NO327138B1

NO327138B1 - Fremgangsmate for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1

Info

Publication number: NO327138B1
Application number: NO20043664A
Authority: NO
Inventors: Steven John Coote; Rosalyn Kay Nice; Mark David Wipperman
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-02-04
Filing date: 2004-09-01
Publication date: 2009-05-04
Also published as: GB0202564D0; DE60329824D1; CO5611115A2; PL372214A1; TW200410982A; EP1474436A2; WO2003066653A3; KR20040086331A; AU2003206836A1; CA2473896A1; ZA200405826B; US20050222107A1; ATE446965T1; AU2003206836B2; CN100338087C; CN1642969A; RU2004122928A; RU2333218C2; JP2005517019A; NO20043664L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstiling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1.

Flutikasonpropionat er et kortikosteroid fra androstanfamilien som har potent anti-inflammatorisk aktivitet og er vidstrakt akseptert som en nyttig terapi for behandling av inflammatoriske og allergiske tilstander så som rinitt, astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD). Den kjemiske representasjonen av flutikasonpropionat er som vist i strukturen nedenfor:

Flutikasonpropionat og metoder for fremstilling derav ble først beskrevet i britisk patent 2088877 (se eksempel 14 deri). En krystallinsk form av flutikasonpropionat, betegnet polymorf form 1 kan bli oppnådd ved oppløsning av råproduktet (oppnådd f.eks. som beskrevet i GB 2088877) i etylacetat og deretter omkrystallisering. Standard spray-tørkeprosesser er også blitt vist å føre til form 1 av flutikasonpropionat. Phillips et al. (1994) J Med Chem, 37, 3717-3729 beskriver også direkte omkrystallisering av flutikasonpropionat fra aceton. Internasjonal patentsøknad WO 98/17676 beskriver en ny polymorf form av flutikasonpropionat, betegnet polymorf form 2, som kan bli oppnådd ved superkritiske fluidteknikker. Modifikasjon av de superkritiske betingelsene kan også føre til dannelsen av form 1 polymorf. Eksempel på betingelsene beskrevet i WO 98/17676 for fremstilling av formel 1 inkluderte introduksjon av karbondioksid og en løsning av flutikasonpropionat oppløst i aceton via en koaksial dyse inn i en partikkelgenereringsbeholder. Polymorfe former 1 og 2 av flutikasonpropionat kan bli skjelnet ut fra deres XRPD-profiler og enhetscelledimensjoner. F.eks. har krystallinsk polymorf form 1 en

monoklinisk krystallstruktur med karaktertrekk som følger:

a = 7,722, b = 14,176, c = 11,290, p = 98,458°.

I kontrast til dette har krystallinsk polymorf form 2 en ortorombisk krystallstruktur med følgende karaktertrekk: a = 23,404, b = 14,048, c = 7,695, alle vinkler = 90°.

Karakteristiske topper i XRPD-profiler er gitt i følgende tabell:

XRPD-profilene til de to polymorfene er vist i fig. 1.

Internasjonal patentsøknad WO 00/38811 (Glaxo Group) beskriver krystallisering av flutikasonpropionat oppløst i aceton ved blanding med vann i nærvær av en ultralydbestråling. Internasjonal patentsøknad WO 01/32125 (Glaxo Group) beskriver krystallisering av flutikasonpropionat ved å føre en strøm av en løsning av flutikasonpropionat i aceton og en strøm av vann som anti-løsningsmiddel tangensielt inn i et sylindrisk blandekammer som har en aksial utførselsport slik at nevnte strømmer derved blir intimt blanding ved dannelse av en vortex. Vi har nå oppfunnet en ny metode for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1.

Ifølge oppfinnelsen er det følgelig tilveiebrakt en fremgangsmåte (nedenfor referert til som "hovedfremgangsmåte") for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 som omfatter blanding av en løsning av flutikasonpropionat i et ikke-solvaterende organisk flytende løsningsmiddel med et ikke-solvaterende organisk flytende anti-løsningsmiddel for derved å forårsake at flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 krystalliserer ut av løsningen, hvor fremgangsmåten blir utført ved omgivende atmosfæriske trykk.

Det er foretrukket at prosessen blir utført ved omgivende atmosfærisk trykk slik at løsningsmidlet og antiløsningsmidlet er flytende ved omgivende atmosfærisk trykk.

Det ikke-solvaterende organiske flytende løsningsmidlet og det ikke-solvaterende organiske flytende anti-løsningsmidlet vil være væsker som ikke har en tendens til å danne krystallinske solvater med flutikasonpropionat. Eksempler på ikke-solvaterende organiske flytende løsningsmidler innbefatter metylacetat, etylacetat og pentanon, f.eks. pentan-3-on, spesielt etylacetat, mer spesielt pentan-3-on. Eksempler på ikke-solvaterende organiske flytende anti-løsningsmidler innbefatter toluen, isooktan eller heksan, spesielt heksan, mer spesielt toluen. Per definisjon er vann ikke et organisk flytende anti-løsningsmiddel.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktig i forhold til tidligere kjente fremgangsmåter, f.eks.: den kan bli utført ved omgivende trykk uten at man trenger å anvende omfattende apparatur, f.eks. for å muliggjøre anvendelse av superkritisk karbondioksid, eller anvende ultralyd, eller å danne vortex blandebetingelser. I ett aspekt av oppfinnelsen muliggjør den at flutikasonpropionat blir fremstilt som krystallinsk polymorf form direkte fra forløper av flutikasonpropionat uten at flutikasonpropionat i vesentlig ren form ble isolert som et mellomtrinn i fremgangsmåten. Det er dermed økonomiske og andre fremstillingsfordeler på grunn av at antallet trinn i totalsyntesen kan bli redusert.

En fremgangsmåte for fremstilling av flutikasonpropionat (nedenfor referert til som "fremgangsmåte (a)") omfatter omsetning av en forbindelse ifølge formel (II)

eller et salt derav med en forbindelse ifølge formel LCH2F hvor L representerer avspaltbar gruppe eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator, et ikke-solvaterende organisk flytende løsningsmiddel som ikke er vannblandbart og vann; (b) eventuelt øking av renheten til flutikasonpropionat i det organiske laget ved å utføre én eller flere vandige vasketrinn; (c) separering av det organiske laget fra det vandige laget og eventuelt konsentrering av flutikasonpropionat i det organiske laget; (d) blanding av løsningen av flutikasonpropionat i vann-ikke-blandbart ikke-solvaterende organiske flytende løsningsmidlet tilstede i det organiske laget med et ikke-solvaterende organisk flytende anti-løsningsmiddel for derved å forårsake at flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 krystalliserer ut av løsningen.

De fordelaktige betingelsene omfatter kombinering av forbindelsen ifølge formel (II) eller et salt derav eller eventuelt i nærvær av en fase-overføringskatalysator, et vann-ikke-blandbart ikke-solvaterende organisk løsningsmiddel og vann. Når en fri syre av forbindelsen ifølge formel (II) blir anvendt bør en base også bli inkludert for å fjerne -SH-protonet. Egnede baser innbefatter tri-n-propylamin, tributylamin, natriumbikarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og lignende.

Det er foretrukket at det ikke-solvaterende organiske løsningsmidlet som ikke er blandbart med vann er et ikke-solvaterende organisk løsningsmiddel valgt fra listen nevnt ovenfor. For å dra nytte av fordelene av fremgangsmåte (a) er det ikke-solvaterende flytende organiske løsningsmidlet anvendt i hovedprosessen fortrinnsvis det samme løsningsmidlet, dvs. det er ikke blandbart med vann, og er fortrinnsvis etylacetat, til og med pentan-3-on. Dette fører til at det ikke er behov for et isoleringstrinn.

Som anvendt heri tilveiebringer vesentlig ikke-blandbare løsningsmidler to faser når løsningsmidlene blir blandet og har et lavt oppløselighetsnivå av det ene i det andre, f.eks. er oppløseligheten av et løsningsmiddel i det andre løsningsmidlet mindre enn 10 % v/v, spesielt 5 % v/v. Eksempler på faseoverføringskatalysatorer som kan bli anvendt innbefatter tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumklorid, benzyltributylammoniumbromid, benzyltributylammoniumklorid, benzyltrietylammoniumbromid, metyltributylammoniumklorid og metyltrioktylammoniumklorid, fortrinnsvis benzyltributylammoniumklorid, benzyltrietylammoniumbromid, spesielt benzyltributylammoniumklorid.

Det er foretrukket at fase-overføringskatalysatoren vil bli anvendt i en mengde på 1-15mol% basert på forbindelsen med formelen (II), spesielt 5-12 %, spesielt rundt 10 %.

Fordelene ved denne prosessen innbefatter det faktumet at tilstedeværelse av en faseoverføringskatalysator i reaksjonsblandingen resulterer i en betydeligere hurtigere reaksjonsrate i forhold til fravær derav. Andre fordeler ved oppfinnelsen innbefatter det faktum at flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 kan bli isolert direkte fra

alkyleringsløsningsmidlet uten behovet for et intermediært isoleringstrinn.

En ytterligere fordel er at anvendelse av metyletylketon eller tilsetning av metyletylketon til etylacetat øker reaksjonsraten.

Flutikasonpropionatproduktet tilstede i en organisk fase ifølge fremgangsmåte (a) blir fortrinnsvis forøket i renhet ved først å vaske med vandig syre f.eks. fortynnet HCI for å fjerne aminoforbindelser så som trietylamin og diisopropyletylamin (som kan være tilstede ifølge fremgangsmåte (b) beskrevet nedenfor) og deretter med vandig base f.eks. natriumbikarbonat for å fjerne eventuell ikke-reagert forløperforbindelse med formel (II). Det vaskede organiske laget (som kan bli separert fra det tette vandige laget ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å la det renne av "by running it off") blir fortrinnsvis konsentrert ved destillering (eventuelt under redusert trykk) før det blir behandlet med organisk anti-løsningsmiddel ifølge hovedfremgangsmåten beskrevet ovenfor.

Ifølge tidligere kjente prosesser, f.eks. som beskrevet i G.H. Phillips et al.

(1994) J Med Chem 37, 3717-3729, US patent 4 335 121 (Glaxo Group Limited), kan forbindelser med formel (II) bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (III)

med et aktivert derivat av propionsyre, f.eks. propionylklorid. Det aktiverte derivatet av propionsyre vil generelt bli anvendt i minst to ganger molar mengde i forhold til forbindelsen med formel (III) på grunn av at 1 mol av reagenset vil reagere med tiosyregruppen og må bli fjernet f.eks. ved omsetning med ett amin så som dietylamin. Denne metoden for fremstilling av forbindelsene med formel (II) lider av visse ulemper ved at den resulterende forbindelsen med formel (II) blir ikke lett renset for kontaminasjon med biproduktet N,N-dietylpropanamid. Vi har derfor funnet opp en forbedret fremgangsmåte for å utføre omdanningen for å fremstille forbindelsen med formel (II). Andre fremgangsmåter for fremstilling av flutikasonpropionat og beslektede forbindelser er beskrevet i israelsk patentsøknad 109656 Chemagis), WO 01/62722 (Abbott) og Kertesz og Marx (1986) J Org Chem 51, 2315-2328. Ifølge oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt en fremgangsmåte (nedenfor "fremgangsmåte (b)") for fremstilling av en forbindelse med formel (II)

eller et salt derav som omfatter:

(a) omsetning av en forbindelse ifølge formel (III) med et aktivert derivat av propionsyre i en mengde på minst 1,3 mol, vesentlig minst 2 mol, av aktivert derivat pr. mol forbindelse ifølge formel (III) og; (b) fjerning av svovel-koblet propionylgruppe fra eventuelt forbindelse med formel (HA)

slik dannet ved omsetning av produktet i trinn (a) med en organisk primær eller sekundær aminbase som har evne til å danne et vannoppløselig propanamid som deretter kan bli fjernet ved ett eller flere vandige vasketrinn.

I trinn (a) innbefatter eksempler på aktiverte derivater av propionsyre aktiverte estere eller fortrinnsvis et propionylhalid så som propionylklorid. Denne reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en ikke-reaktiv organisk base så som et triCi-4alkylamin, f.eks. trietylamin, tripropylamin, eller tributylamin, spesielt trietylamin, mer spesielt tri-n-propylamin. Løsningsmidler for denne fremgangsmåten innbefatter vesentlig organiske flytende løsninger som ikke er blandbare i vann så som etylacetat eller metylacetat eller organiske flytende løsningsmidler som er blandbare med vann så som aceton, N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, spesielt aceton.

I trinn (b) innbefatter eksempler på organiske primære eller sekundære aminbaser som har evne til å danne et vannoppløselig propanamid aminer som er mer polare enn dietylamin, f.eks. et alkoholamin, f.eks. dietanolamin, eller et diamin f.eks. N-metylpiperazin. Det er foretrukket at N-metylpiperazin blir anvendt. Det kan være hensiktsmessig å oppløse aminet i et lite volum av et organisk løsningsmiddel så som metanol. De vandige vasketrinnene kan fortrinnsvis bli utført med vann eller fortynnet syre, f.eks. fortynnet HCI eller eddiksyre. I disse trinnene kan det mer tette vandige laget bli separert fra det organiske laget ved konvensjonelle teknikker, f.eks. avrenning under tyngdekraft.

Det er foretrukket at trinnene (a) og (b) blir utført med redusert temperatur, f.eks. 0-5°C.

Forbindelsen med formel (II) oppnådd fra fremgangsmåte (b) kan bli isolert ved konvensjonelle teknikker. Det er dermed foretrukket for å oppnå maksimal fordel fra oppfinnelsen at løsningsmidlet anvendt i trinn (a) i denne prosessen er et vesentlig organisk flytende løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, mer foretrukket det samme løsningsmidlet som blir angitt i trinn (a), og enda mer foretrukket det samme løsningsmidlet som også blir anvendt i hovedfremgangsmåten. På denne måten er det ikke nødvendig å isolere forbindelsen med formel (II) i fast form etter fremgangsmåte (b), til tross for at det kan være foretrukket å konsentrere forbindelsen ifølge formel (II) i det organiske løsningsmidlet ved konvensjonelle teknikker, f.eks. destillering eventuelt under redusert trykk. Løsningsmidlet dannet i trinn (a) er fortrinnsvis etylacetat, mer foretrukket er pentan-3-on.

Ytterligere generelle betingelser vedrørende omdanning av forbindelsen ifølge formel (III) til forbindelsen med formel (II) og salter derav og isolering av sluttproduktet vil være velkjente for fagfolk innenfor dette området.

Dersom det er ment å isolere forbindelsen ifølge formel (II) (til tross for at som angitt ovenfor er et hovedtrekk ved oppfinnelsen at en slik isolering unødvendig (kan den fortrinnsvis bli isolert i form av et fast krystallinsk salt istedenfor den frie forbindelsen med formel (II). Det foretrukne saltet blir dannet med en base såsom diisopropyletylamin, trietylamin, 2,6-dimetylpyridin, N-etylpiperidin eller med kalium spesielt trietylamin. Slike saltformer av forbindelsen med formel (II) er mer stabile, blir lettere filtrert og tørket og kan bli isolert med høyere renhet enn den frie forbindelsen med formel (II). Det mest foretrukne saltet er saltet dannet med trietylamin. Kaliumsaltet er også av interesse.

Forbindelsen med formel (II) kan fortrinnsvis bli isolert med høyere effektivitet enn ved hjelp av prosesser kjent innenfor fagområdet. F.eks. involverer fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (II) beskrevet i G.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37, 3717-3729 isolering av produktet fra et aceton/vannsystem. Produktet fremstilt på denne måten er ekstremt vanskelig å filtrere. I kontrast til dette er det mye lettere å filtrere forbindelsen med formel (II) når fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse. Videre kan fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse også gi forbedringer når det gjelder renhet.

En slik fremgangsmåte omfatter behandling av den organiske fasen inneholdende forbindelsen ifølge formel (II) med en base for å presipitere forbindelsen ifølge formel (II) i form av et fast krystallinsk salt. Eksempler på baser innbefatter trietylamin, 2,6-dimetylpyridin, N-etylpiperidin eller et basisk kaliumsalt, f.eks. kaliumhydrogenkarbonat. Vi krever en forbindelse ifølge formel (II) isolert i form av et fast krystallinsk salt som et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.

Det er i tillegg fordelaktig å fremstille og anvende forbindelsen i formel (III) som et imidazolsalt. G.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37, 3717-3729 beskriver fremstilling av en forbindelse ifølge formel (III) fra en forbindelse med formel (IV). Derimot resulterer de fysiokjemiske egenskapene til forbindelsen ifølge formel (III) fremstilt på denne måten i et produkt som har en meget lav filtreringshastighet. Fordeler med fremstilling av imidazolsaltet til forbindelsen med formel (III) innbefatter dets egenskaper som et lett fremstilt og hurtig filtrerbar, lett håndterbar og lagret kilde av en forbindelse med formel (III), idet forbindelsen lett kan bli oppnådd fra saltet ved surgjøring, f.eks. med saltsyre. Videre har forbindelsen ifølge formel (III) oppnådd på denne måten forøket renhet. Imidazolsaltet av forbindelsen med formel (III) kan bli fremstilt, isolert og lagret for påfølgende anvendelse i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen ifølge formel (II) som beskrevet heri. Alternativt kan imidazolsaltet av forbindelsen med formel (III) bli fremstilt og anvendt direkte som en våt kake i påfølgende omdanning til en forbindelse med formel (II) for derved å unngå behovet av å tørke imidazolsaltet før ytterligere reaksjon.

Forbindelsen med formel (III), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge formel (IV) med karbonyldiimidazol og hydrogensulfid.

Typisk blir forbindelsen ifølge formel (IV) og mellom 1,1 og 2,5 ekvivalenter, fortrinnsvis 1,8 ekvivalenter, av karbonyldiimidazol omrørt i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etylacetat inneholdende mellom 0 og 2 vol., fortrinnsvis 0,5 vol., av N,N-dimetylformamid, ved en egnet temperatur, f.eks. 18-20°C, i en egnet tidsperiode, f.eks. 1 time. Den resulterende suspensjonen blir avkjølt til en egnet temperatur, f.eks. -55°C, fortrinnsvis -3 til 3°C, og hydrogensulfidgass blir introdusert over en periode på 15-60 min., fortrinnsvis 20-30 min., mens suspensjonen blir omrørt. Reaksjonsblandingen blir omrørt i en ytterligere periode på omtrent 30 min. ved -55°C, oppvarmet til omtrent 10°C over en periode på omtrent 20 min. og omrørt ved 6-12°C i 90-120 min. Produktet blir deretter isolert ved filtrering, ved en egnet temperatur, fortrinnsvis 5-25°C, fortrinnsvis 10-15°C, vasket med et egnet løsningsmiddel, f.eks. etylacetat, og tørket i vakuum for å gi imidazolsaltet av forbindelsen med formel (III).

Forbindelsen med formel (III) er en monobasisk syre og det er derfor ventet at den danner et imidazolsalt hvor støkkiometrien til imidazolsaltdelen av forbindelsen med formel (III) er omtrent 1:1. Det er derimot overraskende blitt oppdaget at støkkiometrien til imidazolsaltgruppen til forbindelsen med formel (III) kan være opptil og inkludere 4:1. Derfor, for å unngå tvil omfatter betegnelsen "imidazolsalt" imidazolsalter av forbindelsen med formel (III) og assosiasjonsforbindelser av forbindelsen med formel (III) og imidazol hvor støkkiometrien til imidazolgruppen til forbindelsen med formel (III) er opptil og inkluderer 4:1, f.esk. 1:1 til 4:1, fortrinnsvis 1,8:1 til 2,5:1. Et eksempel på en typisk støkkiometri er 2:1. Det er underforstått at i sammenheng med støkkiometriske verdier skal nøyaktige nummeriske verdier bli konstruert slik at de innbefatter nominelle variasjoner derav.

Det er foretrukket at forbindelsen med formel (III) anvendt i fremgangsmåtene beskrevet heri blir anvendt som et imidazolsalt.

Det har også blitt bestemt å være fordelaktig å fremstille flutikasonpropionat direkte fra forbindelsen med formel (IV), dvs. uten isolering av en intermediær forbindelse. Fordeler ved en slik prosess innbefatter høyere effektivitet, lettere operasjon og unngåelse av håndtering og lagring av kjemiske mellomprodukter. Denne fremgangsmåten omfatter én-pot-fremstilling av forbindelsen ifølge formel (III) fra forbindelsen med formel (IV), etterfulgt av in situ omdanning til forbindelsen med formel (II), etterfulgt av omsetning av forbindelsen ifølge formel (II), uten isolering (som ovenfor beskrevet) for å danne flutikasonpropionat.

Flutikasonpropionat kan fremstilles fra en forbindelse med formel (IV) uten

isolering av intermediære forbindelser, ved fremstilling av forbindelsen ifølge formel (III) eller et salt derav fra forbindelsen med formel (IV), etterfulgt av in situ omdanning av forbindelsen ifølge formel (III) til forbindelsen med formel (II), etterfulgt av in situ omdanning av forbindelsen ifølge formel (II) til flutikasonpropionat.

Typisk blir egnede løsningsmidler, f.eks. en blanding av etylacetat og N,N-dimetylformamid tilsatt sekvensielt til en intim blanding av forbindelsen ifølge formel (IV) og N,N'-karbonyldiimidazol (6,3 g). Den resulterende suspensjonen blir omrørt ved en egnet temperatur, f.eks. 18-20°C i omtrent 1 time for å gi en svak gul løsning. Løsningen blir deretter avkjølt til -5 til 25°C, fortrinnsvis -3 til 3°C og hydrogensulfid blir boblet gjennom løsningen over 15-60 min., fortrinnsvis 20-30min. ved å opprettholde innholdet på 12 + 2°C. Den resulterende suspensjonen blir omrørt ved 12 + 2°C i ytterligere 90-120 min. og deretter plassert under moderat vakuum med sakte nitrogentapping og omfattende omrørt i omtrent 1 time. Vakuumet blir deretter frigjort og beholderen spylt med en inert gass, fortrinnsvis nitrogen. Et egnet løsningsmiddel, f.eks. 3-pentanon blir deretter tilsatt og oppslemmingen vasket med vandig mineralsyre, f.eks. 2 M saltsyre og deretter vann. Den resulterende løsningen blir avkjølt til 0-5°C og tripropylamin blir tilsatt over 2 min. ved å forsikre at reaksjonstemperaturen forblir på 0-5°C. Løsningen blir omrørt ved 0-5°C og propyonylklorid blir tilsatt over omtrent 5 min. ved å holde reaksjonen på 0-5°C. Løsningen ble deretter latt bli oppvarmet til omtrent 10°C og omrørt ved denne temperaturen i 90-120 min. Løsningen blir deretter avkjølt til 0-5°C og 1-metylpiperazin blir tilsatt ved å holde temperaturen på 0-5°C. Løsningen blir omrørt ved 0-5°C i omtrent 20 min. og deretter blir bromfluormetan tilsatt i en enkelt porsjon. Løsningen blir latt bli oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 16 timer. Løsningen blir deretter vasket sekvensielt med fortynnet mineralsyre, f.eks. 1 M HCI, vann, vandig base, f.eks. 1 % NaHC03 og vann og deretter konsentrert ved atmosfærisk destillasjon til omtrent 80 ml og deretter avkjølt til 90°C. Løsningen blir deretter utsådd med flutikasonpropionat (form I) og deretter et egnet antiløsningsmiddel, f.eks. toluen blir tilsatt ved å holde oppslemmingen ved omtrent 90°C. Oppslemmingen blir deretter konsentrert ved at atmosfærisk destillasjon til omtrent 8 vol. Oppslemmingen blir deretter avkjølt til omtrent 90°C. Toluen blir deretter tilsatt over 20 min. ved å holde oppslemmingen på omtrent 90°C. Oppslemmingen blir deretter avkjølt til omtrent 10°C over 90 min., eldet ved omtrent 10°C i omtrent 1 time og deretter filtrert. Kaken blir vasket med et egnet løsningsmiddel, f.eks. en blanding av 3-pentanon og toluen (1:4) og sugd tørt. Faststoffet blir deretter tørket ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Oppfinnelsen vil bli illustrert med referanse til følgende eksempler:

EKSEMPLER

Generelt

<1>H-nmr spektre ble registrert ved 400 MHz og kjemiske skift blir uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. De følgende forkortelsene blir anvendt for å beskrive multiplisiteter av singalene: s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), dd (dublett av dubletter), ddd (dublett av dublett av dubletter), dt (dublett av tripletter og b (bred).

LCMS ble utført på en 25 cm x 0,46 cm Inertsil ODS-2,5 ^m kolonne med eluering med 58 % {0,1 % maursyre i 3 % metanol (vandig)} (løsningsmiddel A), og 42 % {0,1 % maursyre i 3 % metanol (acetonitril)} (løsningsmiddel B) ved anvendelse av følgende elueringsgradient 0-40 min. 42 % B, 40-60 min. 53 % B, 60-75 min. 87 % B, 75-85 min. 42 % B ved en strømningsrate på 1 ml/min. Massespekteret ble registrert på et HPLC/MSD-spektrometer ved anvendelse av elektrospray positiv og negativ modus (ES+ve og ES-ve).

Væskekromatografi (metode A) ble utført på en 25 cm x 0,46 cm ID pakket med 5 \ im Inertsil ODS-2-kolonne ved eluering med følgende surgjorte mobile faser:

Løsning A: Surgjort acetonitril: Surgjort metanol: Surgjort vann

(42:3:55)

Løsning B: Surgjort acetonitril: Surgjort metanol: Surgjort vann

(53:3:44)

Løsning C: Surgjort acetonitril: Surgjort metanol: Surgjort vann

(87:3:10)

{hvor surgjort acetonitril består av 0,05 % v/v fosforsyre i acetonitril (0,5 ml i 1000ml), surgjort metanol omfatter 0,05 % v/v fosforsyre i metanol (0,5 ml i 1000 ml) og surgjort vann omfatter 0,05 % v/v fosforsyre i vann (0,5 ml i 1000 ml)}.

Følgende elueringsgradent 0-40 min. Løsning A (100 %), 40-60 min. Løsning B (100 %), 60-75 min. Løsning C (100 %) og 75-90 min. Løsning A (100 %) ble kjørt ved en strømningsrate på 1,0 ml/min. ved en ovnstemperatur på 40°C.

Væskekromatografi (Metode B) blir utført på en rustfri stål 5 oktyl 20 cm x 0,46 cm id kolonne ved eluering med følgende surgjorte mobilfaser: Løsning A: Acetonitril: 0,05 M vandig amminiumdihydrogenortofosfat (35:65) i volum

Løsning B: Acetonitril: 0,05 M vandig amminiumdihydrogenortofosfat (70:30) 1 volum.

Den følgende elueringsgradienten 0-15 min. Løsning A (100 %), 15-40 min. Løsning B (100 %), 40-45 min. Løsning B (100 %) og 45-60 min. Løsning A (100 %) ble kjørt ved en strømningsrate på 1,5 ml/min. ved en ovnstemperatur på 30°C. Smeltepunktene ble oppnådd ved anvendelse av Mettler Toledo FP62 smeltepunktapparatur. XRPD ble oppnådd ved anvendelse av et Phillips X'pert MPD-pulverdiffraktometer.

Mellomprodukter

Mellomprodukt 1: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11 B- hvdroksv- 16a-metyl- 3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotionsyre

En løsning av 6a, 9a-difluor-1 ip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotionsyr (fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i GB 2088877B) (7 g) i aceton (73,6 ml) blir behandlet ved -5°C til -6°C med trietylamin (10,9 ml) over omtrent 15 min. Løsningen blir omrørt ved -5°C til 0°C i løpet av tilsetningen og blir etterfulgt av vask med aceton (2,8 ml). Den resulterende suspensjonen blir ytterligere avkjølt til -3°C til -7°C og behandlet med propionylklorid (6,2 ml) og omtrent 30 min. ved at reaksjonstemperaturen opprettholdes ved -5°C til +2°C. Aceton (2,8 ml) blir tilsatt som en linjevask og løsningen blir omrørt ved -5°C til +2°C i ytterligere 2 timer. Den resulterende suspensjonen blir ytterligere avkjølt til -3°C til -7°C og behandlet med dietanolamin (23,8 ml) i mtanol (20 ml) over omtrent 30 min., ved opprettholdelse av temperaturen ved -5°C til +2°C. Aceton (2,8 ml) blir tilsatt som en linjevask og løsningen blir omrørt ved -5°C til +2°C i ytterligere 30 min. Blandingen blir stoppet i vann (125 ml) ved å opprettholde temperaturen ved -5°C til +5°C. Aceton (5,6 ml) blir tilsatt som en linjevask og blandingen blir avkjølt til 0°C til 5°C. Konsentrert saltsyre (65 ml) blir tilsatt over 1-2 timer ved å opprettholde temperaturen i området 0°C til 5°C

etterfulgt av tilsetning av vann (125 ml) ved å opprettholde temperaturen på

< 5°C. Blandingen blir omrørt ved 0°C til 5°C i 5 min., produktet blir filtrert ut, vasket med vann og tørket under vakuum ved omtrent 45°C i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt til off-white faststoff (7,91 g, 99,5 %).

HPLC retensjonstid 27,225 min., m/z 469,2 (positiv molekulær ion) og m/z 467,2 (negativ molekulær ion).

NMR (DMSOd6) 7,27 (1H, d, 10 Hz), 6,34 (1H, d, 10 Hz), 6,14 (1H, s), 5,31 (1H, d), 5,17 (1H, ddd), 4,27 (1H, m) 2,40 (2H, q, 7 Hz), 2,00-2,14 (5H, m), 1,85 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,05 (3H, t, 7Hz), 0,88 (3H, d, 7 Hz).

Eksempel 1: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hvdroksv- 16a- metvl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel og heksan som anti-løsningsmiddel)

En løsning av 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-1ip-karbotioinsyre S-fluormetylester (5,5 g) (fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet av Phillips et al. (1994) i J Med Chem, 37, 3717-3729) i etylacetat (300 ml) blir redusert i volum ved vakuumdestillering til omtrent 32 ml og blir behandlet med heksan (63 ml) over minst 30 min. ved å opprettholde en temperaur på omtrent 20°C. Blandingen blir eldet ved 20°C i 1 time og det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, vasket med 1:4 etylacetat/heksan (3x5 ml) og tørket ved omtrent 50°C i 12 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (5,06 g, 92 %). NMR-analyse viste ingen solvatering av produktet og XRPD-analyse bekreftet produktet som polymorft Form 1.

HPLC-retensjonstid ved 35,2 min.

NMR (DMSOd6) 7,29 (1H, d, 10HZz), 6,34 (1H, d, 10 Hz), 6,17 (1H, s), 6,00 (2H, d), 5,68 (1H, ddd), 4,26 (1H, m), 3,40 (3H, s), 2,40 (2H, q, 7 Hz), 1,80-2,30 (5H, m), 1,52 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,07 (3H, t, 7Hz), 1,05 (3H, s), 0,94 (3H, d, 7Hz).

Eksempel 2: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hvdroksv- 16a- metvl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel og toluen som anti-løsningsmiddel)

En løsning av 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyre S-fluormetylester (5,5 g)

(fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet av Phillips et al (1994) i J Med Chem, 37, 3717-3729) i etylacetat (300 ml) blir redusert i volum ved vakuumdestillering til 32 ml. Reaksjonsblandingen blir behandlet med toluen (80 ml) og ytterligere destillert til et totalt reaksjonsvolum på 32 ml. En ytterligere del av toluen (40 ml) blir tilsatt ved 60°C og blandingen blir avkjølt til omtrent 10°C. Blandingen blir eldet ved denne temperaturen i omtrent 1 time og det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, og vasket med en blanding av toluen og etylacetat (i forholdet 5:1) og tørket ved omtrent 50°C i 12 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,70 g, 85,4

NMR-analyse viste ingen solvatering av produktet og XRPD-analysen bekreftet produktet som polymorf form 1.

Eksempel 3: 6a. 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hvdroksv- 16a- metvl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel og isooktan som anti-løsningsmiddel

(fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet av Phillips et al (1994) i J Med Chem, 37, 3717-3729) i etylacetat (300 ml) blir destillert til 32 ml vol og behandlet med isooktan (80 ml) over minst 30 min. ved å opprettholde en temperatur på omtrent 20°C. Blandingen blir ytterligere destillert til et totalt reaksjonsvolum på omtrent 72 ml. En ytterligere del av isooktan (40 ml) blir tilsatt ved 60°C og blandingen blir avkjølt til omtrent 10°C og blandingen eldet ved denne temperaturen i omtrent 60 min. Det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, vasket med en blanding av etylacetat og isooktan (i forholdet 5 til 1) og tørket ved omtrent 50°C i 12 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (5,07 g, 92,2 % thO.

NMR-analyse viste ingen solvatering av produktet og XRPD-analyse bekreftet produktet som polymorf form 1.

Eksempel 4: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hydroksv- 16a- metyl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av metylacetat som løsningsmiddel og toluen som anti-løsningsmiddel)

(fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet av Phillips et al (1994) i J Med Chem, 37, 3717-3729) i metylacetat (300 ml) blir destillert til 32 ml og behandlet med isooktan (80 ml) over minst 30 min. ved å opprettholde en temperatur på omtrent 20°C. Blandingen blir ytterligere destillert til et totalt reaksjonsvolum på omtrent 32 ml. En ytterligere del av toluen (40 ml) blir tilsatt ved 60°C og blandingen blir avkjølt til 10°C og blandingen blir eldet ved en temperatur i omtrent 60 min. Det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, vasket med en blanding av metylacetat og toluen (1:5 forhold)

(32 ml) og tørket ved omtrent 50°C i 12 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (5,06 g, 92 % th).

Eksempel 5: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hvdroksv- 16a- metvl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel og heksan som anti-løsningsmiddel

En løsning av 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyre (mellomprodukt 1) (3,7 g) i etylacetat (167 ml) og vann (13,5 ml) blir behandlet med benzyltributylammoniumklorid (0,37 g) og trietylamin (1,3 ml) og blandingen blir avkjølt til 5°C. Bromfluormetan (0,5 ml) blir tilsatt ved å opprettholde en reaksjonstemperatur på omtrent 5°C. Blandingen blir varmet til 20°C over 2-3 timer og den resulterende suspensjonen blir sekvensielt vasket med 0,5M saltsyre (23 ml), 1 % v/v vandig natriumbikarbonatløsning (3 x 23 ml) og vann (2 x 23 ml). Det organiske laget blir separert og det vandige laget blir eventuelt tilbakeekstrahert med etylacetat (30 ml). De kombinerte organiske lagene blir destillert til et omtrentlig volum på 22 ml og ytterligere etylacetat (7 ml) blir tilsatt. Blandingen blir avkjølt til omtrent 20°C, heksan (42 ml) blir tilsatt over minst 30 min. og blandingen blir eldet ved 20°C i 15 min. Det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, vasket med 1:4 etylacetat/heksan (3x5 ml) og tørket ved omtrent 50°C i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,54 g, 95,7 % v/v) NMR-analyse viste ingen solvatering av produktet og XRPD-analyse bekreftet produktet som polymorf form 1.

Dette eksemplet viste lik effektivitet for syntese av tittelforbindelsen når gjentatt ved anvendelse av benzyltributylammoniumbromid som faseoverføringskatalysator eller erstatning av basen med enten diisopropyletylamin eller natriumbikarbonat.

Eksempel 6: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hydroksv- 16a- metyl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17P- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel og toluen som anti-løsningsmiddel

En løsning av 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyre (mellomprodukt 1) (3,7 g) i etylacetat (167 ml) og vann (13,5 ml) blir behandlet med benzyltributylammoniumklorid (0,37 g) og trietylamin (1,3 ml) og blandingen blir avkjølt til 5°C. Bromfluormetan (0,5 ml) blir tilsatt ved å opprettholde en reaksjonstemperatur på omtrent 5°C. Blandingen blir varmet til 20°C over 2-3 timer og den resulterende suspensjonen blir sekvensielt vasket med 0,5M saltsyre (23 ml), 1 % v/v vandig natriumbikarbonatløsning (3 x 23 ml) og vann (2 x 23 ml). Det organiske laget blir separert og det vandige laget blir eventuelt tilbakeekstrahert med etylacetat (30 ml). De kombinerte organiske lagene blir destillert til et omtrentlig volum på 22 ml og toluen (54 ml) blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir videre destillert til et totalt reaksjonsvolum på omtrent 22 ml. En ytterligere del av toluen (27 ml) blir tilsatt ved omtrent 60°C og blandingen blir avkjølt til omtrent 10°C og eldet ved denne temperaturen i omtrent 1 time. Det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, vasket med en blanding av toluen og etylacetat (i forholdet 5:1) og tørket ved omtrent 50°C i 12 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,1 g, 83,7 %). NMR-analyse viste ingen solvatering av produktet og XRPD-analysen bekreftet produktet som polymorf form 1.

Eksempel 7: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hvdroksv- 16a- metvl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel og isooktan som anti-løsningsmiddel

En løsning av 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyre (mellomprodukt 1) (3,7 g) i etylacetat (167 ml) og vann (13,5 ml) blir behandlet med benzyltributylammoniumklorid (0,37 g) og trietylamin (1,3 ml) og blandingen blir avkjølt til 5°C. Bromfluormetan (0,5 ml) blir tilsatt ved å opprettholde en reaksjonstemperatur på omtrent 5°C. Blandingen blir varmet til 20°C over 2-3 timer og den resulterende suspensjonen blir sekvensielt vasket med 0,5M saltsyre (23 ml), 1 % v/v vandig natriumbikarbonatløsning (3 x 23 ml) og vann (2 x 23 ml). Det organiske laget blir separert og det vandige laget blir eventuelt tilbakeekstrahert med etylacetat (30 ml). De kombinerte organiske lagene blir destillert til et omtrentlig volum på 22 ml og behandlet med isooktan (54 ml) over minst 30 min. ved å opprettholde en temperatur på omtrent 20°C. Blandingen blir ytterligere destillert til et totalt reaksjonsvolum på omtrent 22 ml, avkjølt til omtrent 10°C og eldet ved denne temperaturen i minst 30 min. Det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, vasket med en blanding av etylacetat og isooktan (i forholdet 1:5) og tørket ved omtrent 50°C i 12 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,4 g, 92,3 %). NMR-analyse viste ingen solvatering av produktet og XRPD-analyse bekreftet produktet som polymorf form 1.

Eksempel 8: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hydroksv- 16a- metyl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av et enkelt løsningsmiddel for å unngå isolering av mellomprodukt 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsyre

En løsning av 6a, 9a-difluor-11B, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17B-karbotioinsyre (fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i GB 2088877B) (7 g) i etylacetat (350 ml) blir omrørt ved 20-25°C og behandlet ved 0-5°C med trietylamin (10,9 ml) over omtrent 20 min. ved å tilsette ytterligere etylacetat (5 ml) som en linjevask. Den resulterende suspensjonen blir ytterligere avkjølt til -3°C til -7°C og behandlet med propionylklorid (6,2 ml) over omtrent 30 min. ved å opprettholde temperaturen ved -5°C til +2°C. Etylacetat (5 ml) blir tilsatt som en linjevask og løsningen blir omrørt ved -5°C til +2°C i ytterligere 2 timer. Den resulterende suspensjonen blir ytterligere avkjølt til -3°C til -7°C og behandlet med dietanolamin (23,8 ml) i metanol (20 ml) over omtrent 30 min., ved å opprettholde temperaturen ved -5°C til +2°C. Etylacetat (5 ml) blir tilsatt som en linjevask og løsningen blir omrørt ved -5°C til +2°C i ytterligere 30 min. Eddiksyre (24 ml) blir tilsatt ved å opprettholde temperaturen i området på -5°C til +2°C over omtrent 10 min. og den resulterende suspensjonen blir eldet ved -5°C til +5°C i minst 10 min. Vann (30 ml) blir tilsatt over omtrent 10 min. ved å opprettholde temperaturen i området på -5°C til +2°C og den organiske fasen blir separert og vasket med vann (3 x 50 ml). De vandige fasene blir eventuelt tilbakeekstrahert med etylacetat (120 ml) ved -5°C til + 2°C og de kombinerte organiske fasene blir konsentrert til omtrent 45 vol. ved vakuumdestillering (under 10°C). Omtrent halvparten av den resulterende løsningen blir behandlet med vann (13,5 ml), benzyltributylammoniumklorid (0,37 g) og trietylamin (1,3 ml) og blandingen blir avkjølt til 5°C. Bromfluormetan (0,5 ml) blir tilsatt ved å opprettholde en reaksjonstemperatur på omtrent 5°C. Blandingen blir deretter varmet til 20°C over 2-3 timer og den resulterende suspensjonen blir sekvensielt vasket med 0,5 M saltsyre (23 ml), 1 % v/v vandig natriumbikarbonatløsning (3 x 23 ml) og vann (2 x 23 ml). Det organiske laget blir separert og det vandige laget blir tilbakeekstrahert med etylacetat (30 ml). De kombinerte organiske lagene blir destillert til et volum på omtrent 22 ml og ytterligere etylacetat (7 ml) blir tilsatt. Blandingen blir avkjølt til omtrent 20°C, heksan (42 ml) blir tilsatt over minst 30 min. og blandingen blir eldet ved 20°C i 15 min. Det resulterende presipitatet blir samlet ved filtrering, vasket med 1:4 etylacetat/heksan (3x5 ml) og tørket ved omtrent 50°C i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,54 g, 95,7 %).

Fremgangsmåten ble vellykket gjentatt når pentan-3-on ble anvendt som løsningsmiddel istedenfor etylacetat.

Eksempel 9: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11B- hydroksv- 16a- metyl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- yl S-( 1- oksopropoksv) tioanhydrid En løsning av 6a, 9a-difluor-1 ip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyre (10 g) i aceton (125 ml) blir avkjølt til omtrent -5°C og behandlet ved 0 til -5°C med trietylamin (16 ml) over omtrent 15 min. Suspensjonen blir deretter behandlet med propionylklorid (8,5 ml) omtrent 90 min. ved å opprettholde temperaturen ved -5°C til 0°C og løsningen blir omrørt ved -5°C t 0°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet i 2 M saltsyre (470 ml) over 10 min. og den resulterende suspensjonen blir eldet ved 5°C i 30 min. Produktet blir filtrert ut, vasket med vann (3 x 125 ml) og deretter tørket under vakuum ved omtrent 40°C i 15 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt til off-white faststoff (12,78 g, 100,6 %).

HPLC retensjonstid 40,7 min. (99,5 area% renhet)

CHN: Funnet C, 61,8 %; H, 6,7 %; S, 6,1 %; C27H34F2O6S krever C, 61,8 %; H, 6,5 %; S, 5,7 %.

NMR (DMSOd6) 7,27 (1H, d, 10Hz), 6,32 (1H, d, 10Hz), 6,12 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,65 (1H, ddd), 4,37 (1H, m), 2,40 (2H, q, 7Hz), 2,00-2,45 (4H, m), I, 85 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,27 (1H, m), 1,11-1,22 (4H, m), 0,90-1,05 (6H, m), 0,88 (3H, d, 7Hz).

Eksempel 10: Fremstilling av 6a, 9a- difluor- 11 B. 17a- dihvdroksv- 16a- metvl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvreimidazolsalt ( 1:2)

6a, 9a-difluor-11 B-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-hydroksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (35 g, 0,089 mol) og karbonyldiimidazol (25,75 g, 0,16 mol) blir omrørt i etylacetat (350 ml) og N,N-dimetylformamid (17,5 ml)

ved 20 + 2°C i 60 min. Suspensjonen blir avkjølt til 0°C og badet ble områrt ved 0 + 5°C mens hydrogensulfid (7,7 g, 0,23 mol) blir tilsatt, via en sintret glassdyppipe, over 72 min. Batchen blir omrørt ved 0 + 3°C i 30 min., og

varmet til 9°C over 20 min. og omrørt ved 9 + 3°C i totalt 100 min. Produktet blir samlet ved tilfrering (Whatman 54 papir) og kaken vasket med etylacetat (2 x 105 ml). Produktet blir tørket under vakuum ved omtrent 20°C i 20 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt til svakt fiolett faststoff (47,7 g, 98,5 % th).

NMR (MeOHd4) 0,86 (3H) d, J = 7,4 Hz; 1,11 (3H) s; 1,20 (1H) m; 1,61 (3H) s; 1,62-1,82 (3H) m; 2,14-2,25 (2H) m; 2,33 (1H) m; 2,54 (1H) m; 3,19 (1H) m; 4,26 (1H) ddd, J = 11,2,4,0,1,8 Hz; 5,57 (1H)dddd, J = 49,0,11,6,6,8,1,9 Hz; 6,32 (1H) m; 6,35 (1H) dd, J = 10,0,2,0 Hz; 7,35 (4H), d, J = 1,0 Hz (imidazol); 7,41 (1H)dd, J = 10,0,1,4 Hz; 8,30 (2H) t, J = 1,0 Hz (imidazol). Smp. 120°C (dekomp).

Eksempel 11: Fremstilling av en løsning av 6a, 9a- difluor- 11 B. 17a-dihvdroksv- 16a- metvl- 3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre fra 6a, 9a- difluor- 11B. 17a- dihvdroksv- 16a- metvl- 3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B-karbotioinsvreimidazolsalt ( 1:2)

6a, 9a-difluor-11 B,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyreimidazolsalt (47,7 g) blir omrørt i etylacetat (811 ml) og suspensjonen blir avkjølt til 15 + 3°C. 2M (vandig) saltsyre (286 ml) blir tilsatt og blandingen blir omrørt i omtrent 5 min. for å gi en klar bifasisk blanding. Lagene blir separert og den organiske løsningen av den frie karbotioinsyren blir vasket med ytterligere 2M saltsyre (190 ml).

Alternativ prosedyre

6a, 9a-difluor-11 p,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyreimidazolsalt (47,7 g) blir omrørt i pentan-3-on (954 ml) og suspesjonen blir deretter avkjølt til 15 + 3°C. 2M saltsyre (286 ml) blir tilsatt og blandingen blir deretter omrørt i omtrent 5 min. for å gi en klar bifasisk blanding. Lagene blir deretter separert og den organiske løsningen av fri karbotioinsyre blir vasket med vann (190 ml).

I ethvert tilfelle kan løsningsmiddelvåtkaker av 6a, 9a-difluor-1ip,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyreimidazolsalt (istedenfor tørkede faststoffer) bli anvendt som input i ovennevnte surgjøringsprosedyrer.

Eksempel 12: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11 B- hydroksv- 16a- metyl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsvre S- fluormetvlester 6a, 9a-difluor-17a-(1 -oksopropoksy)-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotioinsyreimidazolsalt (1:2) (13,3 g) ble suspendert i 3-pentanon (200 ml) og vasket med 2M saltsyre (60 ml) og deretter vann (60 ml). Den resulterende løsningen ble avkjølt til 3°C og tripropylamin (14,0 ml) ble tilsatt over 2 min. ved å forsikre at reaksjonen forble ved 3 + 2°C. Løsningen ble omrørt ved 3 + 2°C og propionylklorid (5,3 ml) ble tilsatt over 5 min. ved å holde reaksjonen på 3 + 2°C. Løsningen ble deretter latt bli varmet til 12°C og omrørt ved 12 + 2°C i 90 min. Løsningen ble deretter avkjølt til 3°C og 1-metylpiperazin (5,1 ml) ble tilsatt mens reaksjonen ble holdt ved 3 + 2°C. Løsningen ble omrørt ved 3 + 2°C i 20 min. og deretter ble bromfluormetan (1,4 ml) tilsatt i en enkelt porsjon. Løsningen ble varmet til 18°C og omrørt ved 18 + 2°C i 16 timer. Løsningen ble deretter vasket sekvensielt med 1M HCI (60 ml), vann (60 ml), 1 % NaHC03 (60 ml) og vann (60 ml) og deretter konsentrert ved atmosfærisk destillering til omtrent 80 ml og deretter avkjølt til 90°C. Løsningen ble utsådd med tittelforbindelsen (0,05 g) og deretter ble toluen (120 ml) tilsatt over 20 min. ved å holde oppslemmingen ved 87 + 3°C. Oppslemmingen ble deretter konsentrert ved atmosfærisk destillasjon til omtrent 80 ml og deretter avkjølt til 90°C. Toluen (120 ml) ble deretter tilsatt over 20 min. ved å holde oppslemmingen ved 87 + 3°C. Oppslemmingen ble deretter avkjølt til 10°C over 90 min. og eldet ved 10 + 3°C i 60 min. og deretter filtrert. Kaken ble vasket med 3-pentanon:toluen (1:4, 2x20 ml) og sugd tørr. Faststoffet ble tørket i en vakuumovn ved 50°C i 16 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt nålaktig faststoff (8,7 g, 69 % th).

Eksempel 13: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsyre S- fluormetvlester

Etylacetat (100 ml) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt sekvensielt til en intim blanding av 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-11B-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17B-karboksylsyre (10,0 g) og N,N'-karbonyldiimidazol (6,3 g). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved 18-20°C i 50 min. for å gi en svak gul løsning. Løsningen ble avkjølt til 10°C og hydrogensulfid (2,2 g) ble boblet gjennom løsningen over 25 min. ved å opprettholde innholdet på 12 + 2°C. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved 12 + 2°C i ytterligere 90 min. og deretter plassert under moderat vakuum (300-350 mbar) med sakte nitrogenblødning og omfattende omrørt i 50 min. Vakuumet ble deretter frigjort og beholderen ble spylt med nitrogen. 3-pentanon (150 ml) ble deretter tilsatt og oppslemmingen ble vasket med 2M saltsyre (60 ml) og deretter vann (60 ml). Den resulterende løsningen ble avkjølt til 3°C og tripropylamin (14,0 ml) ble tilsatt over 2 min. ved forsikring at reaksjonen forble ved 3 + 2°C. Løsningen ble omrørt ved 3 + 2°C og propionylklorid (5,3 ml) ble tilsatt over 5 min. ved å holde reaksjonen ved 3 + 2°C. Løsningen ble deretter latt bli varmet til 10°C og omrørt ved 12 + 2°C i 90 min. Løsningen ble deretter avkjølt til 3°C og en 1-metylpoperazin (5,1 ml) ble tilsatt ved å holde reaksjonen ved 3 + 2°C. Løsningen ble omrørt ved

3 + 2°C i 20 min. og deretter ble bromfluormetan (1,4 ml) tilsatt i en enkelt porsjon. Løsningen ble varmet til 18°C og omrørt ved 18 + 2°C i 16 timer. Løsningen ble deretter vasket sekvensielt med 1M HCI (60 ml), vann (60 ml), 1 % NaHC03 (60 ml) og vann (60 ml) og deretter konsentrert ved atmosfærisk destillering til omtrent 80 ml og deretter avkjølt til 90°C. Løsningen ble utsådd med tittelforbindelsen (0,05 g) og deretter ble toluen (120 ml) tilsatt over 20 min. ved å holde oppslemmingen ved 87 + 3°C. Oppslemmingen ble deretter konsentrert ved atmosfærisk destillering til

omtrent 80 ml og deretter avkjølt til 90°C. Toluen (120 ml) ble deretter tilsatt over 20 min. ved å holde oppslemmingen ved 87 + 3°C. Oppslemmingen ble deretter avkjølt til 10°C over 90 min., eldet ved 10 + 3°C i 60 min. og deretter filtrert. Kaken ble vasket med 3-pentanon:toluen (1:4, 2x20 ml) og sugd tørr. Faststoffet ble tørket i en vakuumovn ved 50°C i 16 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt nålaktig faststoff (9,5 g, 75 % th).

Eksempel 14: 6a, 9a- difluor- 17a-( 1- oksopropoksv)- 11 B- hydroksv- 16a- metyl-3- oksoandrosta- 1, 4- dien- 17B- karbotioinsyre S- fluormetvlester ( ved anvendelse av pentan- 3- on som løsningsmiddel og toluen som anti-løsningsmiddel

En omrørt oppslemning 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-1 ip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17B-karbotioinsyre S-fluormetylester (9,1 g) i pentan-3-on (250 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp for å gi en løsning som deretter ble konsentrert ved atmosfærisk destillasjon til omtrent 65 ml. Løsningen ble deretter avkjølt til 85°C og deretter ble toluen (120 ml) tilsatt over 20 min. ved å opprettholde blandingen ved 85 + 3°C. Den resulterende suspensjonen ble konsentrert ved atmosfærisk destillasjon til omtrent 90 ml, avkjølt til 85°C og deretter ble toluen (95 ml) tilsatt over 20 min. ved å opprettholde blandingen på 85 + 3°C. Oppslemmingen ble deretter eldet ved 85 + 3°C i 15 min. og deretter avkjølt til 10°C over 90 min. Oppslemningen ble eldet ved 12 + 3°C i 30 min. og deretter filtrert. Kaken ble vasket med pentan-3-on:toluen (1:3, 2x20 ml) og sugd tørr. Faststoffet ble tørket i en vakuumovn ved 50°C i 4 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt nålformet faststoff (9,02 g, 98 % th). NMR-analyse viste ingen solvatering av produktet og XRPD-analyse bekreftet produktet som polymorf form 1.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1, karakterisert ved at den omfatter blanding av en løsning av flutikasonpropionat i et ikke-solvaterende organisk flytende løsningsmiddel med et ikke-solvaterende organisk flytende anti-løsningsmiddel for derved å forårsake at flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 krystalliserer ut av løsningen, hvor fremgangsmåten blir utført ved omgivende atmosfæriske trykk.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ikke-solvaterende organiske flytende løsningsmidlet er pentan-3-on.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det ikke-solvaterende organiske flytende antiløsningsmidlet er toluen.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1, karakterisert ved at den omfatter (a) omsetning av en forbindelse ifølge formel (II) eller et salt derav med en forbindelse ifølge formel LCH2F hvor L representerer avspaltbar gruppe eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator, et ikke-solvaterende organisk flytende løsningsmiddel som ikke er vannblandbart og vann; (b) eventuelt øking av renheten til flutikasonpropionat i det organiske laget ved å utføre én eller flere vandige vasketrinn; (c) separering av det organiske laget fra det vandige laget og eventuelt konsentrering av flutikasonpropionat i det organiske laget; (d) blanding av løsningen av flutikasonpropionat i vann-ikke-blandbart ikke-solvaterende organiske flytende løsningsmidlet tilstede i det organiske laget med et ikke-solvaterende organisk flytende anti-løsningsmiddel for derved å forårsake at flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 krystalliserer ut av løsningen.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at L representerer halogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at det organiske ikke-vannblandbare flytende løsningsmidlet er pentan-3-on.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 4-6, karakterisert ved at forbindelsen med formel (II) eller et salt derav fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter: (a) omsetning av en forbindelse ifølge formel (III) med et aktivert derivat av propionsyre i en mengde på minst 1,3 mol av det aktiverte derivatet pr. mol av forbindelse med formel (III); og (b) fjerning av svovel-koblet propionylgruppe fra en hvilken som helst forbindelse med formel (MA) slik dannet ved omsetning av produktet i trinn (a) med en organisk primær eller sekundær aminbase som har evne til å danne et vannoppløselig propanamid som deretter kan bli fjernet ved én eller flere vandige vasketrinn.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at fremgangsmåten (a) blir utført i nærvær av vesentlig organisk flytende løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at løsningsmidlet er pentan-3-on.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 7-9, karakterisert ved at forbindelsen med formel (III) blir anvendt som et imidazolsalt.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 7-10, karakterisert ved at forbindelsen med formel (II) ikke er isolert i fast form.