NO314759B1 - Krystallinsk form av N-acetyl-neuraminsyrederivater, fremgangsmåter for fremstilling derav samt farmasöytisk formulering - Google Patents
Krystallinsk form av N-acetyl-neuraminsyrederivater, fremgangsmåter for fremstilling derav samt farmasöytisk formulering Download PDFInfo
- Publication number
- NO314759B1 NO314759B1 NO19962545A NO962545A NO314759B1 NO 314759 B1 NO314759 B1 NO 314759B1 NO 19962545 A NO19962545 A NO 19962545A NO 962545 A NO962545 A NO 962545A NO 314759 B1 NO314759 B1 NO 314759B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystalline form
- galacto
- glycero
- guanidino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 title description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk form av N-acetyl-neuraminsyre-derivater, fremgangsmåter for fremstilling derav samt farmasøytisk formulering. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen bestemte fysiske former av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (4-guanidinoanalogen av DANA; også kjent som 5-(acetylamino)-2,6-anhydro-3,4s5-trideoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enonsyre).
PCT/AU91/00161 (publikasjon nr. WO91/16320) beskriver flere derivater av 5-acetamidino-2,3,5-trideoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (2,3-dideoksy-2,3-didehydro-N-acetylneurarninsyre; DANA) innbefattet 4-guanidino-analogen av DANA. 4-guanidinoanalogen av DANA fremstilles ved omsetning av den tilsvarende O-acylbeskyttede 4-aminoanalog av DANA ved omsetning med S-metylisourea, etterfulgt av avbeskyttelse, rensing ved kromatografi og frysetørking.
Strukturen av 4-guanidinoanalogen av DANA er vist nedenfor:
Vi har nå funnet at forbindelsen med formel (I) kan frem-stilles i krystallinsk form.
Det tilveiebringes således i et første aspekt ifølge denne oppfinnelse krystallinsk form av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre.
Vi har videre funnet at forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved krystallisering under visse betingelser i form av et krystallinsk hydrat (heretter Hydrat I).
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte for fremstilling av 5-acetamido-2,3,4}5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranoson-syre i krystallinsk form, hvilken fremgangsmåte omfatter krystallisering av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre fra vandig løsning.
Hydrat I eksisterer i form av krystaller med et lavt aspektforhold, f.eks. tavleformede krystaller som foretrekkes for farmasøytisk formulering på grunn av sine fysiske egenskaper, f.eks. gode strømningsegenskaper. Vanninnholdet av Hydrat I står i forhold til den relative fuktighet (RH: relative humidity). Vannopptaket av Hydrat I varierer fra null ved RH på 0% opp til 10% ved RH på 90-100%.
Forbindelsen med formel (I) kan også krystalliseres i form av et dihydrat (heretter Hydrat II). Hydrat II eksisterer i form av krystaller med et høyt aspektforhold, f.eks. nålformede krystaller. Vanninnholdet av disse krystaller holder seg i alt vesentlig konstant over et bredt område av relativ fuktighet (RH ca. 10-90%). Det stabile vanninnhold av Hydrat II representerer en fordel ved denne krystallinske form for anvendelse i farmasien.
Det tilveiebringes således i et ytterligere aspekt ifølge denne oppfinnelse 5-acetamido-2,3,435-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av krystaller med et lavt aspektforhold, såsom tavleformede krystaller.
I et ytterligere aspekt tilveiebringes 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av krystaller med et høyt aspektforhold, så som nålformede krystaller.
Mens tavleformede krystaller blir ansett som typiske for Hydrat I og nålformede krystaller blir ansett som typiske for Hydrat n, vil det bli anerkjent at muligheten for at enten Hydrat I eller Hydrat II eksisterer i alternative krystallformer under visse omstendig-heter ikke kan utelukkes. Det skal forståes at alle slike alternative krystallformer er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Det tilveiebringes også 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av krystaller som har stabilt vanninnhold over et bredt fuktighetsområde, f.eks. RH 10-90%.
Hydrat I mister hovedsakelig alt sitt krystallvann ved ca. 80-90°C. Dekomponering foregår ved 299°C.
Hydrat II taper 1 mol krystallvann ved ca. 84-90°C, og ytterligere 1 mol krystallvann ved ca. 135-143°C.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av et krystallinsk hydrat som taper i alt vesentlig alt sitt krystallvann ved 80-90°C.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelsen 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av et krystallinsk hydrat som taper 1 mol krystallvann ved 80-90°C og ytterligere 1 mol krystallvann ved 135-143°C.
I et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av Hydrat I som heri definert i alt vesentlig fritt for Hydrat II som definert heri.
I et ytterligere foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av Hydrat II som heri definert, i alt vesentlig fritt for Hydrat I som definert heri.
Ved "i alt vesentlig fritt" menes inneholdende mindre enn 5% av det alternative hydrat, så som mindre enn 2%, f.eks. mindre enn 1% av det alternative hydrat.
5-acetamido-2-3-4-5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre kan fremstilles i krystallinsk form ved krystallisering av forbindelsen fra vandig løsning.
Hvert av Hydrat I og Hydrat II kan fremstilles i alt vesentlig fritt for det alternative hydrat ved å kontrollere den løsningskonsentrasjon og -temperatur som krystalliseringen foregår ved.
Generelt kan 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av Hydrat I fremstilles ved krystallisering av forbindelsen fra vandig løsning ved en temperatur høyere enn ca. 50°C, fortrinnsvis 50-55°C.
Generelt kan 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av Hydrat II fremstilles ved krystallisering av forbindelsen fra vandig løsning ved en temperatur under ca. 40°C, fortrinnsvis ca. 20-30°C.
Krystallisering av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre fra vandig løsning ved en temperatur i området ca. 40-50°C vil typisk resultere i en blanding av tavleformede og nålformede krystaller. Slike blandinger er ugunstige for fremstilling av farmasøytiske formuleringer på grunn av de forskjellige fysiske egenskaper for Hydrat I og Hydrat II, spesielt deres flytegenskaper.
Isåing av en vandig løsning av 5-acetamido-2,3,4,5-tetra-deoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre med krystaller av Hydrat I eller Hydrat II kan føre til krystallisering av det isådde hydrat. Fremstilling av Hydrat I eller Hydrat II burde derfor gjennomføres i fravær av kim av det uønskede hydrat. Omvendt kan Hydrat I frem-stilles ved isåing av en vandig løsning av 5-acetamido-2,3,4,5-tetra-deoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre med krystaller av Hydrat I, og Hydrat II kan fremstilles ved isåing av en vandig løsning av 5-acetamido-2,3,4,5-tetra-deoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre med krystaller av Hydrat EL
For fremstilling av Hydrat II blir det foretrukket å anvende en relativt fortynnet vandig løsning, f.eks. en løsning av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy~4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i 15-30 volumer vann, f.eks. 20 volumer vann. Hydrat I kan krystalliseres beleilig fra en relativt konsentrert vandig løsning, f.eks. en løsning av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i 12-20 volumer vann, så som 12-15 volumer vann.
Vi har funnet at Hydrat II kan omdannes til Hydrat I i vandig suspensjon eller i mettet løsning. Slik interkonversjon kan gjennomføres ved forlenget aldring av en vandig suspensjon eller mettet løsning av Hydrat II, f.eks. aldring i et tidsrom av dager, f.eks. mer enn 10 dager, såsom ca. 15 dager. Alternativt kan interkonversjon gjennomføres i nærvær av en base, f.eks. en organisk base så som imidazol.
Gjenvinning av enten Hydrat I eller Hydrat II fra vandig løsning kan økes ved tilsetning til løsningen av et egnet motløsningsmiddel. Egnede motløsningsmidler er vannblandbare løsningsmidler hvori forbindelsen med formel (I) har dårlig løselighet. Motløsningsmiddelet kan beleilig være et keton, så som aceton, eller en alkanol så som propan-2-ol. Et foretrukket motløsningsmiddel er aceton.
Vi har også funnet at tilsetning av en vandig løsning av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre til et lignende volum av et motløsningsmiddel som tidligere definert, vil resultere i utfelling av Hydrat II. For eksempel vil tilsetning av en løsning av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i 12-15 volumer vann til 12-20 volumer aceton gi krystaller av Hydrat EL
Fremgangsmåtene for fremstilling av krystallinsk materiale, og spesielt fremgangsmåter for fremstilling av Hydrat I og Hydrat II, beskrevet heri utgjør ytterligere aspekter av den foreliggende oppfinnelse.
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i krystallinsk form kan anvendes som antivirusmiddel som beskrevet i W091/16320, som er inkorporert heri ved referanse.
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranonsyre i krystallinsk form kan formuleres som en farmasøytisk blanding for anvendelse som anti-virusmiddel som beskrevet i WO91/16320.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig videre farmasøytisk formulering omfattende 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-gaIakto-non-2-enpyranoson-syre i krystallinsk form og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering i form av en vandig løsning eller suspensjon, hvilken fremgangsmåte omfatter oppløsning i vann av krystallinsk 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk formulering omfattende 5-acetamido-2,3J4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-2-enporanosonsyre ifølge hvert av kravene 1-5, i mikronisert form, og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Foretrukne farmasøytiske formuleringer av 5-acetamino-2,3J4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre inkluderer pulverformuleringer og vandige løsninger eller suspensjoner. Fremstilling av pulverformuleringer krever mikronisering av medikamentsubstansen. De gode flytegenskaper til Hydrat I gjør det særlig egnet for mikronisering. Hydrat Et har tilfredsstillende flytegenskaper og også spesielt høy oppløsningshastighet i vann. Disse egenskaper gjør Hydrat II særlig fordelaktig for fremstilling av vandige løsninger/suspensjoner.
Hydratene I og II er blitt underkastet røntgenstråle-pulverdifraksjonsstudier. Det ble oppnådd de fraksjons-spor ved anvendelse av et Siemens D-500 difraktometer og CuKa stråling. Røntgenstråleintensiteten ble målt ved 0,02 graders økninger med 5 sekunders mellomrom ved anvendelse av en scintillasjonsteller, mellom 2 -verdier på 5 og 55°. d-mellom-rommene og linjeintensitetene oppnådd for Hydrat I og Hydrat II er vist i henholdsvis Tabellene I og II.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
Fremstilling av Hydrat I
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (5,0 g) og vann (60 ml) ble oppvarmet ved 100°C under dannelse av en klar løsning. Løsningen ble avkjølt i løpet av 30 minutter til 55°C, og holdt ved mellom 55°C og 50°C i løpet av 4 timer for å gi en krystallinsk suspensjon. Aceton (80 ml) ble tilsatt i løpet av 90 minutter, mens temperaturen ble holdt mellom 48 og 55°C. Den resulterende velling ble omrørt i 1 time mens temperaturen ble tillatt å falle til ca. 20°C, og suspensjonen fikk stå i 17 timer ved omgivende temperatur. Produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, og filtersjiktet ble vasket med 4:1 aceton:vann (2x10 ml) deretter med aceton (10 ml). Produktet ble lufttørket ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat I (tavleformede krystaller) (4,5 g).
PMR (D2O)2,04(3H,s), 3,67(2H,m),4>23(lH.m), 4,42(2H,m), 5,63(lH,d,J,2,5Hz).
IR (Nujol) 3248, 3338, 3253; NH,OH
1692,1666,1646, 1619,1575; CO(CH3CONH,C02),
CN
Vanninnhold 8,4 vekt%; beregnet for C12H20N4O7.1,7H20.
Eksempel 2
Fremstilling av Hydrat I
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (15,0 g) og vann (180 ml) ble oppvarmet ved 100°C og ga en klar løsning. Løsningen ble klaret ved vakuumfiltrering gjennom filterpapir og deretter avkjølt til ca. 55°C og holdt ved mellom 55°C og 50°C i løpet av 4 timer, mens krystalliseringen fikk etablere seg. Aceton (210 ml) ble tilsatt under omrøring, i løpet av 2 timer, mens temperaturen ble holdt ved 48 til 55°C. Den resulterende suspensjon ble omrørt og avkjølt til 30°C, og fikk deretter stå ved omgivende temperatur i 17 timer. Det faste stoff ble frafiltrert og produktet vasket med 4:1 aceton/vann (2 x 30 ml) og deretter aceton (30 ml). Det faste stoff ble lufttørket ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat I (tavleformede krystaller) (12,0 g). Karakterisering som ovenfor.
Eksempel 3
Fremstilling av Hydrat II
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (10,0 g) og vann (100 ml) ble oppvarmet til 95°C. Den resulterende løsning ble klaret ved vakuumfiltrering. Løsningen ble deretter avkjølt til 30°C, og aceton (250 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutters omrøring. Den resulterende tykke, hvite suspensjon fikk stå ved omgivende temperatur i 20 timer. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 4:1 aceton/vann (2 x 20 ml) og deretter med aceton (20 ml). Det faste stoff ble tørket i en vakuumovn ved 35°C i 24 timer og deretter ekvilibrert med atmosfærisk fuktighet ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat II (nålformede krystaller) (8,16 g). Karakterisering som ovenfor.
Vanninnhold 10,6 vekt%: beregnet for C12H20N4O7.2H2O 9,8 vekt%.
Eksempel 4
Fremstilling av Hydrat II
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (10,0 g) og vann (400 ml) ble oppvarmet til 20°C i 2 timer. Den resulterende løsning ble klaret ved vakuumfiltrering. Aceton (110 ml) ble tilsatt, og fast stoff begynte å krystallisere. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 2,5 timer ved 20°C. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 4:1 vot% aceton/vann (2 x 20 ml), og så med aceton (20 ml). Det faste stoff ble tørket i vakuumovn ved 30°C og deretter ekvilibrert med atmosfærisk fuktighet ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat Ei (nålformede krystaller) (7,7 g). Karakterisering som ovenfor. Vanninnhold 11,1 vekt% beregnet for C12H20N4O7.2H2O 9,8 vekt%.
Eksempel 5
Fremstilling av Hydrat II
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (50 g) og vann (1150 ml) ble oppvarmet til 75°C. Den resulterende løsning ble klaret ved vakuumfiltrering og gjennomvasking med vann (100 ml). Løsningen ble deretter avkjølt til 7°C i løpet av 1 time, og aceton (500 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble omrørt langsomt i 0,5 timer, hvorunder det begynte å krystallisere fast stoff. Aceton (750 ml) ble deretter satt til suspensjonen i løpet av 2 timer, mens temperaturen ble holdt ved 5-10°C. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 4:1 volum% aceton/vann (2 x 100 ml) deretter med aceton (100 ml). Det faste stoff ble lufttørket ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat II (nålformede krystaller) (46,0 g).
Vanninnhold 9,8 vekt%; beregnet for Ci2H2oN407,2H20 9,8 vekt%.
XRD: overensstemmelse med Hydrat II (>99%).
Eksempel 6
Utfelling av Hydrat II
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (50 g) og vann (600 ml) ble oppvarmet til 100°C. Den resulterende klare, varme løsning ble satt i løpet av 8 minutter til aceton (700 ml) og omrørt hurtig ved omgivende temperatur, hvilket forårsaket blandingens temperatur å stige fra 20 til 56°C, og utfelling av fast stoff. Den resulterende suspensjon fikk avkjøle seg til 20°C under omrøring, deretter ble det faste stoff oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 4:1 aceton/vann (2 x 100 ml) og deretter med aceton (100 ml). Det faste stoff ble lufttørket ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat II (nålformede krystaller)
(47,9 g).
Vanninnhold 10,0 vekt%, beregnet for C12H20N4O7.2H2O 9,8 vekt%.
XRD: overensstemmelse med Hydrat II (>99%).
Eksempel 7
Krystallisering av Hydrat I fra vann
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranonsyre (35,7 g) og vann (350 ml) ble oppvarmet ved 95°C og ga en klar løsning.
Denne ble justert til pH 7,0 (fra pH 6,4) med vandig eddiksyre (100 pl, 10 vol%). Den resulterende løsning fikk avkjøle seg til omgivende temperatur under omrøring under dannelse av en krystallinsk suspensjon. Produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og deretter vakuumtørket ved omgivende temperatur under dannelse av Hydrat I (tavleformede krystaller) (28,9 g).
ER. overensstemmende med Hydrat I.
Eksempel 8
Fremstilling av Hydrat II ved isåing.
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guani-dino-D-glycero-D-galakto-non-2-en-pyranosonsyre (30,0 g) og vann (540 ml) ble oppvarmet ved 75°C under dannelse av en løsning. Den resulterende løsning ble klaret ved vakuumfiltrering og gjennomvasking med vann (54 ml). Løsningen ble oppvarmet til 100°C, avkjølt til 40°C, og deretter isådd med Hydrat II (0,3 g). Krystallisering foregikk ettersom temperaturen ble ytterligere nedsatt til omgivende temperatur. Den resulterende velling ble omrørt i en time ved omgivende temperatur, avkjølt til 5°C, og deretter ble aceton (600 ml) tilsatt i løpet av 1,5 time. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 4:1 vol% aceton/ vann (2 x 60 ml), og deretter med aceton (60 ml). Det faste stoff ble lufttørket ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat II (nålformede krystaller)
(26,5 g).
XRD 90-95% Hydrat H (5-10% Hydrat I).
Eksempel 9
Interkonversjon av Hydrat II til Hydrat I ved aldring.
En blanding av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guani-dino-D-glycero-D-galakto-non-2-en-pyranosonsyre (10,0 g) og vann (200 ml) ble oppvarmet ved 100°C under dannelse av en løsning. Den resulterende løsning ble hurtig avkjølt til 30°C, isådd med Hydrat II (0,05 g), og deretter etterlatt uforstyrret over natten. Lysmikroskopi viste utelukkende de karakteristiske nåler av Hydrat II. Suspensjonen ble aldret uomrørt ved omgivende temperatur i 11 dager (da lysmikroskopi viste tilstedeværelse av noen krystaller av Hydrat I), og deretter omrørt i 3 dager. Aceton (200 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt i 1 time. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 4:1 vol% aceton/vann (2 x 20 ml), og deretter med aceton (20 ml). Det faste stoff ble lufttørket ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat I (tavleformede krystaller) (9,0 g).
XRD: Overensstemmende med Hydrat I (>99%).
Eksempel 10
Interkonvensjon av Hydrat II til Hydrat I ved anvendelse av base.
En suspensjon av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guani-dino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre (5,0 g Hydrat H) i vann (30 ml), inneholdende imidazol (2,96 g) ble omrørt og oppvarmet ved 30°C i 40 timer. Det gjenværende faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med vann (2 x 1 ml, 2 x 5 ml), og deretter lufttørket ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat I (tavleformede krystaller) (3,98 g).
IR overensstemmende med Hydrat I.
Eksempel 11
Fremstilling av Hydrat I ved isåing.
En blanding av 5-acetamido-2,3,4J5-tetradeoksy-4-guani-dino-D-glycero-D-galakto-non-2-en-pyranosonsyre (5,0 g) og vann (60 ml) ble oppvarmet ved 100°C under dannelse av en løsning. Den resulterende løsning ble klaret ved vakuumfiltrering. Den resulterende løsning ble avkjølt til ca. 50°C, isådd med Hydrat I, etterlatt uforstyrret ved 50-55°C i 1 time, og deretter omrørt i 1 time ved 50-55°C. Aceton (70 ml) ble tilsatt mens det ble holdt en temperatur på 48-55°C. Vellingen ble omrørt i 1 time ved 50-55°C, deretter aldret uforstyrret over natten ved omgivende temperatur. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med 4:1 vol% aceton/vann (2 x 10 ml), og deretter med aceton (2x10 ml). Det faste stoff ble vakuumtørket, og fikk deretter komme til likevekt igjen ved omgivende temperatur og fuktighet under dannelse av Hydrat I (tavleformede krystaller) (3,8 g).
XRD: Overstemmende med Hydrat I (>99%).
Claims (34)
1. Krystallinsk form av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre.
2. 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av krystaller med et lavt forhold mellom lengden og bredden til partikkelen.
3. Krystallinsk form ifølge krav 1, hvori krystallene er tavleformede.
4. Krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor i alt vesentlig alt krystallvann er gått tapt ved ca. 80-90°C.
5. Krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor røntgenstråle-data er som følger:
6. 5-acetamido-2J3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre i form av krystaller med et høyt forhold mellom lengden og bredden til partikkelen.
7. Krystallinsk form ifølge krav 1, hvori krystallene er nålformede.
8. Krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 7, hvori vanninnholdet er stabilt over et relativt fuktighetsområdet på omtrent 10 til 90%.
9. Krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1, 7-8, hvori ett mol krystallvann går tapt ved 84-90°C og ett ytterligere mol krystallvann går tapt ved 135-143°C.
10. Krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1,6-9, med røntgen-stråledata som følger:
11. Krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 2-5 i alt inneholdende mindre enn 5% av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 6-10.
12. Krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 6-10 i alt inneholdende mindre enn 5% av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 2-5.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranoson-syre i krystallinsk form, hvilken fremgangsmåte omfatter krystallisering av 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre fra vandig løsning.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, for fremstilling av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 2-5.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori temperaturen av den vandige løsning er høyere enn ca. 50°C.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvori temperaturen av den vandige løsning er i området 50-55°C.
17. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 14-16, hvori den vandige løsning blir isådd krystaller av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 2-5.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 13 for fremstilling av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 6-10.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvori temperaturen av den vandige løsning er lavere enn ca. 40°C.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvori temperaturen av den vandige løsning er i området 20-30°C.
21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 18-20, hvori den vandige løsning blir isådd krystaller av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 6-10.
22. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 13-21 omfattende tilsetning av et motløsningsmiddel til den vandige løsning.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvori motløsingsmiddelet er et keton eller en alkanol.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvori motløsningsmiddelet er aceton.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 2-5, hvilken fremgangsmåte omfatter omdannelse av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 6-10.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvori omdannelsen blir gjennomført ved aldring av den vandige løsning.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvori omdannelsen blir gjennomført ved tilsetning av en base til den vandige løsning.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske form ifølge hvilket som helst av kravene 6-10, hvilken fremgangsmåte omfatter tilsetning av en vandig løsning av 5-acetamido-2,3,4,5,-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre til et like stort volum av et motløsningsmiddel.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 28, hvori motløsningsmiddelet er aceton.
30. Farmasøytisk formulering omfattende 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranoson-syre i krystallinsk form og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
31. Farmasøytisk formulering ifølge krav 30 i form av et pulver.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering i form av en vandig løsning eller suspensjon, hvilken fremgangsmåte omfatter oppløsning i vann av krystallinsk 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre.
33. 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enpyranosonsyre ifølge hvert av kravene 1-5 i mikronisert form.
34. Farmasøytisk formulering omfattende 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-2-enporanosonsyre ifølge hvert av kravene 1-5, i mikronisert form, og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939325841A GB9325841D0 (en) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Chemical compounds |
| PCT/EP1994/004154 WO1995016680A1 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | Crystalline n-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO962545D0 NO962545D0 (no) | 1996-06-14 |
| NO962545L NO962545L (no) | 1996-06-14 |
| NO314759B1 true NO314759B1 (no) | 2003-05-19 |
Family
ID=10746778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19962545A NO314759B1 (no) | 1993-12-17 | 1996-06-14 | Krystallinsk form av N-acetyl-neuraminsyrederivater, fremgangsmåter for fremstilling derav samt farmasöytisk formulering |
Country Status (44)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| HU228450B1 (en) | 1995-02-27 | 2013-03-28 | Gilead Sciences Inc | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| EP0823428B1 (en) * | 1996-07-22 | 2002-01-02 | Sankyo Company Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| TW477783B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-01 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| TWI291462B (en) | 2000-04-25 | 2007-12-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Hydrate crystal of neuraminic acid compound |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| EP2792676A4 (en) * | 2011-12-16 | 2015-10-07 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PROCESS FOR PREPARING NEURAMINE ACID DERIVATIVES |
| CN109232677B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-12-28 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种使n-乙酰神经氨酸水合物转化为n-乙酰神经氨酸的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP249A (en) * | 1990-04-24 | 1993-03-17 | Biota Scient Management Pty Ltd | Anti-viral compounds. |
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| US5639786A (en) | 1992-12-04 | 1997-06-17 | Biota Scientific Management, Pty., Ltd. | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid |
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-12-17 GB GB939325841A patent/GB9325841D0/en active Pending
-
1994
- 1994-12-02 TW TW083111229A patent/TW452577B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 IS IS4240A patent/IS4240A/is unknown
- 1994-12-15 UA UA96062328A patent/UA46723C2/uk unknown
- 1994-12-15 KR KR1019960703180A patent/KR100403256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 CZ CZ19961693A patent/CZ289234B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 SI SI9430333T patent/SI0734382T1/xx unknown
- 1994-12-15 DE DE69426726T patent/DE69426726T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 AP APAP/P/1996/000810A patent/AP9600810A0/en unknown
- 1994-12-15 HU HU9601642A patent/HU221971B1/hu active IP Right Grant
- 1994-12-15 EG EG79094A patent/EG20597A/xx active
- 1994-12-15 JP JP51653195A patent/JP3317972B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 ZA ZA9410003A patent/ZA9410003B/xx unknown
- 1994-12-15 HR HR941001A patent/HRP941001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 CN CNA2003101199989A patent/CN1502621A/zh active Pending
- 1994-12-15 MY MYPI94003357A patent/MY116221A/en unknown
- 1994-12-15 PE PE1994257245A patent/PE31095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 EE EE9600135A patent/EE03353B1/xx unknown
- 1994-12-15 CA CA002177990A patent/CA2177990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 RU RU96115122A patent/RU2134690C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-12-15 CO CO94056728A patent/CO4340619A1/es unknown
- 1994-12-15 EP EP95904472A patent/EP0734382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 WO PCT/EP1994/004154 patent/WO1995016680A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-15 RO RO96-01195A patent/RO114792B1/ro unknown
- 1994-12-15 SK SK785-96A patent/SK282972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 AT AT95904472T patent/ATE199255T1/de active
- 1994-12-15 DK DK95904472T patent/DK0734382T3/da active
- 1994-12-15 PL PL94315055A patent/PL186384B1/pl unknown
- 1994-12-15 BR BR9408340A patent/BR9408340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 AP APAP/P/1994/000705A patent/AP541A/en active
- 1994-12-15 CN CN94194973A patent/CN1132829C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 PT PT95904472T patent/PT734382E/pt unknown
- 1994-12-15 SV SV1994000076A patent/SV1994000076A/es active IP Right Grant
- 1994-12-15 MA MA23724A patent/MA23396A1/fr unknown
- 1994-12-15 NZ NZ277789A patent/NZ277789A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 SG SG1996007725A patent/SG46669A1/en unknown
- 1994-12-15 ES ES95904472T patent/ES2155517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 IL IL11201194A patent/IL112011A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 SA SA94150417A patent/SA94150417B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-13 FI FI962464A patent/FI120453B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 OA OA60842A patent/OA10325A/fr unknown
- 1996-06-14 NO NO19962545A patent/NO314759B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BG BG100709A patent/BG63338B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BRPP1100548-KB1A patent/BR1100548KB1/pt unknown
-
1998
- 1998-12-24 HK HK98115499A patent/HK1014187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 US US09/346,583 patent/US6294572B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-06 OA OA1200000004A patent/OA11275A/fr unknown
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400531T patent/GR3035681T3/el unknown
- 2001-09-24 US US09/961,074 patent/US20020037865A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314759B1 (no) | Krystallinsk form av N-acetyl-neuraminsyrederivater, fremgangsmåter for fremstilling derav samt farmasöytisk formulering | |
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| KR20070050449A (ko) | 메소트리온 다형체의 제조방법 | |
| CA2686519C (en) | A process for the preparation of the stable, amorphous calcium salt of (6s)-n(5)-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolic acid | |
| KR20210005071A (ko) | (티오)니코틴아미드 리보푸라노사이드 염 및 이의 조성물, 제조 방법, 및 용도 | |
| NO324836B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av mellomproduktet 6.alfa., 9.alfa.-difluor-11.beta., 17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-androst-1,4-dien-3-on 17.beta.-karboksylsyre | |
| EP1656381A2 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| HU189641B (en) | Process for preparing l-ascorbic acid | |
| GB2421024A (en) | Cefdinir crystalline form C | |
| NO151748B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, gamma-krystallinsk form av natriim-7-(d-alfa-formyloksy-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat | |
| US5489684A (en) | Process for the preparation of (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| NO167460B (no) | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. | |
| AU689185C (en) | Crystalline N-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation | |
| HU205768B (en) | Process for purifying amphotericin b | |
| Vida et al. | Investigation in the 3, 4-dihydrocoumarin melilotic acid series | |
| US20020137954A1 (en) | Process for preparing metal ascorbate and its precursor | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| JP2000309596A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩の結晶 | |
| US5202435A (en) | Process for the preparation of moricizine hydrochloride | |
| HU179752B (hu) | Eljárás S-metil-metionin-szulfóniumkloríd előállítására | |
| JPH1171387A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩の結晶 | |
| JP2000001498A (ja) | Ｎ―グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 | |
| JPH11335389A (ja) | 結晶マルツロ―ス一水化物の調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |