NO324836B1 - Fremgangsmate for fremstilling av mellomproduktet 6.alfa., 9.alfa.-difluor-11.beta., 17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-androst-1,4-dien-3-on 17.beta.-karboksylsyre - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av mellomproduktet 6.alfa., 9.alfa.-difluor-11.beta., 17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-androst-1,4-dien-3-on 17.beta.-karboksylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO324836B1 NO324836B1 NO20025054A NO20025054A NO324836B1 NO 324836 B1 NO324836 B1 NO 324836B1 NO 20025054 A NO20025054 A NO 20025054A NO 20025054 A NO20025054 A NO 20025054A NO 324836 B1 NO324836 B1 NO 324836B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- alpha
- compound
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical group OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 7
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- -1 hydroxy acid androstane derivative compound Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av mellom-produktet 6a, 9a-difluor-1 ip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-androst-1,4-dien-3-on-17p-karboksylsyre. Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en ny fremgangsmåte for syntese av et kjent mellomprodukt, anvendelige ved fremstilling av anti-inflammatoriske steroider.
6a, 9a-difluor-11p-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloksy-3-oksoandrosta-1, 4-dien-17p-karbotiosyre, S-fluormetylester (Formel A) ble først beskrevet som et anti-inflammatorisk steroid i US-patent nr. 4,335,121. Denne forbindelsen er også kjent ved generisk navn fluticasonpropionat og har siden blitt meget kjent som et meget effektivt steroid ved behandling av inflammatoriske sykdommer, så som astma og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD).
I tillegg, ble 6a, 9a-difluor-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyl-oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl) ester (Formel B) beskrevet i WO 97/24365 som en klasse av hydrolyser-bare steroider med laktonderivater. Denne forbindelsen har anvendelig anti-inflammatorisk aktivitet mens den har liten eller ingen systemisk aktivitet.
For tiden er det betraktelig interesse for forbindelser med formel (A) og (B) som anti-inflammatoriske og anti-allergiske forbindelser ved behandling av astma og andre inflammatoriske sykdommer.
US 4,335,121 og WO 97/24365 beskriver preparater av fluticasonpropionat og 6a, 9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl) ester, henholdsvis som anvender et felles utgangsmateriale, det vil si 6a, 9a-dif luor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-hydroksyandrosta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (Formel I). Imidlertid, er denne hydroksysyre androstan-derivatforbindelsen et ekstremt dyrt utgangsmateriale for fremstilling av mengder av steroider med formlene (A) og (B).
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), kjennetegnet ved at den omfatter de følgende trinn: (a) oksydasjon av en løsning inneholdende forbindelsen med formel (II) hvori løsningen av forbindelsen ifølge formel (II) blir dannet i en blanding av vann og tetrahydrofuran, og (b) presipitasjon av forbindelsen med formel (II) i krystallinsk form fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av et anti-løsningsmiddel under temperaturbetingelser på rundt 10°C eller høyere. Således, i henhold til et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse gir vi en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som
omfatter de følgende trinn:
hvor trinn (a) omfatter oksydasjon av en løsning inneholdende forbindelsen med formel (II).
Fortrinnsvis, blir trinn (a) utført i nærvær av et løsningsmiddel omfattende metanol, vann, tetrahydrofuran, dioksan eller dietylenglygoldimetyleter.
Fortrinnsvis er anti-løsningsmiddelet vann. Fortrinnsvis er temperaturen på trinn (b) omgivelsestemperatur (f.eks. rundt 18-22 °C) eller høyere (f .eks. opptil 40°C).
For eksempel så som for å forbedre utbytte og gjennomløp, er foretrukne løsnings-midler metanol, vann eller tetrahydrofuran og mer foretrukket er vann eller tetrahydrofuran, spesielt vann og tetrahydrofuran som løsningsmiddel.
Dioksan og dietylenglygoldimetyleter er også foretrukne løsningsmidler som eventuelt kan (og fortrinnsvis) anvendes sammen med vann.
Fortrinnsvis, vil løsningsmidlet være til stede i en mengde på mellom 3 og 10 vol i forhold til mengden av utgangsmaterialet (1v.), mer foretrukket mellom 4 og 6 vol., spesielt 5 vol.
