JP3317972B2 - 結晶性ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
結晶性ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JP3317972B2 JP3317972B2 JP51653195A JP51653195A JP3317972B2 JP 3317972 B2 JP3317972 B2 JP 3317972B2 JP 51653195 A JP51653195 A JP 51653195A JP 51653195 A JP51653195 A JP 51653195A JP 3317972 B2 JP3317972 B2 JP 3317972B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- guanidino
- glycero
- tetradeoxy
- galacto
- acetamido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−アセチルノイラミン酸の誘導体および
それらの医薬での使用に関する。更に詳細には、本発明
は、５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４
−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン（no
n）−２−エノピラノソン酸（enopyranosonic acid）
（DANAの４−グアニジン類似体;5−（アセチルアミノ）
−2,6−アンヒドロ−3,4,5−トリデオキシ−４−グアニ
ジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン
酸（enonic acid）としても知られている）の特定の物
理的形態、その医薬製剤、およびそれらの治療での使用
に関する。
それらの医薬での使用に関する。更に詳細には、本発明
は、５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４
−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン（no
n）−２−エノピラノソン酸（enopyranosonic acid）
（DANAの４−グアニジン類似体;5−（アセチルアミノ）
−2,6−アンヒドロ−3,4,5−トリデオキシ−４−グアニ
ジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン
酸（enonic acid）としても知られている）の特定の物
理的形態、その医薬製剤、およびそれらの治療での使用
に関する。
PCT/AU91/00161号（公表番号WO91/16320号）公報に
は、５−アセトアミド−2,3,5−トリデオキシ−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
（2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−Ｎ−アセチル−
ノイラミン酸;DANA）の４−グアニジノ類似体などのDAN
Aの多数の誘導体が記載されている。DANAの４−グアニ
ジノ類似体は、DANAの対応するＯ−アシル保護４−アミ
ノ類似体をＳ−メチルイソウレアと反応させた後、脱保
護の反応を行ない、クロマトグラフィおよび凍結乾燥に
よる精製によって製造される。
は、５−アセトアミド−2,3,5−トリデオキシ−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
（2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロ−Ｎ−アセチル−
ノイラミン酸;DANA）の４−グアニジノ類似体などのDAN
Aの多数の誘導体が記載されている。DANAの４−グアニ
ジノ類似体は、DANAの対応するＯ−アシル保護４−アミ
ノ類似体をＳ−メチルイソウレアと反応させた後、脱保
護の反応を行ない、クロマトグラフィおよび凍結乾燥に
よる精製によって製造される。
DANAの４−グアニゾノ類似体の構造を下記に示す。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物を結晶形態で得るこ
とができることを見いだした。
とができることを見いだした。
従って、本発明の第一の態様では、結晶形態の５−ア
セトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジ
ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラ
ノソン酸が提供される。
セトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジ
ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラ
ノソン酸が提供される。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物は、一定の条件下で
結晶化によって結晶性水和物（以後、水和物Ｉ）の形態
で得ることができることも見いだした。水和物Ｉは、縦
横比の小さい結晶、例えば板状結晶の形態で存在し、そ
の物性、例えば良好な流動性のため医薬処方に好んで用
いられる。水和物Ｉの水分含量は、相対湿度（RH）に関
係している。水和物Ｉの水分吸収は、RH0％での０からR
H90〜100％での10％まで変化する。
結晶化によって結晶性水和物（以後、水和物Ｉ）の形態
で得ることができることも見いだした。水和物Ｉは、縦
横比の小さい結晶、例えば板状結晶の形態で存在し、そ
の物性、例えば良好な流動性のため医薬処方に好んで用
いられる。水和物Ｉの水分含量は、相対湿度（RH）に関
係している。水和物Ｉの水分吸収は、RH0％での０からR
H90〜100％での10％まで変化する。
式（Ｉ）の化合物は、二水和物（以後、水和物II）の
形態で結晶化させることもできる。水和物IIは、縦横比
の大きい結晶、例えば針状結晶の形態で存在する。これ
らの結晶の水分含量は、広い相対湿度範囲（RH約10〜90
％）に亙って実質的に一定のままである。水和物IIの水
分含量が安定であることが、この結晶形態を薬学で用い
るための利点である。
形態で結晶化させることもできる。水和物IIは、縦横比
の大きい結晶、例えば針状結晶の形態で存在する。これ
らの結晶の水分含量は、広い相対湿度範囲（RH約10〜90
％）に亙って実質的に一定のままである。水和物IIの水
分含量が安定であることが、この結晶形態を薬学で用い
るための利点である。
従って、本発明のもう一つの態様では、板状結晶のよ
うな縦横比の小さな結晶の形態の５−アセトアミド−2,
3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸が提供
される。
うな縦横比の小さな結晶の形態の５−アセトアミド−2,
3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸が提供
される。
更なる態様では、針状結晶のような縦横比の大きな結
晶の形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキ
シ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノ
ン−２−エノピラノソン酸が提供される。
晶の形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキ
シ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノ
ン−２−エノピラノソン酸が提供される。
板状結晶は水和物Ｉの典型と考えられ、針状結晶は水
和物IIの典型と考えられるが、ある環境下では水和物Ｉ
または水和物IIのいずれかが他の晶癖（alternative cr
ystal habits）中に存在する可能性を除外できないこと
が認識されるであろう。総てのこれら他の晶癖は本発明
の範囲内にあることを理解すべきである。
和物IIの典型と考えられるが、ある環境下では水和物Ｉ
または水和物IIのいずれかが他の晶癖（alternative cr
ystal habits）中に存在する可能性を除外できないこと
が認識されるであろう。総てのこれら他の晶癖は本発明
の範囲内にあることを理解すべきである。
広汎な湿度範囲、例えばRH10〜90％に亙って安定な水
分含量を有する結晶の形態の５−アセトアミド−2,3,4,
5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−
Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸も提供され
る。
分含量を有する結晶の形態の５−アセトアミド−2,3,4,
5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−
Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸も提供され
る。
水和物Ｉは、約80〜90℃でその結晶水を実質的に総て
失う。分解は299℃で起こる。
失う。分解は299℃で起こる。
水和物IIは、約84〜90℃で結晶水１モルを失い、約13
5〜143℃までに結晶水を更に１モル失う。
5〜143℃までに結晶水を更に１モル失う。
更にもう一つの態様では、本発明は、80〜90℃でその
結晶水を実質的に総て失う結晶性水和物の形態の５−ア
セトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジ
ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラ
ノソン酸を提供する。
結晶水を実質的に総て失う結晶性水和物の形態の５−ア
セトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジ
ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラ
ノソン酸を提供する。
更にもう一つの態様では、本発明は、84〜90℃で結晶
水１モルを失い、135〜143℃で結晶水を更に１モル失う
結晶性水和物の形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テ
トラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を提供する。
水１モルを失い、135〜143℃で結晶水を更に１モル失う
結晶性水和物の形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テ
トラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を提供する。
好ましい態様では、本発明は、ここで定義される水和
物Ｉの形態であってここで定義される水和物IIを実質的
に含まない５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキ
シ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノ
ン−２−エノピラノソン酸を提供する。
物Ｉの形態であってここで定義される水和物IIを実質的
に含まない５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキ
シ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノ
ン−２−エノピラノソン酸を提供する。
更に好ましい態様では、本発明は、ここで定義される
水和物IIの形態であってここで定義される水和物Ｉを実
質的に含まない５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデ
オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラノソン酸を提供する。
水和物IIの形態であってここで定義される水和物Ｉを実
質的に含まない５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデ
オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラノソン酸を提供する。
「実質的に含まない」とは、他の水和物を５％未満、
例えば他の水和物を２％未満、例えば１％未満などを含
むことを意味する。
例えば他の水和物を２％未満、例えば１％未満などを含
むことを意味する。
５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸は、水溶液からこの化合物を結晶化さ
せることによって結晶形態で製造することができる。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸は、水溶液からこの化合物を結晶化さ
せることによって結晶形態で製造することができる。
水和物Ｉおよび水和物IIのそれぞれは、結晶化が起こ
る溶液濃度および温度を制御することによって他の水和
物を実質的に含まないものを製造することができる。
る溶液濃度および温度を制御することによって他の水和
物を実質的に含まないものを製造することができる。
一般的には、水和物Ｉの形態の５−アセトアミド−2,
3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、約
50℃より高い温度、好ましくは50〜50℃で水溶液から化
合物を結晶化させることによって得ることができる。
3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、約
50℃より高い温度、好ましくは50〜50℃で水溶液から化
合物を結晶化させることによって得ることができる。
一般的には、水和物IIの形態の５−アセトアミド−2,
3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、約
40℃より低い温度、好ましくは約20〜30℃で水溶液から
化合物を結晶化させることによって得ることができる。
3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、約
40℃より低い温度、好ましくは約20〜30℃で水溶液から
化合物を結晶化させることによって得ることができる。
５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸を約40〜50℃の範囲の温度で水溶液か
ら結晶化させると、典型的には板状および針状結晶の混
合物が得られる。このような混合物は、水和物Ｉおよび
水和物IIの物性、特にそれらの流動特性が異なるため、
薬学処方の調製には好まれない。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸を約40〜50℃の範囲の温度で水溶液か
ら結晶化させると、典型的には板状および針状結晶の混
合物が得られる。このような混合物は、水和物Ｉおよび
水和物IIの物性、特にそれらの流動特性が異なるため、
薬学処方の調製には好まれない。
５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸の水溶液に水和物Ｉまたは水和物IIの
結晶を接種することにより、接種した水和物を結晶化さ
せることができる。従って、水和物Ｉまたは水和物IIの
調製は、所望でない水和物の種晶の非存在下で行なうべ
きである。逆に言えば、水和物Ｉは、５−アセトアミド
−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の
水溶液に水和物Ｉの結晶を接種することによって調製す
ることができ、水和物IIは、５−アセトアミド−2,3,4,
5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−
Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の水溶液に
水和物IIの結晶を接種することによって調製することが
できる。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸の水溶液に水和物Ｉまたは水和物IIの
結晶を接種することにより、接種した水和物を結晶化さ
せることができる。従って、水和物Ｉまたは水和物IIの
調製は、所望でない水和物の種晶の非存在下で行なうべ
きである。逆に言えば、水和物Ｉは、５−アセトアミド
−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の
水溶液に水和物Ｉの結晶を接種することによって調製す
ることができ、水和物IIは、５−アセトアミド−2,3,4,
5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−
Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の水溶液に
水和物IIの結晶を接種することによって調製することが
できる。
水和物IIを調製するには、比較的稀薄な水溶液、例え
ば５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸を15〜30倍容量、例えば20倍容量の水
に溶解したものを用いるのが好ましい。水和物Ｉは、比
較的濃厚な水溶液、例えば５−アセトアミド−2,3,4,5
−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を12〜20倍容
量、例えば12〜15倍容量の水に溶解したものから好都合
に結晶化させることができる。
ば５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸を15〜30倍容量、例えば20倍容量の水
に溶解したものを用いるのが好ましい。水和物Ｉは、比
較的濃厚な水溶液、例えば５−アセトアミド−2,3,4,5
−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を12〜20倍容
量、例えば12〜15倍容量の水に溶解したものから好都合
に結晶化させることができる。
本発明者らは、水和物IIを水性懸濁液または飽和溶液
中で水和物Ｉに転換することができることを見いだし
た。このような相互転換は、水和物IIの水性懸濁液また
は飽和溶液の長期間エージング、例えば数日の期間、例
えば10日間以上、例えば約15日のエージングによって行
なうことができる。或いは、相互転換は、塩基、例えば
イミダゾールのような有機塩基の存在下で行なうことも
できる。
中で水和物Ｉに転換することができることを見いだし
た。このような相互転換は、水和物IIの水性懸濁液また
は飽和溶液の長期間エージング、例えば数日の期間、例
えば10日間以上、例えば約15日のエージングによって行
なうことができる。或いは、相互転換は、塩基、例えば
イミダゾールのような有機塩基の存在下で行なうことも
できる。
水和物Ｉまたは水和物IIの水溶液からの回収率は、溶
液に適当な逆溶媒（counter−solvent）を加えることに
よって向上させることができる。適当な逆溶媒は、式
（Ｉ）の化合物の溶解度が弱い水混和性溶媒である。こ
の逆溶媒は、アセトンのようなケトン、またはプロパン
−２−オールのようなアルカノールであるのが好都合で
ある。好ましい逆溶媒はアセトンである。
液に適当な逆溶媒（counter−solvent）を加えることに
よって向上させることができる。適当な逆溶媒は、式
（Ｉ）の化合物の溶解度が弱い水混和性溶媒である。こ
の逆溶媒は、アセトンのようなケトン、またはプロパン
−２−オールのようなアルカノールであるのが好都合で
ある。好ましい逆溶媒はアセトンである。
本発明者らは、５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラ
デオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−ノン−２−エノピラノソン酸の水溶液を同容量の前
記定義の逆溶媒に加えると、水和物IIが沈殿することも
見いだした。例えば、５−アセトアミド−2,3,4,5−テ
トラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を水12〜15倍容量
に溶解したものをアセトン12〜20倍容量に添加すると、
水和物IIの結晶が得られる。
デオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−ノン−２−エノピラノソン酸の水溶液を同容量の前
記定義の逆溶媒に加えると、水和物IIが沈殿することも
見いだした。例えば、５−アセトアミド−2,3,4,5−テ
トラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を水12〜15倍容量
に溶解したものをアセトン12〜20倍容量に添加すると、
水和物IIの結晶が得られる。
本明細書に記載の結晶性物質の製造法、特に水和物Ｉ
および水和物IIの製造法は、本発明のもう一つの態様を
構成する。
および水和物IIの製造法は、本発明のもう一つの態様を
構成する。
結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオ
キシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
ノン−２−エノピラノソン酸は、WO91/16320号公報に記
載のように、抗ウイルス剤として用いることができ、こ
の公報の内容は、引用によって本明細書に包含される。
キシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
ノン−２−エノピラノソン酸は、WO91/16320号公報に記
載のように、抗ウイルス剤として用いることができ、こ
の公報の内容は、引用によって本明細書に包含される。
結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオ
キシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
ノン−２−エノピラノソン酸は、WO91/16320号公報に記
載のように抗ウイルス剤として用いるための医薬組成物
として処方することができる。
キシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
ノン−２−エノピラノソン酸は、WO91/16320号公報に記
載のように抗ウイルス剤として用いるための医薬組成物
として処方することができる。
５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸の好ましい医薬製剤としては、粉末製
剤および水性溶液または懸濁液が挙げられる。粉末製剤
の調製には、薬剤物質を微粉化する必要がある。水和物
Ｉは流動特性が良好であるので、微粉化に特に好適であ
る。水和物IIは流動特性が適正であり、水への溶解速度
も特に迅速である。これらの特性により、水和物IIは水
性溶液／懸濁液の調製に特に有利である。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸の好ましい医薬製剤としては、粉末製
剤および水性溶液または懸濁液が挙げられる。粉末製剤
の調製には、薬剤物質を微粉化する必要がある。水和物
Ｉは流動特性が良好であるので、微粉化に特に好適であ
る。水和物IIは流動特性が適正であり、水への溶解速度
も特に迅速である。これらの特性により、水和物IIは水
性溶液／懸濁液の調製に特に有利である。
水和物ＩおよびIIを、Ｘ線粉体回析による検討を行な
った。Seimens D−500回析計およびCuKα放射線を用い
て、回析痕跡を得た。Ｘ線強度は、シンチレーションカ
ウンターを用いて５〜55゜２θの値の間で５秒間隔で0.
02゜の増加で測定した。水和物Ｉおよび水和物IIについ
て得たｄ−間隔（spacing）および線強度を、それぞれ
表ＩおよびIIに示す。
った。Seimens D−500回析計およびCuKα放射線を用い
て、回析痕跡を得た。Ｘ線強度は、シンチレーションカ
ウンターを用いて５〜55゜２θの値の間で５秒間隔で0.
02゜の増加で測定した。水和物Ｉおよび水和物IIについ
て得たｄ−間隔（spacing）および線強度を、それぞれ
表ＩおよびIIに示す。
下記の例によって本発明を説明するが、発明を制限し
ようとするものではない。総ての温度は℃で表したもの
である。
ようとするものではない。総ての温度は℃で表したもの
である。
例１ 水和物Ｉの調製 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（5.0g）と水（60ml）との混合物を10
0゜で加熱した透明な溶液を得た。この溶液を30分間で5
5゜まで冷却し、４時間55゜〜50゜との間に保持して、
結晶性懸濁液を得た。温度を48〜55゜の間に保持しなが
ら、アセトン（80ml）を90分間かけて加えた。生成する
スラリーを１時間攪拌し、温度を約20゜まで下げ、懸濁
液を周囲温度で17時間放置した。生成物を真空濾過によ
って収集し、濾床を4:1アセトン／水（２×10ml）で洗
浄した後、アセトン（10ml）で洗浄した。生成物を周囲
温度および湿度で風乾して、水和物Ｉ（板状結晶）（4.
5g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（5.0g）と水（60ml）との混合物を10
0゜で加熱した透明な溶液を得た。この溶液を30分間で5
5゜まで冷却し、４時間55゜〜50゜との間に保持して、
結晶性懸濁液を得た。温度を48〜55゜の間に保持しなが
ら、アセトン（80ml）を90分間かけて加えた。生成する
スラリーを１時間攪拌し、温度を約20゜まで下げ、懸濁
液を周囲温度で17時間放置した。生成物を真空濾過によ
って収集し、濾床を4:1アセトン／水（２×10ml）で洗
浄した後、アセトン（10ml）で洗浄した。生成物を周囲
温度および湿度で風乾して、水和物Ｉ（板状結晶）（4.
5g）を得た。
PMR（D2O）2.04（3H,s）,3.67（2H,m）,4.23（1H,m）,
4.42（2H,m）,5.63（1H,d,J,2.5Hz）。
4.42（2H,m）,5.63（1H,d,J,2.5Hz）。
IR（ヌジョール） 3248,3338,3253;NH,OH1692,1666,16
46,1619,1575;CO（CH3CONH,CO2）,CN 水分含量 8.4％（重量／重量）C12H20N4O7・1.7H2Oに
ついて計算。
46,1619,1575;CO（CH3CONH,CO2）,CN 水分含量 8.4％（重量／重量）C12H20N4O7・1.7H2Oに
ついて計算。
例２ 水和物Ｉの調製 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（15.0g）と水（180ml）との混合物を
100゜で加熱して透明な溶液を得た。この溶液を濾紙を
通して真空濾過によって透明にした後、約55゜まで冷却
し、55゜〜50゜で４時間保持して結晶化させた。温度を
48〜55゜に保持しながら、アセトン（210ml）を攪拌し
ながら２時間で加えた。生成する懸濁液を攪拌し30゜ま
で冷却した後、周囲温度で17時間放置した。固形分を濾
過し、生成物を4:1アセトン／水（２×30ml）で洗浄し
た後、アセトン（30ml）で洗浄した。固形物を周囲温度
および湿度で風乾し、水和物Ｉ（板状結晶）（12.0g）
を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（15.0g）と水（180ml）との混合物を
100゜で加熱して透明な溶液を得た。この溶液を濾紙を
通して真空濾過によって透明にした後、約55゜まで冷却
し、55゜〜50゜で４時間保持して結晶化させた。温度を
48〜55゜に保持しながら、アセトン（210ml）を攪拌し
ながら２時間で加えた。生成する懸濁液を攪拌し30゜ま
で冷却した後、周囲温度で17時間放置した。固形分を濾
過し、生成物を4:1アセトン／水（２×30ml）で洗浄し
た後、アセトン（30ml）で洗浄した。固形物を周囲温度
および湿度で風乾し、水和物Ｉ（板状結晶）（12.0g）
を得た。
特性決定は上記と同じであった。
例３ 水和物IIの調製 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（10.0g）と水（100ml）との混合物を
95゜に加熱した。生成した溶液を真空濾過によって透明
にした。次いで、この溶液を30゜まで冷却し、アセトン
（250ml）を攪拌しながら５分間で加えた。生成する濃
厚な白色懸濁液を周囲温度で20時間放置した。固形物を
真空濾過によって収集し、4:1アセトン／水（２×20m
l）で洗浄した後、アセトン（20ml）で洗浄した。固形
物を真空オーブン中で35゜で24時間乾燥した後、周囲温
度および湿度で大気中水分と平衡させ、水和物II（針状
結晶）（8.16g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（10.0g）と水（100ml）との混合物を
95゜に加熱した。生成した溶液を真空濾過によって透明
にした。次いで、この溶液を30゜まで冷却し、アセトン
（250ml）を攪拌しながら５分間で加えた。生成する濃
厚な白色懸濁液を周囲温度で20時間放置した。固形物を
真空濾過によって収集し、4:1アセトン／水（２×20m
l）で洗浄した後、アセトン（20ml）で洗浄した。固形
物を真空オーブン中で35゜で24時間乾燥した後、周囲温
度および湿度で大気中水分と平衡させ、水和物II（針状
結晶）（8.16g）を得た。
特性決定は上記と同じであった。
水分含量10.6％（重量／重量）;C12H20N4O7・2H2Oに
ついての計算値9.8％（重量／重量）。
ついての計算値9.8％（重量／重量）。
例４ 水和物IIの調製 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（10.0g）と水（400ml）との混合物を
20゜に２時間加熱した。生成した溶液を真空濾過によっ
て透明にした。アセトン（110ml）を加えたところ、固
形分が結晶し始めた。生成する懸濁液を20゜で2.5時間
攪拌した。固形物を真空濾過によって収集し、4:1（容
量／容量）アセトン／水（２×20ml）で洗浄した後、ア
セトン（20ml）で洗浄した。固形生成物を真空オーブン
で30゜で乾燥した後、周囲温度および湿度で大気中水分
と平衡させ、水和物II（針状結晶）（7.7g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（10.0g）と水（400ml）との混合物を
20゜に２時間加熱した。生成した溶液を真空濾過によっ
て透明にした。アセトン（110ml）を加えたところ、固
形分が結晶し始めた。生成する懸濁液を20゜で2.5時間
攪拌した。固形物を真空濾過によって収集し、4:1（容
量／容量）アセトン／水（２×20ml）で洗浄した後、ア
セトン（20ml）で洗浄した。固形生成物を真空オーブン
で30゜で乾燥した後、周囲温度および湿度で大気中水分
と平衡させ、水和物II（針状結晶）（7.7g）を得た。
特性決定は上記と同じであった。
水分含量11.1％（重量／重量）;C12H20N4O7・2H2Oに
ついての計算値9.8％（重量／重量）。
ついての計算値9.8％（重量／重量）。
例５ 水和物IIの調製 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（eno−pyranosonic acid）（50g）
と水（1150ml）との混合物を75゜に加熱した。生成した
溶液を真空濾過によって透明にし、水（100ml）で十分
に洗浄した。次いで、この溶液を７゜まで１時間かけて
冷却し、アセトン（500ml）を加えた。生成した溶液を
0.5時間緩やかに攪拌すると、その間に固形分が結晶し
始めた。次に、温度を５〜10゜に保持しながら、アセト
ン（750ml）を２時間かけて懸濁液に加えた。固形物を
真空濾過によって収集し、4:1（容量／容量）アセトン
／水（２×100ml）で洗浄した後、アセトン（100ml）で
洗浄した。固形物を周囲温度および湿度で風乾し、水和
物II（針状結晶）（46.0g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（eno−pyranosonic acid）（50g）
と水（1150ml）との混合物を75゜に加熱した。生成した
溶液を真空濾過によって透明にし、水（100ml）で十分
に洗浄した。次いで、この溶液を７゜まで１時間かけて
冷却し、アセトン（500ml）を加えた。生成した溶液を
0.5時間緩やかに攪拌すると、その間に固形分が結晶し
始めた。次に、温度を５〜10゜に保持しながら、アセト
ン（750ml）を２時間かけて懸濁液に加えた。固形物を
真空濾過によって収集し、4:1（容量／容量）アセトン
／水（２×100ml）で洗浄した後、アセトン（100ml）で
洗浄した。固形物を周囲温度および湿度で風乾し、水和
物II（針状結晶）（46.0g）を得た。
水分含量9.8％（重量／重量）;C12H20N4O7・2H2Oにつ
いての計算値9.8％（重量／重量）。
いての計算値9.8％（重量／重量）。
XRD:水和物IIと一致（＞99％）。
例６ 水和物IIの沈澱 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（50g）と水（600ml）との混合物を
100゜に加熱した。生成した透明な熱溶液を周囲温度で
急速に攪拌したアセトン（700ml）に８分間かけて加え
たところ、混合物の温度が20゜から56゜まで上昇し、固
形物が沈澱した。生成した懸濁液を攪拌しながら20゜ま
で冷却した後、固形生成物を真空濾過によって収集し、
4:1アセトン／水（２×100ml）で洗浄した後、アセトン
（100ml）で洗浄した。固形物を周囲温度および湿度で
風乾し、水和物II（針状結晶）（47.9g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（50g）と水（600ml）との混合物を
100゜に加熱した。生成した透明な熱溶液を周囲温度で
急速に攪拌したアセトン（700ml）に８分間かけて加え
たところ、混合物の温度が20゜から56゜まで上昇し、固
形物が沈澱した。生成した懸濁液を攪拌しながら20゜ま
で冷却した後、固形生成物を真空濾過によって収集し、
4:1アセトン／水（２×100ml）で洗浄した後、アセトン
（100ml）で洗浄した。固形物を周囲温度および湿度で
風乾し、水和物II（針状結晶）（47.9g）を得た。
水分含量10.0％（重量／重量）;C12H20N4O7・2H2Oに
ついての計算値9.8％（重量／重量）。
ついての計算値9.8％（重量／重量）。
XRD:水和物IIと一致（＞99％）。
例７ 水和物Ｉの水からの結晶化 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（35.7g）と水（350ml）との混合物
を95゜に加熱し、透明な溶液を得た。これを、水性酢酸
（100μｌ、10％（容量／容量））でpH7.0（pH6.4か
ら）に調整した。生成した溶液を攪拌しながら周囲温度
まで冷却したところ、結晶性懸濁液が得られた。生成物
を真空濾過によって収集した後、周囲温度で真空乾燥し
たところ、水和物Ｉ（板状結晶）（28.9g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（35.7g）と水（350ml）との混合物
を95゜に加熱し、透明な溶液を得た。これを、水性酢酸
（100μｌ、10％（容量／容量））でpH7.0（pH6.4か
ら）に調整した。生成した溶液を攪拌しながら周囲温度
まで冷却したところ、結晶性懸濁液が得られた。生成物
を真空濾過によって収集した後、周囲温度で真空乾燥し
たところ、水和物Ｉ（板状結晶）（28.9g）を得た。
IR:水和物Ｉと一致。
例８ 種晶の接種による水和物IIの調製 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（30.0g）と水（540ml）との混合物
を75゜で加熱して溶解した。生成した溶液を真空濾過に
よって清澄化し、水（54ml）で十分に洗浄した。溶液を
100゜に加熱し、40゜に冷却した後、水和物II（0.3g）
を接種した。温度を更に周囲温度まで下げたところ、結
晶化が起こった。生成するスラリーを周囲温度で１時間
攪拌し、５゜まで冷却した後、アセトン（600ml）を1.5
時間かけて加えた。固形生成物を真空濾過によって収集
し、4:1（容量／容量）アセトン／水（２×60ml）で洗
浄した後、アセトン（60ml）で洗浄した。固形物を周囲
温度および湿度で風乾したところ、水和物II（針状結
晶）（26.5g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（30.0g）と水（540ml）との混合物
を75゜で加熱して溶解した。生成した溶液を真空濾過に
よって清澄化し、水（54ml）で十分に洗浄した。溶液を
100゜に加熱し、40゜に冷却した後、水和物II（0.3g）
を接種した。温度を更に周囲温度まで下げたところ、結
晶化が起こった。生成するスラリーを周囲温度で１時間
攪拌し、５゜まで冷却した後、アセトン（600ml）を1.5
時間かけて加えた。固形生成物を真空濾過によって収集
し、4:1（容量／容量）アセトン／水（２×60ml）で洗
浄した後、アセトン（60ml）で洗浄した。固形物を周囲
温度および湿度で風乾したところ、水和物II（針状結
晶）（26.5g）を得た。
XRD:90〜95％水和物II（５〜10％水和物Ｉ）。
例９ エージングによる水和物IIの水和物Ｉへの相互転換 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（10.0g）と水（200ml）との混合物
を100゜で加熱して溶解した。生成した溶液を速やかに3
0゜まで冷却し、水和物II（0.05g）を種晶接種した後、
攪拌せずに一晩放置した。光学顕微鏡で観察したとこ
ろ、水和物IIの特徴的な針状だけが観察された。懸濁液
を、攪拌せずに周囲温度で11日間エージングした（光学
顕微鏡観察で水和物Ｉのいくらかの結晶の存在が見られ
たとき）後、３日間攪拌した。アセトン（200ml）を加
え、スラリーを１時間攪拌した。固形生成物を真空濾過
によって収集し、4:1（容量／容量）アセトン／水（２
×20ml）で洗浄した後、アセトン（20ml）で洗浄した。
固形物を周囲温度および湿度で風乾したところ、水和物
Ｉ（板状結晶）（9.0g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（10.0g）と水（200ml）との混合物
を100゜で加熱して溶解した。生成した溶液を速やかに3
0゜まで冷却し、水和物II（0.05g）を種晶接種した後、
攪拌せずに一晩放置した。光学顕微鏡で観察したとこ
ろ、水和物IIの特徴的な針状だけが観察された。懸濁液
を、攪拌せずに周囲温度で11日間エージングした（光学
顕微鏡観察で水和物Ｉのいくらかの結晶の存在が見られ
たとき）後、３日間攪拌した。アセトン（200ml）を加
え、スラリーを１時間攪拌した。固形生成物を真空濾過
によって収集し、4:1（容量／容量）アセトン／水（２
×20ml）で洗浄した後、アセトン（20ml）で洗浄した。
固形物を周囲温度および湿度で風乾したところ、水和物
Ｉ（板状結晶）（9.0g）を得た。
XRD:水和物Ｉと一致（＞99％）。
例10 塩基を用いる水和物IIの水和物Ｉへの相互転換 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（5.0g、水和物II）を、イミダゾール
（2.96g）を含む水（30ml）に懸濁したものを、30゜で4
0時間攪拌し、加熱した。残存固形分を真空濾過によっ
て収集し、水（２×1ml、２×5ml）で洗浄した後、周囲
温度および湿度で風乾したところ、水和物Ｉ（板状結
晶）（3.98g）を得た。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（5.0g、水和物II）を、イミダゾール
（2.96g）を含む水（30ml）に懸濁したものを、30゜で4
0時間攪拌し、加熱した。残存固形分を真空濾過によっ
て収集し、水（２×1ml、２×5ml）で洗浄した後、周囲
温度および湿度で風乾したところ、水和物Ｉ（板状結
晶）（3.98g）を得た。
IR:水和物Ｉと一致。
例11 種晶接種による水和物Ｉの調製 ５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（5.0g）と水（60ml）との混合物を
100゜で加熱して溶解した。生成した溶液を真空濾過に
よって清澄化した。生成した溶液を約50゜まで冷却し、
水和物Ｉを接種し、攪拌せずに50〜55゜で１時間放置し
た後、50〜55゜で１時間攪拌した。温度を48〜55゜に保
持しながら、アセトン（70ml）を加えた。スラリーを50
〜55゜で１時間攪拌した後、攪拌せずに一晩周囲温度で
エージングした。固形物を真空濾過によって収集し、4:
1（容量／容量）アセトン／水（２×10ml）で洗浄した
後、アセトン（２×10ml）で洗浄した。固形生成物を真
空乾燥した後、周囲温度および湿度で再度平衡にしたと
ころ、水和物Ｉ（板状結晶）（3.8g）が得られた。
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノ−ピラノソン酸（5.0g）と水（60ml）との混合物を
100゜で加熱して溶解した。生成した溶液を真空濾過に
よって清澄化した。生成した溶液を約50゜まで冷却し、
水和物Ｉを接種し、攪拌せずに50〜55゜で１時間放置し
た後、50〜55゜で１時間攪拌した。温度を48〜55゜に保
持しながら、アセトン（70ml）を加えた。スラリーを50
〜55゜で１時間攪拌した後、攪拌せずに一晩周囲温度で
エージングした。固形物を真空濾過によって収集し、4:
1（容量／容量）アセトン／水（２×10ml）で洗浄した
後、アセトン（２×10ml）で洗浄した。固形生成物を真
空乾燥した後、周囲温度および湿度で再度平衡にしたと
ころ、水和物Ｉ（板状結晶）（3.8g）が得られた。
XRD:水和物Ｉと一致（＞99％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホワイト，ウィリアム ジェイムズ イギリス国ミドルセックス、グリンフォ ード、グリンフォード、ロード、（番地 なし） グラクソ、リサーチ、アンド、 ディベロップメント、リミテッド内 (72)発明者 パテイル，ビプルクマー イギリス国ミドルセックス、グリンフォ ード、グリンフォード、ロード、（番地 なし） グラクソ、リサーチ、アンド、 ディベロップメント、リミテッド内 (56)参考文献 国際公開91／16320（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 309/28 A61K 31/351 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (32)
- 【請求項１】Ｘ線データーが実質的に下記の表Ｉに示さ
れるものであり、縦横比の小さい結晶の形態の５−アセ
トアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノ
ソン酸。 表中、ｄ（Ａ）はｄ−間隔を意味し、１（％）は線強度
を意味する。 - 【請求項２】結晶が板状である、請求の範囲第１項に記
載の結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデ
オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラノソン酸。 - 【請求項３】実質的に総ての結晶水が約80〜90℃で失わ
れる、請求の範囲第１または２項に記載の結晶形態の５
−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グア
ニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ
ピラノソン酸。 - 【請求項４】Ｘ線データが実質的に下記の表IIに示され
るものであり、縦横比が大きい結晶の形態の５−アセト
アミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−
Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソ
ン酸。 表中、ｄ（Ａ）はｄ−間隔を意味し、Ｉ（％）は線強度
を意味する。 - 【請求項５】結晶が針状である、請求の範囲第４項に記
載の結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデ
オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラノソン酸。 - 【請求項６】水分含量が広範囲の相対湿度に亙って安定
である、請求の範囲第４項または６項に記載の結晶形態
の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−
グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸。 - 【請求項７】結晶水１モルが約84〜90℃で失われ、更に
１モルの結晶水が約135から143℃までに失われる、請求
の範囲第４〜６項のいずれか１項に記載の結晶形態の５
−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グア
ニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ
ピラノソン酸。 - 【請求項８】Ｘ線データーが表IIに示されるものであ
る、請求の範囲第４〜７項のいずれか１項に記載の結晶
形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−
４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−
２−エノピラノソン酸。 - 【請求項９】請求の範囲第４〜８項のいずれか１項に記
載の結晶形態を実質的に含まない、請求の範囲第１〜３
項のいずれか１項に記載の結晶形態の５−アセトアミド
−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸。 - 【請求項１０】請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に
記載の結晶形態を実質的に含まない、請求の範囲第４〜
８項のいずれか１項に記載の結晶形態の５−アセトアミ
ド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン
酸。 - 【請求項１１】請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に
記載の結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラ
デオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−ノン−２−エノピラノソン酸の製造法であって、５
−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキシ−４−グア
ニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノ
ピラノソン酸を水溶液から結晶化し、ここで水溶液の温
度が約50℃より高いことを特徴とする、方法。 - 【請求項１２】水溶液の温度が50〜55℃の範囲である、
請求の範囲第11項に記載の方法。 - 【請求項１３】水溶液に、請求の範囲第１〜３項のいず
れか１項に記載の結晶形態の結晶を接種する、請求の範
囲第11〜12項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１４】請求の範囲第４〜８項のいずれか１項に
記載の結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラ
デオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−ノン−２−エノピラノソン酸を製造するための方法
であって、５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデオキ
シ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノ
ン−２−エノピラノソン酸を水溶液から結晶化し、ここ
で水溶液の温度が約40℃未満であることを特徴とする、
方法。 - 【請求項１５】水溶液の温度が20〜30℃の範囲である、
請求の範囲第14項に記載の方法。 - 【請求項１６】水溶液に、請求の範囲第４〜８項のいず
れか１項に記載の結晶形態の結晶を接種する、請求の範
囲第14〜15項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】逆溶媒を水溶液に添加することを特徴と
する、請求の範囲第11〜16項のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項１８】逆溶媒がケトンまたはアルカノールであ
る、請求の範囲第17項に記載の方法。 - 【請求項１９】逆溶媒がアセトンである、請求の範囲第
18項に記載の方法。 - 【請求項２０】請求の範囲第４〜８項のいずれか１項に
記載の結晶形態の相互転換を含むことを特徴とする、請
求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の結晶形態の
製造法。 - 【請求項２１】相互転換を水溶液のエージングによって
行なう、請求の範囲第20項に記載の方法。 - 【請求項２２】相互転換を、水溶液に塩基を添加するこ
とによって行なう、請求の範囲第20項に記載の方法。 - 【請求項２３】５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデ
オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラノソン酸の水溶液を同容量の逆溶
媒に添加することを特徴とする、請求の範囲第４〜８項
のいずれか１項に記載の結晶形態の製造法。 - 【請求項２４】逆溶媒がアセトンである、請求の範囲第
23項に記載の方法。 - 【請求項２５】請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に
記載の結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラ
デオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−ノン−２−エノピラノソン酸と薬学上許容可能なそ
の担体とを含んでなる医薬製剤。 - 【請求項２６】粉末形態の請求の範囲第25項に記載の医
薬製剤。 - 【請求項２７】請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に
記載の結晶性の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデ
オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラノソン酸を水中で溶解させること
を特徴とする、水溶液または懸濁液の形態の医薬製剤の
製造法。 - 【請求項２８】請求の範囲第４〜８項のいずれか１項に
記載の結晶形態の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラ
デオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−ノン−２−エノピラノソン酸と薬学上許容可能なそ
の担体とを含んでなる医薬製剤。 - 【請求項２９】粉末形態の請求の範囲第28項に記載の医
薬製剤。 - 【請求項３０】請求の範囲第４〜８項のいずれか１項に
記載の結晶性の５−アセトアミド−2,3,4,5−テトラデ
オキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト
−ノン−２−エノピラノソン酸を水中で溶解させること
を特徴とする、水溶液または懸濁液の形態の医薬製剤の
製造法。 - 【請求項３１】微粉化形態の、請求の範囲第１〜３項の
いずれか１項記載の５−アセトアミド−2,3,4,5−テト
ラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−ノン−２−エノピラノソン酸。 - 【請求項３２】微粉化形態の、請求の範囲第１〜３項の
いずれか１項記載の５−アセトアミド−2,3,4,5−テト
ラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−ノン−２−エノピラノソン酸と薬学上許容可能な
その担体とを含んでなる医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9325841.6 | 1993-12-17 | ||
| GB939325841A GB9325841D0 (en) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Chemical compounds |
| PCT/EP1994/004154 WO1995016680A1 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | Crystalline n-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09506601A JPH09506601A (ja) | 1997-06-30 |
| JP3317972B2 true JP3317972B2 (ja) | 2002-08-26 |
Family
ID=10746778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51653195A Expired - Lifetime JP3317972B2 (ja) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | 結晶性ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (44)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| ES2249863T3 (es) * | 1995-02-27 | 2006-04-01 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibidores selectivos de neuraminidasa viral o bacteriana. |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| ES2167682T3 (es) * | 1996-07-22 | 2002-05-16 | Sankyo Co | Derivados del acido neuraminico, su preparacion y su uso medico. |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| TW480247B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-21 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| TWI291462B (en) * | 2000-04-25 | 2007-12-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Hydrate crystal of neuraminic acid compound |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| US20140356625A1 (en) * | 2011-12-16 | 2014-12-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for Manufacturing Neuraminic Acid Derivatives |
| CN109232677B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-12-28 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种使n-乙酰神经氨酸水合物转化为n-乙酰神经氨酸的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP249A (en) * | 1990-04-24 | 1993-03-17 | Biota Scient Management Pty Ltd | Anti-viral compounds. |
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| US5639786A (en) | 1992-12-04 | 1997-06-17 | Biota Scientific Management, Pty., Ltd. | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid |
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-12-17 GB GB939325841A patent/GB9325841D0/en active Pending
-
1994
- 1994-12-02 TW TW083111229A patent/TW452577B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 IS IS4240A patent/IS4240A/is unknown
- 1994-12-15 RO RO96-01195A patent/RO114792B1/ro unknown
- 1994-12-15 SK SK785-96A patent/SK282972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 UA UA96062328A patent/UA46723C2/uk unknown
- 1994-12-15 JP JP51653195A patent/JP3317972B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 DK DK95904472T patent/DK0734382T3/da active
- 1994-12-15 PE PE1994257245A patent/PE31095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 CN CN94194973A patent/CN1132829C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 AP APAP/P/1996/000810A patent/AP9600810A0/en unknown
- 1994-12-15 CZ CZ19961693A patent/CZ289234B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 WO PCT/EP1994/004154 patent/WO1995016680A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-15 CO CO94056728A patent/CO4340619A1/es unknown
- 1994-12-15 SI SI9430333T patent/SI0734382T1/xx unknown
- 1994-12-15 KR KR1019960703180A patent/KR100403256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 RU RU96115122A patent/RU2134690C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-12-15 EG EG79094A patent/EG20597A/xx active
- 1994-12-15 EP EP95904472A patent/EP0734382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 AT AT95904472T patent/ATE199255T1/de active
- 1994-12-15 HR HR941001A patent/HRP941001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 HU HU9601642A patent/HU221971B1/hu active IP Right Grant
- 1994-12-15 SG SG1996007725A patent/SG46669A1/en unknown
- 1994-12-15 ES ES95904472T patent/ES2155517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 SV SV1994000076A patent/SV1994000076A/es active IP Right Grant
- 1994-12-15 CA CA002177990A patent/CA2177990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 NZ NZ277789A patent/NZ277789A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 AP APAP/P/1994/000705A patent/AP541A/en active
- 1994-12-15 BR BR9408340A patent/BR9408340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 CN CNA2003101199989A patent/CN1502621A/zh active Pending
- 1994-12-15 MA MA23724A patent/MA23396A1/fr unknown
- 1994-12-15 PL PL94315055A patent/PL186384B1/pl unknown
- 1994-12-15 DE DE69426726T patent/DE69426726T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 ZA ZA9410003A patent/ZA9410003B/xx unknown
- 1994-12-15 MY MYPI94003357A patent/MY116221A/en unknown
- 1994-12-15 PT PT95904472T patent/PT734382E/pt unknown
- 1994-12-15 EE EE9600135A patent/EE03353B1/xx unknown
- 1994-12-16 IL IL11201194A patent/IL112011A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 SA SA94150417A patent/SA94150417B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-13 FI FI962464A patent/FI120453B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 NO NO19962545A patent/NO314759B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 OA OA60842A patent/OA10325A/fr unknown
- 1996-07-08 BG BG100709A patent/BG63338B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BRPP1100548-KB1A patent/BR1100548KB1/pt unknown
-
1998
- 1998-12-24 HK HK98115499A patent/HK1014187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 US US09/346,583 patent/US6294572B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-06 OA OA1200000004A patent/OA11275A/fr unknown
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400531T patent/GR3035681T3/el unknown
- 2001-09-24 US US09/961,074 patent/US20020037865A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3317972B2 (ja) | 結晶性ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体およびその製造法 | |
| JP4282092B2 (ja) | 多形性化合物 | |
| US20030149095A1 (en) | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms | |
| US2446102A (en) | Complex salts of streptomycin and process for preparing same | |
| JP2019516804A (ja) | ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| JP2016536321A (ja) | カナグリフロジンのｂ形結晶、ｃ形およびｄ形 | |
| CN115385893A (zh) | 与吡啶酰基哌啶5-ht1f激动剂相关的组合物和方法 | |
| WO2018067805A1 (en) | Solid state forms of sotagliflozin | |
| AU689185C (en) | Crystalline N-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation | |
| US20020151729A1 (en) | Novel process for the preparation of form 1 ranitidine hydrochloride | |
| US7452991B2 (en) | Aztreonam β polymorph with very low residual solvent content | |
| KR102150825B1 (ko) | 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정 | |
| NO764182L (ja) | ||
| CN113121456B (zh) | 一种阿昔莫司尿素共晶 | |
| AU2022412842A1 (en) | Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol | |
| WO1997035853A1 (en) | Process for the preparation of form 1 ranitidine hydrochloride | |
| JP2006328055A (ja) | ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＡ型結晶及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3317972 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090614 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090614 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100614 Year of fee payment: 8 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110614 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120614 Year of fee payment: 10 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130614 Year of fee payment: 11 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |