，38.35，37.79，36.95，35.14，34.56，34.05，31.72，31.03，28.12，27.86，27.57，26.86，26.74，26.61，26.33，25.33，22.56，22.06，21.55，19.52，19.05，14.41，13.70，12.85。m/z：[M+H]+计算值：C23H35F3N5O5，518.2585，实测值：518.2599。
化学纯度测试方法：(A)0.1％三氟乙酸水溶液，(B)乙腈(流动相比例如表3所示)；分离柱型号：ACE Ultra Core 2.5(Super C18，4.6mm×150mm，2.5μm)；柱温：35℃；流速，1.0mL/min；检测波长：210nm。
实施例3
式1化合物的合成
奈玛特韦关键中间体溶剂化物的制备：1000mL三口瓶中，加入100.0g(193.4mmol)如式2的奈玛特韦中间体、600mL醋酸异丁酯，升温至50℃溶清，于50℃下搅拌2h。降温至15℃，搅拌12h。过滤，得类白色固体115.0g，收率94.3％，产物为1∶1的溶剂化合物，对所得精制品进行PXRD测试，PXRD如图1所示。
产品相关数据：HPLC纯度＞99％；DSC在120.22℃处有吸热峰，如图2所示；TGA在120℃开始至230℃失重18.12％，在240℃开始分解，在350℃分解完全，如图3所示；式1化合物的椭球图如图6所示。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，4.43(d，J＝8.3Hz，1H)，4.34-4.27(m，2H)，3.89(dd，J＝10.3，5.5Hz，1H)，3.78(d，J＝6.6Hz，2H)，3.67(d，J＝10.4Hz，1H)，3.13(tt，J＝9.3，1.7Hz，1H)，3.03(td，J＝9.3，7.1Hz，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.01(s，3H)，1.94(ddd,J＝13.5，12.0，3.7Hz，1H)，1.85(dp，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.64(dq，J＝12.1，9.3Hz，1H)，1.54-1.46(m，2H)，1.38(d，J＝7.6Hz，1H)，1.01(s，3H)，0.98(s，9H)，0.88(d，J＝6.7Hz，6H)，0.84(s，3H)，如图4所示。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ178.66，173.78，173.54，170.66，170.55，170.41，167.96，167.23，157.25，157.01，156.77，156.52，118.72，116.82，114.91，113.00，69.68，60.27，58.12，51.80，50.33，47.71，40.06，39.94，39.80，39.66，39.52，39.38，39.31，39.24，39.10，37.33，36.49，34.69，34.12，33.60，30.58，27.42，27.21，27.12，26.40，26.29，26.15，25.88，20.67，18.87，18.59，13.25，12.40，如图5所示。
实施例4
式1化合物的合成
奈玛特韦中间体溶剂化物的制备：50mL三口瓶中，加入2.0g(3.86mmol)如式2的奈玛特韦中间体、20mL醋酸异丁酯，升温至50℃溶清，于50℃下搅拌2h。室温下缓慢挥发结晶，得到无色透明柱状晶块，收率98.5％，经单晶衍射，检测到产物为1∶1的溶剂化合物，对所得精制品进行PXRD测试，PXRD如图1所示。产品相关数据同实施例3。晶体数据如表4所示。
表4
实施例5
式1化合物的合成
奈玛特韦中间体溶剂化物的制备：1000mL三口瓶中，加入100.0g(193.4mmol)如式2的奈玛特韦中间体、600mL醋酸异丁酯，升温至50℃溶清，于50℃下搅拌2h。降温至0-5℃，保温析晶24h，过滤，收率96.5％，对所得精制品进行PXRD测试，PXRD如图1所示。产品相关数据同实施例3。
实施例6
式1化合物的合成
奈玛特韦中间体溶剂化物的制备：1000mL三口瓶中，加入100.0g(193.4mmol)如式2的奈玛特韦中间体、600mL醋酸异丁酯，升温至50℃溶清，于50℃下搅拌2h。降温至-19℃，保温析晶12h，过滤，收率97.5％，对所得精制品进行PXRD测试，PXRD如图1所示。产品相关数据同实施例3。
实施例7
对实施例3制备的式1化合物和实施例1制备的式2化合物进行动态水蒸气吸附实验。分别取适量样品式2与奈玛特韦关键中间体溶剂化物式1晶型各20mg左右，置于动态水分吸附仪的旋转自动进样盘内，以氮气为载气，以10％的相对湿度(RH)为步长，从0％逐渐增至RH90％；再以10％为步长，逐渐降至0％RH，每个步长停留不超过6h，质量变化下限为每60min内质量变化不得超过0.0％，每15min测量1次，同步考察样品在25℃、不同RH下的水分吸附情况，如图8所示。
结果与讨论：由吸附等温线可以看出样品式2在90％RH时含水率为9.2％，而奈玛特韦关键中间体溶剂化物式1晶型在90％RH时含水率为2.5％，不及样品式2晶型同等条件下含水量的1/3。可见，奈玛特韦关键中间体溶剂化物式1晶型的引湿性明显弱于样品式2晶型。表明奈玛特韦关键中间体溶剂化物式1晶型在制备和储藏过程中更容易保存，更稳定。
实施例8
式5化合物和式6化合物的合成
在1L四口瓶中投入2-丁酮180mL，式3化合物(12.0g，32.9mmol，1.00eq)，式4化合物(7.9g，38.0mmol，1.15eq)，HOPO(0.9g，8.1mol，0.25eq)，开启机械搅拌，氮气保护下于10-20℃滴加DIPEA(12.7g，98.2mmol，3.00eq)，控温＜20℃，滴毕搅拌0.5h。一次性加入EDCI(9.5g，49.5mmol，1.50eq)，加完于15-25℃搅拌反应10h。取样HPLC监测反应，原料式3化合物＜2.0％。将反应液于40℃下减压浓缩，加入100mL醋酸异丙酯和90mL 1.0mol/L稀盐酸，50mL 10％氯化钠水溶液，搅拌15min，分层，水层用20mL醋酸异丙酯萃取，合并有机相，有机相用40mL 1.0mol/L氢氧化钠溶液洗涤，40mL 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩，加入39mL醋酸异丙酯，加热溶解。在500mL反应瓶中加入108mL正庚烷，升温至50-60℃，将上述浓缩物的醋酸异丙酯溶液滴加入正庚烷中，滴毕于50-60℃保温2h，降至室温，抽滤，滤饼用20mL正庚烷淋洗，弃滤饼，所得滤液浓缩至干，得到油状物。使用正相flash柱进行分离纯化，洗脱剂为甲醇∶二氯甲烷＝1％至10％，分别收集所需滤液，浓缩，得到式5化合物(1.20g，纯度98.7％，收率7.0％)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.44(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝10.3，5.1Hz，1H)，3.75(d，J＝10.4Hz，1H)，3.28-3.06(m，3H)，2.15(s，6H)，2.10-2.03(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)，1.56-1.44(m，2H)，1.32-1.14(m，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，0.99(d，J＝14.6Hz，13H)，0.90(s，1H)，0.84(s，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.26，167.75，157.54，157.18，117.72，114.86，60.91，60.19，58.36，54.89，48.29，44.72，43.00，35.42，35.15，31.32，29.46，27.43，26.69，26.41，19.17，15.02，14.52，12.70。m/z：[M+H]+计算值：C24H41F3N5O4，520.3105，实测值：520.3128。
同法浓缩滤液得到式6化合物(0.40g，纯度97.9％，收率2.3％)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J＝8.4Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.46(d，J＝7.9Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，1H)，3.90(dd，J＝10.4，5.3Hz，2H)，3.76(d，J＝10.4Hz，1H)，3.60(dq，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.20(p，J＝5.9，5.3Hz，2H)，2.38(t，J＝7.1Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.99(s，1H)，1.65(p，J＝7.0Hz，2H)，1.54(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，1.46(d，J＝7.5Hz，1H)，1.24(s，1H)，1.17(td，J＝7.1，5.6Hz，4H)，1.01(d，J＝7.1Hz，12H)，0.88(d，J＝14.5Hz，4H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.87，167.90，157.52，157.15，154.68，117.72，114.86，60.67，60.19，58.49，56.70，48.15，44.93，38.76，36.57，35.18，30.75，29.45，27.58，26.73，26.57，26.30，21.19，19.46，14.52，14.47，12.71。m/z：[M+H]+计算值：C24H41F3N5O4，520.3105，实测值：520.3125。
比较例1
原研专利WO2021250648A1报道了使用EDCI和2-丁酮进行缩合反应。我们重复该方法发现，反应混合液中大量固体未溶解，原料式3反应不完全；反应物中有较大杂质生成，经过结构分析为式5和式6，且较难除去。我们在进行式3化合物和式4化合物进行缩合得到式2化合物的过程中，以DIPEA作碱性，在其他条件与实施例1相同的情况下，对缩合剂的种类和当量以及溶剂进行筛选，结果如表5所示。
表5式2化合物缩合反应的条件筛选
以EDCI做缩合剂、HOPO作活化剂和2-丁酮作溶剂时反应不完全，且杂质式5和6化合物较大(比较例1.1)；改用HATU/ACN/DMF条件可以反应完全，无明显杂质，但HATU的副产物较难通过水洗除去(比较例1.2)；我们也尝试了使用MTM和CDI等缩合剂，均未见产物生成(比较例1.3和1.4)。因EDCI的副产物可以通过水洗除去，我们在以EDCI作缩合剂、HOPO作活化剂时，对该缩合剂的溶剂进行了筛选，其中以THF和DCM作溶剂等均有较多杂质式5和6化合物生成(比较例1.8和1.9)；当使用ACN/DMF做溶剂时，使用1.2eq的EDCI原料式3反应不完全(比较例1.5)；1.5eq的EDCI原料可以转化完全，转化率高达93％(比较例1.6)，但后处理时DMF较乙腈难除去；当使用单一溶剂乙腈时(比较例1.7)，与ACN/DMF做溶剂转化率相当。由实验数据可知，使用乙腈作为缩合反应溶剂，优选条件为式2化合物与EDCI的当量比为1∶1.5，反应转化率较高。
比较例2
比较例2.1操作：将实施例1中的用4.0L 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩所得到的浓缩残渣，取5.0g，加入50mL乙酸乙酯中溶解，浓缩，得到泡沫状固体，纯度93.57％。
比较例2.2操作：将实施例1中的用4.0L 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩所得到的浓缩残渣，取5.0g，加入5mL乙酸乙酯和45mL正庚烷，室温搅拌过夜，过滤，得到粘稠状固体，纯度94.45％。
比较例2.3操作：将实施例1中的用4.0L 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩所得到的浓缩残渣，取5.0g，加入5mL乙酸乙酯和45mL甲基叔丁基醚，室温搅拌过夜，过滤，得到粘稠状固体，纯度94.37％。
比较例2.4操作：将实施例1中的用4.0L 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩所得到的浓缩残渣，取5.0g，加入50mL甲基叔丁基醚，40℃搅拌1h，然后室温搅拌过夜，过滤，得到粉末状固体，纯度97.32％。
比较例2.5操作：将实施例1中的用4.0L 5％氯化钠溶液洗涤，分层，有机相于40℃浓缩所得到的浓缩残渣，取5.0g，加入15mL醋酸异丙酯和45mL正庚烷，室温搅拌过夜，过滤，得到油状物，纯度93.85％。
比较例2.6析晶操作同实施例2操作。
比较例2.7析晶操作同实施例3操作。
结果如表6所示。
表6式2化合物析晶条件的筛选
由筛选条件可知，反应后处理所得到的浓缩物，当使用乙酸乙酯浓缩时，无除杂效果(比较例2.1)，式2化合物纯度为93.57％；用乙酸乙酯/正庚烷，或者乙酸乙酯/甲叔醚时很容易成粘稠状糖浆(比较例2.2和2.3)；使用甲叔醚打浆虽然可以得到粉末状固体，但除杂效果较差(比较例2.4)；当使用醋酸异丙酯和正庚烷在室温下析晶，很容易形成油状物(比较例2.5)；但在50-60℃反相滴加时可以析出粉末状固体，但所得产物为无定形粉末状固体，纯度99.00％(比较例2.6)，产物容易残留溶剂和吸水，对下一步反应有影响。使用醋酸异丁酯为结晶溶剂时，得到结晶性粉末，未见明显吸水。优选条件为将后处理所得式2化合物使用醋酸异丁酯进行结晶，得到式1化合物(比较例2.7)。

Claims (19)

1.一种如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，
2.如权利要求1所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在6.54±0.2°、14.82±0.2°、12.02±0.2°、17.62±0.2°、21.34±0.2°、26.40±0.2°、17.88±0.2°、15.84±0.2°、19.46±0.2°、18.20±0.2°、23.04±0.2°、16.40±0.2°、21.90±0.2°、23.72±0.2°、1 0.82±0.2°、23.98±0.2°、7.18±0.2°、12.88±0.2°、16.58±0.2°、31.36±0.2°和18.94±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还在32.58±0.2°、20.86±0.2°、27.80±0.2°、33.22±0.2°、20.30±0.2°、25.22±0.2°、30.70±0.2°、31.74±0.2°、42.00±0.2°、43.12±0.2°、30.00±0.2°、32.30±0.2°、37.74±0.2°、34.74±0.2°、43.42±0.2°、39.44±0.2°、36.16±0.2°、22.20±0.2°、35.70±0.2°、37.48±0.2°、32.08±0.2°、34.44±0.2°、37.24±0.2°和38.52±0.2°中的一处或多处有特征峰；
(2)其差示扫描量热法分析图的第一个吸热峰在118.21℃出现；
(3)其热重量分析法分析图在120℃至230℃温度范围失重≤18.12％；较佳地，其在120℃至230℃温度范围失重18.12％；
和(4)其热重量分析法分析图在225℃处开始分解，在350℃处分解完全。
4.如权利要求2所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其特征峰位置和相对强度如表1所示：
表1
5.如权利要求2所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示；
(2)其差示扫描量热法分析图基本上如图2所示；
和(3)其热重量分析法分析图基本上如图3所示。
6.如权利要求1所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，其特征在于，其为单斜晶体，其空间群为P2(1)，其晶胞参数为α＝90(3)°、β＝112.727(3)°、γ＝90(3)°和Z＝2，其晶胞体积为/>
7.一种如权利要求1～6中任一项所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：如式2所示化合物与醋酸异丁酯经化合反应得到如式1所示的含氮化合物的溶剂化物，即可；
8.如权利要求7所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的如式2所示化合物与醋酸异丁酯的质量体积比为0.1～0.167g/mL，优选0.167g/mL；
(2)所述的化合反应的温度为50℃；
(3)所述的化合反应的时间为2h；
(4)所述的化合反应还包括如下步骤：析晶；所述的析晶的方式可为室温挥发析晶或冷却析晶，较佳地为室温挥发析晶；所述的析晶的温度可为-19℃～15℃，优选-19℃、0℃、5℃或15℃；所述的析晶的时间可为12-24h；
和(5)所述的化合反应还包括如下步骤：过滤和干燥。
9.如权利要求7所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，其满足如下方案中的任一种：
方案一：将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，冷却至15℃，搅拌，得到固体，过滤，干燥，即可；
方案二：将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，室温挥发至出现结晶，过滤，干燥，即可；
方案三：将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，冷却至0-5℃，搅拌，得到固体，过滤，干燥，即可；
和方案四：将所述的如式2所示化合物加入醋酸异丁酯中，加热至50℃，搅拌，冷却至-19℃，搅拌，得到固体，过滤，干燥，即可。
10.如权利要求7～9中任一项所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：所述的如式2所示化合物在溶剂C中重结晶，即可；
所述的溶剂C为溶剂A和/或溶剂B；
所述的溶剂A为醋酸异丙酯、醋酸异丁酯和醋酸正丁酯中的一种或多种；
所述的溶剂B为饱和烷烃类溶剂或醚类溶剂。
11.如权利要求10所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述的重结晶满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的溶剂A为醋酸异丙酯；
(2)所述的饱和烷烃类溶剂为正庚烷；
(3)所述的醚类溶剂为甲叔醚；
(4)所述的重结晶的方式为采用所述的溶剂A将所述的如式2所示化合物溶解，再加入所述的溶剂B析晶的方式；较佳地，所述的溶解的条件为加热；更佳地，所述的溶解的条件为加热并搅拌；所述的加热的温度可为50-60℃；所述的搅拌的时间可为2h；
(5)所述的溶剂A与所述的如式2所示化合物的体积质量比为5～20mL/g，优选6mL/g；
(6)所述的溶剂B与所述的溶剂A的体积比为(6～2)∶1，优选2.78∶1；
和(7)所述的重结晶之后还包括后处理，其包括如下步骤：过滤和干燥。
12.如权利要求10所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：在缩合剂和溶剂的存在下，将如式3所示化合物和如式4所示化合物或其盐进行缩合反应，即可；
所述的缩合剂为HATU或EDCI；
所述的溶剂选自乙腈、DMF和DMAc中的一种或多种。
13.如权利要求12所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的缩合反应还包含活化剂；
(2)所述的缩合剂为EDCI；
(3)所述的溶剂为乙腈；
(4)所述的缩合剂与所述的如式3所示化合物的摩尔比为(3.0～1.2)∶1，优选1.5∶1；
(5)所述的溶剂与所述的如式3所示化合物的体积质量比为8～20mL/g，优选15mL/g；
(6)所述缩合反应的时间为10h；
(7)所述的缩合反应还包括萃取；
(8)所述的缩合反应还包含碱；
(9)所述的如式4所示化合物的盐优选如式4所示化合物的盐酸盐；
和(10)所述的如式4所示化合物或其盐与所述的如式3所示化合物的摩尔比为(1～1.5)∶1，优选1.15∶1。
14.如权利要求13所述的如式1所示的含氮化合物的溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应满足如下条件中的一种或多种：
(1)所述的活化剂为HOPO；
(2)所述的碱为DIPEA；
(3)所述的活化剂与所述的如式3所示化合物的摩尔比为(1.5～0.1)∶1，优选0.25∶1；
和(4)所述的碱与所述的如式3所示化合物的摩尔比为(6～2)∶1，优选3∶1。
15.一种如式2所示化合物的无定形，
16.如权利要求15所述的如式2所示化合物的无定形，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。
17.一种如式2所示化合物的纯化方法，其特征在于，其包括如下步骤：如式2所示化合物在溶剂C中重结晶，即可；
所述的溶剂C为溶剂A和/或溶剂B；
所述的溶剂A为醋酸异丙酯、醋酸异丁酯和醋酸正丁酯中的一种或多种；
所述的溶剂B为饱和烷烃类溶剂或醚类溶剂；
所述的重结晶的条件独立地如权利要求10或11所述。
18.一种如式2所示化合物的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：在缩合剂和溶剂的存在下，将如式3所示化合物和如式4所示化合物进行缩合反应，即可；
所述的缩合剂为HATU或EDCI；
所述的溶剂选自乙腈、DMF和DMAc中的一种或多种；
所述的缩合反应的条件独立地如权利要求12～14中任一项所述。
19.一种如式5所示或如式6所示的化合物，
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