Om ønsket, kan løsningen inneholdende forbindelsen med formel (II) bli avkjølt før oksydasjon f ,eks. til en temperatur under omtrent 10°C.
Fortrinnsvis er oksydasjonsmiddelet til stede i en mengde på 1-9 molekvivalenter i forhold til mengden av utgangsmaterialet. For eksempel når en 50% vekt/vekt vandig løsning av perjodsyre blir anvendt, kan oksyderingsmiddelet være til stede i en mengde på mellom 1,1 og 10v i forhold til mengden av utgangsmaterialet (1v.), mer foretrukket mellom 1,1 og 3v., spesielt 1,3v.
Fortrinnsvis, vil oksydasjonstrinnet omfatte anvendelse av et kjemisk oksyderingsmiddel. Mer foretrukket, vil oksyderingsmiddelet være perjodsyre eller jodsyre eller et salt derav. Mest foretrukket, vil oksyderingsmiddelet være perjodsyre eller natriumperiodat, spesielt perjodsyre. Alternativt (eller i tillegg), vil det også forstås at oksydasjonstrinnet kan omfatte hvilken som helst egnet oksydasjonsreaksjon, f.eks. én som anvender luft og/eller oksygen. Når oksydasjonsreaksjonen anvender luft og/eller oksygen, vil løsningsmidlet anvendt i nevnte reaksjon fortrinnsvis være metanol.
Fortrinnsvis, vil trinn (a) involvere inkubering av reagensene ved romtemperatur eller litt varmere, ca. rundt 25 °C f.eks. i 2 timer.
Forbindelsen med formel (I) kan isoleres ved krystallisasjon fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av et anti-løsningsmiddel. Et egnet antiløsningsmiddel for forbindelse med formel (I) er vann. Overraskende har vi oppdaget at det er svært ønskelig å kontrollere betingelsene hvorpå forbindelsen med formel (I) blir utfelt ved tilsetning av anti-løsningsmiddel f.eks. vann. Når krystallisasjonen blir utført ved anvendelse av avkjølt vann (f.eks. vann/is blanding ved en temperatur på 0-5 °C) selv om bedre anti-løsningsmiddel egenskaper kan forventes har vi funnet at det krystallinske produktet som blir produsert er meget voluminøst, ligner en myk gel og er meget vanskelig å filtrere. Uten å være begrenset av noen teori tror vi at dette lav-tetthet-produktet inneholder en stor mengde solvatert løsningsmiddel innen krystallgitteret. I kontrast til dette, når betingelser på rundt 10 °C eller høyere blir anvendt (f.eks. rundt omgivelsestemperatur) blir et granulært produkt med en sandliknende konsistens som er meget lett å filtrere produsert. Under disse betingelsene, begynner krystallisasjonen typisk etter rundt 1 time og blir typisk fullført innen noen få timer (f.eks. 2 timer). Uten å være begrenset av noen teori, tror vi at dette granulære produkt inneholder liten eller intet solvatert løsningsmiddel innen krystallgitteret.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er hvor oksydasjonstrinnet omfatter en oksydasjonsreaksjon som anvender luft og/eller oksygen, etterfulgt av trinn (b) presipitering av forbindelsen ifølge formel (I) i krystallinsk form fra reaksjonsblandingen ved tilsetning vann under temperaturebetingelser på rundt 10°C eller høyere.
Som et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse omfattes at trinn (a) blir inkubert ved romtemperatur.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er hvor fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (I) omfatter at temperaturen i trinn (b) er rundt omgivelsestemperatur eller høyere.
Det vil forstås at denne nye fremgangsmåten anvender et alternativt utgangsmateriale, flumethason (formel (II)). Overraskende, er det vist at anvendelse av et slikt utgangsmateriale ved fremgangsmåten for fremstilling av fluticason propionat og 6a, 9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-(2-okso-tetrahydro-furan-3-yl) ester ville hovedsakelig redusere produksjonskostnadene for disse steroidene.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler:
Mellomprodukt 1: 6a. 9a- difluor- 11B. 17a- dihvdroksv- 16a- metvl- 3- oksoandrosta- 1. 4-dien- 17B- karbotiosvre
Én løsning av Eksempel 1 (12,0 g) i tørr dimetylformamid (250 ml) ble omrørt og behandlet med N,N'-karbonyldiimidazol (9,94 g) under nitrogen ved rom-temperatur. Etter 4 timer, ble hydrogensulfid ført gjennom løsningen i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 2M saltsyre (500 ml) inneholdende is (omtrent 250 g). Det
resulterende utfélte stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (11,47 g), sm.p. 230-232°C, [cc]D +94°C (c 0,91).
Mellomprodukt 2: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a- propionvloksv- androsta- 1. 4- dien- 17p- karbotiosyre
En løsning av Mellom<p>rodukt 1 (5,0 g) og trietylamin (6,15 ml) i diklormetan (140 ml) ble avkjølt med is-salt og behandlet dråpevis med propionylklorid (4,74 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere ved omtrent 0°C i 0,75 timer deretter vasket suksessivt med 2M natriumkarbonat, vann, 2M saltsyre, vann og saltvann. Etter tørking, ble løsningsmiddelet fjernet, hvilket gir et hvitt, fast stoff (6,35 g). Dette ble gjenoppløst i aceton (120 ml) og dietylamin (12,5 ml): etter å ha blitt omrørt ved romtemperatur i 1 time ble volumet redusert til omtrent 75 ml. Løsningen ble hellet i 2M saltsyre (200 ml) inneholdende is (omtrent 300 g) og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med vann bg tørket i vakuum til et hvitt, fast stoff (5,17 g) sm.p. 152-155°C. Omkrystallisering av en porsjon (400 mg) fra etylacetat ga analytisk ren tittelforbindelse som fargeløse krystaller (290 mg), sm.p. 161-164°C, [a]D-27°C (c 0,95).
Mellomprodukt 3: Metansulfonsvre 2- okso- tetrahvdro- furan- 3R- vlester
Trietylamin (1,5vol, 1,1eq) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,012v, 0,01 eq) i etylacetat (2vol) blir satt til en omrørt løsning av (R)-(+)-a-hydroksy-Y-butyro-lakton (1v, 1eq) i etylacetat (12vol) under nitrogen ved 20°C +/-3°C. Løsningen blir avkjølt til under 10°C og metansulfonylklorid (0,79vol, 1,05eq) blir forsiktig satt til reaksjonsblandingen over en periode på minst 15 minutter ved en rate tilstrekkelig for å opprettholde reaksjonstemperaturen under 35°C. Etter fullstendig tilsetning, blir reaksjonsblandingen avkjølt til 20°C +/-3°C og omrørt i opptil 7 timer ved 20°C +/-3°C under nitrogen, overvåkning for fullføring ved TLC (EtOAc, cykloheksan; 1:1; staining løsning: 3 g KMn04, 20 g K2C03, 0,5 g NaOH og 300 ml vann) eller GC. Etter fullføring, blir reaksjonsblandingen behandlet med 1M HCI (3vol) og omrørt inntil alle faste stoffer er blitt oppløst. Fasene blir separert og den organiske fasen blir vasket med ytterligere 1M HCI (3vol). Fasene blir separert og den organiske fasen blir destillert under redusert trykk til omtrent 4vol ved anvendelse av en rotasjons-inndamper. Den organiske løsningen blir oppvarmet til 40-50°C og behandlet med cykloheksan (12vol). Blandingen blir avkjølt til under 15°C og aldret ved 10-15°C i minst 15 minutter. Blandingen blir filtrert, oppsamlet fast stoff blir vasket med cykloheksan (2x3vol) og tørket under vakuum ved 30-35°C, hvilket gir tittel-forbihdelsen som et hvitt, fast stoff. Forventet utbytte: 150%vekt/vekt, 85%teori.
Eksempel 1: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a- hvdroksv- androsta-1. 4- dien- 17B- karboksvlsvre
En suspensjon av flumethason (40 g) i tetrahydrofuran (199 ml) ble behandlet med lab kvalitet vann (13,2 ml) og omrørt ved 20°C inntil en klar løsning bie oppnådd (omtrent 2 minutter). Løsningen ble avkjølt til mindre enn 10°C og en vandig løsning av perjodsyre (99% renhet, 33,32 g (1,5 mol ekivs) i vann (68 ml)) ble tilsatt dråpevis over en periode på 6 minutter. Den klare løsningen fikk oppvarmes til omgivelses-temperatur (omtrent 20°C) og omrørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer og 5 minutter. HPLC analyse etter 90 minutter viste 97,4område% tittelforbindelse til stede i reaksjonsblandingen. Vann (1000 ml) ble tilsatt dråpevis over en periode på 15 minutter som forårsaker krystallisasjon/ utfelling av produktet. Etter fullstendig
tilsetning, ble blandingen utvendig avkjølt og eldet ved omtrent 10°C i "lOOminutter og produktet filtrert fra. Sjiktet ble vasket med vann (3x140 ml) og tørket ved 70°C (husvakum) i 26 timer og 40 minutter som ga utgående tittelforbindelse som et hvitt granulært fast stoff (37,98 g, 98,3%t).
Eksempel 1A: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a- hvdroksv-androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
En suspensjon av flumethason (5 g, 12,2 mmol) i dioksan (22 ml) og lab kvalitet vann (3 ml) ble behandlet med en vandig løsning av perjodsyre (50%vekt/vekt renhet, 6,65 g, 14,6 mmol (1,2 mol ekivs)) over en periode på 45 minutter mens temperaturen ble holdt i området 25-30°C. Suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. HPLC analyse ved nær 2 timer viste 98,1 område % tittelforbindelse til stede i reaksjonsblandingen. Vann (70 ml) ble tilsatt dråpevis over en periode på 45 minutter. Etter fullstendig tilsetning, ble blandingen omrørt 20°C i 1 time og produktet filtrert fra. Sjiktet ble vasket med vann (2x15 ml) og tørket ved 60°C (husvakum) i 18 timer som ga utgående tittelforbindelse som et hvitt granulært fast stoff (4,65 g, 96,3%th).
Eksempel 1B: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a- hvdroksv-androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
En suspensjon av flumethason (5 g, 12,2 mmol) i dietylen glygol dimetyleter (22 ml) og lab kvalitet vann (4,4 ml) ble behandlet med en vandig løsning av perjod-syre (50 % vekt/vekt renhet, 6,65 g, 14,6 mmol (1,2 mol ekviv)) over en periode på 45 minutter mens temperaturen ble holdt i området 25-30°C. Suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. HPLC analyse ved nær 5 timer viste 95,8area% tittelforbindelse til stede i reaksjonsblandingen. Vann (70 ml) ble tilsatt dråpevis over en periode på 45 minutter. Etter fullstendig tilsetning, ble blandingen omrørt ved 20°C i 1 time og produktet filtrert fra. Sjiktet ble vasket med vann (2x15 ml) og tørket ved 60PC (husvakum) i 72 timer utgående tittel-forbindelsen som et hvitt granulært fast stoff (4,66 g, 96,5%th).
Eksempel 1C: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a- hvdroksv-androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
En suspensjon av flumethason (5 g, 12,2 mmol) i tetrahydrofuran (22 ml) og lab kvalitet vann (4,4 ml) ble behandlet med en vandig løsning av natrium periodat (99% renhet, 3,13 g, 14,6 mmol (1,2 mol ekviv)) i saltsyre (12 molar, 1,46 ml 17,5 mmol (1,43 ekiv)) og vann (8,5 ml) over en periode på 30 minutter mens temperaturen ble holdt i området 25-30°C. Suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. HPLC analyse ved nær 2 timer viste 98,4area% tittelforbindelse til stede i reaksjonsblandingen. Vann (65 ml) ble tilsatt dråpevis over en periode på 20 minutter. Etter fullstendig tilsetning, ble blandingen avkjølt til 10°C, ble omrørt ved 20°C i 2 timer og produktet filtrert fra. Sjiktet ble vasket med vann (2x15 ml) og deretter tørket ved 60°C (husvakum) i 18 timer ga utgående tittelforbindelse som et hvitt granulært fast stoff (4,65 g, 96,3%th).
Eksempel 1D: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a- hvdroksv-androsta- 1. 4- dien- 17B- karboksvlsvre
En suspensjon av flumethason (1vekt) i tetrahydrofuran (4,4vol) og vann (0,9vol) ble omrørt ved 22+/- 3°C inntil en klar løsning ble oppnådd. En vandig løsning av perjodsyre (50%vekt/vekt, 1,33 vekts, 1,2ekvivalenter) ble tilsatt over omtrent 45 minutter ved en rate tilstrekkelig for å opprettholde en reaksjonstemperatur på 25+/- 5°C. En ytterligere porsjon av vann (0,1vol) ble tilsatt som en linje wasking og blandingen ble omrørt ved 22+/-3°C i 2 timer (merk, hydroksyacidproduktet begynner å krystallisere etter omtrent 1 time med omrøringsperioden). Vann (14vol) ble satt til suspensjonen over minst 30 minutter som opprettholder en reaksjonstemperatur i området 22+/-3°C. Blandingen ble avkjølt til omtrent 10 °C og omrørt i minst 1 time ved denne temperatur. Det faste stoffet ble filtrert fra og sjiktet vasket med vann (2x3vol) ved 22+/-5°C. Produktet ble tørket under vakuum ved 60+/-5°C, hvilket gir hydroksyacid som et hvitt granulært fast stoff (forventet utbytte 97%t).
Eksempel 2: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 17a- propionvloksv- 3- oksoandrosta- 1. 4- dien- 17B- karbotiosvre. S- fluormetvlester
Forbindelsen i eksempel_2 kan fremstilles fra Mellom<p>rodukt 2 ifølge fremgangs-måtene beskrevet i GB Patent nr. 2288877B.
Eksempel 3: 6a. 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a- propionvloksv-androsta- 1. 4- dien- 17B- karbotiosvre S-( 2- okso- tetrahvdro- furan- 3- vn ester En blanding av Mellom<p>rodukt 2 (1 v), Mellom<p>rodukt 3 og DMF (3,5vol) blir behandlet med 2,4,6-collidin (0,268v, 1,04ekv). Den resulterende løsning blir oppvarmet ved 39-43°C i omtrent 4 timer helt til fullført ifølge HPLC. 2M saltsyre (0,2vol) blir tilsatt og gjenværende etylacetat blir fjernet ved vakuum destillering. Løsningen blir oppvarmet til 60°C og vann (omtrent 2vol) blir tilsatt over 5-30 min ved 60-65°C, utsåing når en fin suspensjon ble dannet. Suspensjonen blir eldet ved 55-65°C i minst 5 min og vann (omtrent 8vol; total vann tilsatt 10vol) blir tilsatt langsomt ved 49-60°C. Suspensjonen får avkjøles til romtemperatur og blir eldet i minst 30min (typisk natten over). Tittelforbindelsen blir filtrert fra, vasket med vann (3 x 2vol) og "pulled" tørr.
Tittelforbindelsen blir deretter renset ved anvendelse av isopropanol omkrystallisering, som omfatter oppvarmning til tilbakeløp av en suspensjon av tittelforbindelsen i isopropanol (13,4 vol) og holding ved tilbakeløp i minst 5 minutter. (På dette stadium kan reaksjonsblandingen bli gitt en varm filtrering). Løsningen blir oppvarmet og holdt ovenfor 60°C mens filtrert, renset vann (5,6vol) blir tilsatt dråpevis over minst 10 minutter. Suspensjonen blir avkjølt til 0-10°C og deretter eldet ved <10° i minst 30 minutter. Det faste stoffet blir oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med filtrert renset vann (2 x 3,4vol) og tørket under vakuum ved anvendelse av et filtersjikt i minst 15 minutter. Produktet blir tørket i vakuum ved opptil 70°C natten over. Forventet utbytte: 99% vekt/vekt, 84% teori (ukorrigert) fra Mellom<p>rodukt 2.
Resultater ifølge foreliggende oppfinnelse kan sees ved referanse til det følgende Sammenligningseksempel:
Sammenlianinaseksempel
Eksempel ble fremstilt ifølge en prosedyre analog med den beskrevet i J.Med.Chem.
(1994), 37, 3717, eksempel 2b, (halv skala), som beskriver omdannelse av des-16 alfa metyl dexamethason til tilsvarende hydroksyacid via en kald isolering.
En suspensjon av flumethason (5,42 g, 13,2 mmol) i tetrahydrofuran (27,5 ml) og lab kvalitet vann (3 ml) ble behandlet med en løsning av perjodsyre (99% renhet, 4,5 g, 19,8 mmol (1,5 mol ekivs)) i lab kvalitet vann (45 ml) over en periode på 15 minutter mens temperaturen ble holdt i området 20-30°C. Suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og en i det vesentlige klar løsning resulterte. HPLC analyse ved nær 2 timer viste 98,9område% tittelforbindelse var til stede i reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter satt til en omrørt blanding av vann (75 ml) og knust is (125 g) over 5 minutter. Suspensjonen ble deretter omrørt ved 0-2°C i 10 minutter og det faste stoffet ble filtrert fra, hvilket gir en meget voluminøs gel (catOOml).
Dette sammenligningseksempel resulterte i et voluminøst produkt med et høyt nivå av assosiert løsningsmiddel og det var ikke mulig å fjerne dette løsningsmiddel ved konvensjonelle løsningsmiddel fjerningsteknikker, så som lav temperatur filtrering. I kontrast til dette, i Eksempel 1A, 1B, 1C og 1D, ble tittelforbindelsen oppnådd i et relativt lite volum (ca 4 ml) som et granulært fast stoff i en form som var lett filtrerbar.
I Eksempel 1 som ble utført i en større skala ble samme lite volum fast stoff oppnådd
(ca 32 ml).
Gjennom hele spesifikasjonen og kravene som følger, hvis ikke sammenhengen angir noe annet, ordet 'omfatte' og variasjoner så som 'omfatter' og 'omfattende', vil være forstått å innbefatte et angitt tall eller trinn eller gruppe med hele tall.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse méd formel (I), karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: (a) oksydasjon av en løsning inneholdende forbindelsen med formel (II) hvori løsningen av forbindelsen ifølge formel (II) blir dannet i en blanding av vann og tetrahydrofuran, og (b) presipitasjon av forbindelsen med formel (II) i krystallinsk form fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av et anti-løsningsmiddel under temperaturbetingelser på rundt 10°C eller høyere.
2. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1,
karakterisert ved at oksydasjonstrinnet omfatter anvendelse av et kjemisk oksyderingsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oksyderings-midlet er perjodsyre eller jodsyre eller et salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at oksyderings-midlet er perjodsyre eller natriumperiodat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oksyderings-midlet er perjodsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at anti-løsningsmidlet er vann.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at temperaturen i trinn (b) er rundt omgivelsestemperatur eller høyere.
8. Fremgangsmåte ifølge kravl, karakterisert ved at hvor oksydasjonstrinnet omfatter en oksydasjons-reaksjon som anvender luft og/eller
oksygen, etterfulgt av trinn (b) presipitering av forbindelsen ifølge formel (I) i krystallinsk form fra reaksjonsblandingen ved tilsetning vann under temperaturebetingelser på rundt 10°C eller høyere.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at temperaturen i trinn (b) er rundt omgivelsestemperatur eller høyere.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn (a) blir inkubert ved romtemperatur.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0017988.7A GB0017988D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Novel process |
| PCT/GB2001/003289 WO2002008243A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-20 | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.alpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025054D0 NO20025054D0 (no) | 2002-10-21 |
| NO20025054L NO20025054L (no) | 2002-11-05 |
| NO324836B1 true NO324836B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=9896132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025054A NO324836B1 (no) | 2000-07-21 | 2002-10-21 | Fremgangsmate for fremstilling av mellomproduktet 6.alfa., 9.alfa.-difluor-11.beta., 17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-androst-1,4-dien-3-on 17.beta.-karboksylsyre |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040043974A1 (no) |
| EP (1) | EP1301526B1 (no) |
| JP (1) | JP2004504403A (no) |
| KR (1) | KR100787293B1 (no) |
| CN (1) | CN1315864C (no) |
| AT (1) | ATE398628T1 (no) |
| AU (2) | AU2001270906B2 (no) |
| BR (1) | BR0110430A (no) |
| CA (1) | CA2406963A1 (no) |
| CY (1) | CY1108553T1 (no) |
| CZ (1) | CZ302592B6 (no) |
| DE (1) | DE60134472D1 (no) |
| DK (1) | DK1301526T3 (no) |
| ES (1) | ES2307628T3 (no) |
| GB (1) | GB0017988D0 (no) |
| HK (1) | HK1056179B (no) |
| HU (1) | HUP0301108A3 (no) |
| IL (2) | IL152348A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02010967A (no) |
| NO (1) | NO324836B1 (no) |
| NZ (1) | NZ522083A (no) |
| PL (1) | PL206652B1 (no) |
| PT (1) | PT1301526E (no) |
| SI (1) | SI1301526T1 (no) |
| WO (1) | WO2002008243A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200208372B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| EP1466920A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-13 | Alpharma APS | Process for the preparation of steroidal 17 beta-carbothioates |
| JP2006522028A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アルファーマ エーピーエス | ステロイド性カルボチオ酸誘導体の製造方法および中間体 |
| EP1526139A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
| GB0612027D0 (en) | 2006-06-16 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| NO331891B1 (no) * | 2007-03-20 | 2012-04-30 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS |
| PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| EP2611821A2 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| CY1291A (en) * | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
| US5646136A (en) * | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
| EP0876392B1 (en) * | 1995-12-29 | 2000-07-05 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| AU2000240695A1 (en) * | 2000-04-04 | 2001-10-15 | Celanese International Corporation | Ink receptive coating compositions containing poly(vinyl alcohol) grafted with amine functional groups |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
-
2000
- 2000-07-21 GB GBGB0017988.7A patent/GB0017988D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-20 PL PL359462A patent/PL206652B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 US US10/333,537 patent/US20040043974A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 DK DK01949791T patent/DK1301526T3/da active
- 2001-07-20 AU AU2001270906A patent/AU2001270906B2/en not_active Ceased
- 2001-07-20 CN CNB018114407A patent/CN1315864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 KR KR1020027014367A patent/KR100787293B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AU AU7090601A patent/AU7090601A/xx active Pending
- 2001-07-20 NZ NZ522083A patent/NZ522083A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 JP JP2002514148A patent/JP2004504403A/ja active Pending
- 2001-07-20 PT PT01949791T patent/PT1301526E/pt unknown
- 2001-07-20 CA CA002406963A patent/CA2406963A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-20 WO PCT/GB2001/003289 patent/WO2002008243A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-20 DE DE60134472T patent/DE60134472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 MX MXPA02010967A patent/MXPA02010967A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 SI SI200130851T patent/SI1301526T1/sl unknown
- 2001-07-20 EP EP01949791A patent/EP1301526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 HU HU0301108A patent/HUP0301108A3/hu unknown
- 2001-07-20 BR BR0110430-6A patent/BR0110430A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 ES ES01949791T patent/ES2307628T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 IL IL15234801A patent/IL152348A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-20 CZ CZ20023472A patent/CZ302592B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AT AT01949791T patent/ATE398628T1/de active
-
2002
- 2002-10-17 IL IL152348A patent/IL152348A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 ZA ZA200208372A patent/ZA200208372B/en unknown
- 2002-10-21 NO NO20025054A patent/NO324836B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-17 HK HK03106680.9A patent/HK1056179B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-03 CY CY20081100942T patent/CY1108553T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324836B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av mellomproduktet 6.alfa., 9.alfa.-difluor-11.beta., 17.alfa.-dihydroksy-16.alfa.-metyl-androst-1,4-dien-3-on 17.beta.-karboksylsyre | |
| AU2001270906A1 (en) | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.a lpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid | |
| KR20050107400A (ko) | 17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법 | |
| WO2008035066A2 (en) | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form | |
| US20080125407A1 (en) | Method for preparation of fluticasone propionate | |
| CA2416695A1 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (r,s) - cefuroxime axetil | |
| US8969547B2 (en) | Method for preparing fluticasone furoate | |
| US20050090675A1 (en) | Process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters thereof | |
| NO327138B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 | |
| EP1395603A1 (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| RU2333217C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α, 9α-ДИФТОР-17α-(1-ОКСО-ПРОПОКСИ)-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСО-АНДРОСТ-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| WO2020039449A1 (en) | An improved process for the preparation of obeticholic acid and intermediates used in the process thereof | |
| KR100433566B1 (ko) | (11β,16β)-21-(3-카르복시-3-옥소프로폭시)-11-히드록시-2'-메틸-5'H-프레그나-1,4-디에노[17,16d]옥사졸-3,20-디온의제조방법 | |
| NO330859B1 (no) | Framgangsmate for esterifisering av karbothiotisk syre | |
| JP2001261696A (ja) | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 | |
| JPS6075497A (ja) | Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JPS58110573A (ja) | ヘキサヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |