MXPA04007530A - Proceso para la produccion de propionato de fluticasona, en particular en forma polimorfica de forma 1. - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para preparar propionato de fluticasona en la forma polimorfica cristalina 1, que comprende:hacer reaccionar un compuesto de formula (II),(ver formula II),o una sal del mismo con un compuesto de formula LCH F, en la que L representa un grupo saliente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, un disolvente liquido organico no solvente inmiscible con agua y agua.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE PROPIONATO DE FLUTICASONA, EN PARTICULAR EN FORMA POLIMORFICA DE FORMA 1 Esta invención se refiere a un nuevo proceso para preparar propionato de fluticasona, especialmente propionato de fluticasona en forma del polimorfo cristalino de forma 1. El propionato de fluticasona es un corticosteroide de la familia del androstano que tiene una potente actividad antiinflamatoria y es ampliamente aceptado como una terapia útil para el tratamiento de estados patológicos inflamatorios y alérgicos, tales como rinitis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .. La representación química del propionato de fluticasona es como se muestra en la siguiente estructura: El propionato de fluticasona y los procedimientos para prepararlo se describieron por primera vez en la patente británica 2088877 (véase el ejemplo 14 de la misma) . Puede obtenerse una forma cristalina del propionato de fluticasona, designada como polimorfo de forma 1, disolviendo el producto bruto (obtenido por ejemplo como se describe en el documento GB 2088877) en acetato de etilo y recristalizando después. Se ha mostrado que también los procesos de secado por pulverización estándar conducen a la forma 1 del propionato de fluticasona. Phillips et ai. (1994), J. Med. Chem., 37, 3717-3729 describen también la recristalización directa de propionato de fluticasona a partir de acetona. La solicitud de patente internacional WO 98/17676 describía una nueva forma polimórfica de propionato de fluticasona, designada forma polimórfica 2, que podía obtenerse mediante técnicas de fluido supercrí tico . La modificación de las condiciones supercríticas podía conducir también a la generación del polimorfo de forma 1. Las condiciones ejemplares descritas en el documento WO 98/17676 para preparar la forma 1 incluían la cointroducción de dióxido de carbono y una solución de propionato de fluticasona disuelto en acetona a través de una tobera coaxial en un recipiente de generación de partículas. Las formas polimórficas 1 y 2 del propionato de fluticasona pueden distinguirse por sus perfiles de XRPD y dimensiones de la celda unitaria. Por ejemplo, la forma polimórfica cristalina 1 tiene una estructura cristalina monoclínica con las siguientes características: a= 7,722 A, b= 14,176 A, c= 11,290 A, ß= 98,458° En contraste, la forma polimórfica cristalina 2 tiene una estructura cristalina ortorrómbica con las siguientes a= 23,404 Á, b= 14,048 Á, c= 7, 695 Á, todos los ángulos= 90° .

Se dan los picos característicos de los perfiles de XRPD la siguiente tabla: Los perfiles de XRPD de los dos polimorfos se muestran en la Figura 1. La solicitud de patente internacional WO 00/38811 (Glaxo Group) describe la cristalización de propionato de fluticasona disuelto en acetona mezclándolo con agua en presencia de radiación ultrasónica. La solicitud de patente internacional WO 01/32125 {Glaxo Group) describe la cristalización de propionato de fluticasona dando entrada a una corriente de solución de propionato de fluticasona en acetona y a una corriente de agua como antidisolvente tangencialmente en una cámara de mezclado cilindrica con un puerto de salida axial, tal que las citadas corrientes se mezclan asi intimamente mediante la formación de un vértex. Los inventores han inventado ahora un nuevo procedimiento para preparar propionato de fluticasona en la forma polimórfica cristalina 1. Por tanto, según la invención se proporciona un proceso (en adelante designado en la presente memoria como "proceso principal") para preparar propionato de fluticasona en la forma polimórfica cristalina 1 que comprende mezclar una solución de propionato de fluticasona en un disolvente liquido orgánico no solvatante con un antidisolvente liquido orgánico no solvatante, causando asi que el propionato de fluticasona cristalice de la solución en la forma polimórfica cristalina 1. Preferiblemente, el proceso se realiza a presión atmosférica, de tal modo que el disolvente y el antidisolvente sean líquidos a presión atmosférica ambiental . El disolvente líquido orgánico no solvatante y el antidisolvente líquido orgánico no solvatante serán líquidos que no tengan la tendencia de formar solvatos cristalinos con propionato de fluticasona. Los ejemplos de disolventes líquidos orgánicos no solvatantes incluyen acetato de metilo, acetato de etilo y pentanona, por ejemplo pentan-3-ona, especialmente acetato de etilo, más especialmente pentan-3-ona . Los ejemplos de antidisolventes líquidos orgánicos no solvatantes incluyen tolueno, isooctáno o hexano, particularmente hexano, más particularmente tolueno. Por definición, el agua no es un antidisolvente liquido orgánico. El proceso según la invención es ventajoso frente a los procesos de la técnica anterior, por ejemplo: puede realizarse a presión ambiental sin necesidad de utilizar un dispositivo elaborado, por ejemplo para posibilitar el uso de dióxido de carbono supercritico, o el uso de ul rasonidos, o de crear condiciones de mezcla con vórtex. Además, en un aspecto de la invención, permite preparar prcpionato de fluticasona en la forma polimórfica cristalina 1 directamente a partir de precursores de propionato de fluticasona sin necesidad de aislar el prcpionato de fluticasona en forma sustancialmente pura como etapa intermedia del proceso. Por tanto, tiene ventajas económicas y otras de procesamiento, puesto que el número de etapas en la síntesis global puede reducirse. Un proceso para preparar propionato de fluticasona (en adelante designado en la presente memoria como "proceso (a)") comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula LCH-F, en la que L representa un grupo saliente mesilo, tosilo o halógeno, por ejemplo Cl, Br o I. Preferiblemente, L representa halógeno, particularmente Br . Las condiciones ventajosas para realizar esta etapa que los inventores han inventado comprende combinar el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, un disolvente orgánico no solvatante inmiscible con agua y agua. Cuando se emplea un ácido libre del compuesto de fórmula (II), debe incluirse también una base para eliminar el protón de -SH. Las bases adecuadas incluyen tri-n-propi lamina , tr ibutilamina, bicarbonato de sodio, trietilamina, di isopropiletilamina y similares. Preferiblemente, el disolvente orgánico no solvatante inmiscible con agua es un disolvente orgánico no solvatante seleccionado de la lista enumerada anteriormente. Para beneficiarse de las ventajas del proceso (a), el disolvente orgánico liquido no solvatante utilizado en el proceso principal es preferiblemente el mismo disolvente, concretamente es inmiscible con agua, y lo más preferiblemente es acetato de etilo, aún mejor, pentan-3-ona. Esto evita la necesidad de una etapa de aislamiento.

Como se utiliza en la presente memoria, los disolventes sustancialmente inmiscibles con agua proporcionan dos fases cuando los disolventes se mezclan y tienen un bajo nivel de solubilidad de uno en los otros, por ejemplo la solubilidad de un disolvente en el otro disolvente es menor que un 10% p/p, especialmente que un 5% p/p. Los ejemplos de catalizadores de transferencia de fases que pueden emplearse incluyen bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio, preferiblemente cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, especialmente cloruro de benciltributilamonio . Pref riblemente, el catalizador de transferencia de fases se empleará en una cantidad de 1-15% en moles, basada en el compuesto de fórmula (II), especialmente de 5-12%, particularmente aproximadamente de 10%.

Las ventajas de este proceso incluyen el hecho de que la presencia de un catalizador de transferencia de fases en la mezcla de reacción da como resultado una velocidad de reacción significativamente más rápida respecto a su ausencia. Otras ventajas de la invención incluyen el hecho de que el propionato de fluticasona en la forma polimórfica cristalina 1 puede aislarse directamente a partir del disolvente de alquilación sin necesidad de una etapa de aislamiento intermedia. Una ventaja adicional es que el uso de metiletilcetona o la adición de metiletilcetona al acetato de etilo aumenta la velocidad de reacción. Se aumenta preferiblemente la pureza del producto propionato de fluticasona presente en una fase orgánica después del proceso (a) lavando en primer lugar con ácido acuoso, por ejemplo HC1 diluido, para eliminar los compuestos amina, tales como trietilamina y di isopropiletilamina (que pueden estar presente después del proceso (b) descrito a continuación) y después con una base acuosa, por ejemplo bicarbonato de sodio, para eliminar cualquier compuesto precursor no reaccionado de fórmula (II) . La fase orgánica lavada (que puede separarse de la fase acuosa más densa por medios convencionales, por ejemplo decantando), se concentra preferiblemente mediante destilación (opcionalmente a presión reducida) antes de tratar con el antidisolvente orgánico según el proceso principal descrito anteriormente. Por tanto, la invención proporciona un proceso para preparar propionato de fluticasona en la forma polimórfica cristalina 1 que comprende: {a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula LCH F, en la que L representa un grupo saliente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, un disolvente líquido orgánico no solvatante inmiscible con agua y agua; (b) aumentar opcionalmente la pureza del propionato de fluticasona en la fase orgánica realizando una o más etapas de lavado acuoso; (c) separar la fase orgánica de la fase acuosa y concentrar opcionalmente el propionato de fluticasona en la fase orgánica ; (d) mezclar la solución de propionato de fluticasona en el disolvente liquido orgánico no solvatante inmiscible con agua presente en la fase orgánica con un antidisolvente liquido orgánico no solvatante, causando asi que el propionato de fluticasona cristalice de la solución en la forma polimorfica cristalina 1. Según los procesos de la técnica anterior, por ejemplo como se describen en G.H. Phillips et al., (1994), J. Med. Chem. 37, 3717-372S, y en la patente de EE.UU. 4.335.121 (Glaxo Group Limited), los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado de ácido propiónico, por ejemplo cloruro de propionilo. El derivado activado de ácido propiónico se empleará generalmente en una cantidad molar de al menos 2 veces respecto al compuesto de fórmula (III), puesto que reaccionará un mol de reactivo con el resto tic-ácido y tiene que eliminarse, por ejemplo mediante reacción con una amina, tal como dieti lamina . Este procedimiento para la preparación de compuesto de fórmula (II) sufre sin embargo de desventajas en que el compuesto resultante de fórmula (II) no se purifica fácilmente de la contaminación con el subproducto ?,?-dietilpropanamida . Los inventores han inventado por tanto un proceso mejorado para realizar la conversión para preparar el compuesto de fórmula (II) . Otros procesos para la preparación de propionato de fluticasona y compuestos relacionados se describen en la solicitud de patente israeli 109656 (Chemagis), el documento WO 01/62722 (Abbott) y Kertesz y Marx (1986), J. Org. Chem, , 51, 2315-2328. Por tanto, según la invención se proporciona también un proceso (en adelante designado en la presente memoria como "proceso (b))" para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo que comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado de ácido propiónico en una cantidad de al menos 1,3 moles, convenientemente al menos 2 moles, del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) y; (b) eliminar el resto propionilo ligado a azufre de cualquier compuesto de fórmula (IIA) asi formado mediante la reacción del producto de la etapa (a) con una base amina orgánica primaria o secundaria capaz de formar una propanamida soluble en agua, que puede eliminarse después mediante una o más etapas de lavado acuoso . En la etapa (a), los ejemplos de derivados activados de ácido propiónico incluyen ésteres activados o preferiblemente un haluro de propionilo, tal como cloruro de propionilo. Esta reacción se realiza convencionalmente en presencia de una base orgánica no reactiva, tal como trialquil (C--.) amina, por ejemplo trietilamina, tripropilamina o tributilamina, especialmente trietilamina, más especialmente t i-n-propilamina . Los disolventes para este proceso incluyen disolventes líquidos orgánicos sustancialmente inmiscibles con agua, tales como acetato de etilo o acetato de metilo, o disolventes líquidos orgánicos miscibles con agua, tales como acetona, N,N-dimetilformamida o ?G, N-dimetilacetamida, especialmente acetona . En la etapa (b) , los ejemplos de base amina orgánica primaria o secundaria capaces de formar una propanamida soluble en agua incluyen aminas que son más polares que la dietilamina, por ejemplo una alcoholamina, por ejemplo dietanolamina , o una diamina, por ejemplo N-meti lpiperazina . Preferiblemente, se emplea la N-metilpiperazina . Puede ser conveniente disolver la amina en un pequeño volumen de un disolvente orgánico, tal como metanol. Las etapas de lavado acuoso pueden realizarse convenientemente con agua o ácido diluido, por ejemplo HC1 diluido o ácido acético. En estas etapas, la fase acuosa más densa puede separarse de la fase orgánica mediante técnicas convencionales, por ejemplo decantación por gravedad .

Preferiblemente, las etapas (a) y (b) se realizan a temperatura reducida, por ejemplo a 0-5°C. El compuesto de fórmula (II) obtenido a partir del proceso (b) puede aislarse mediante técnicas convencionales. Sin embargo, preferiblemente y para derivar el beneficio máximo de la invención, el disolvente utilizado en la etapa (a) de este proceso es un disolvente liquido orgánico sustancialmente inmiscible con agua, más preferiblemente el mismo disolvente que se utilizó en la etapa (a) , y aún más preferiblemente el mismo disolvente que se utilizó en el proceso principal también. De esta manera, no es necesario aislar el compuesto de fórmula (II) en forma sólida después del proceso (b) , aunque puede ser preferible concentrar el compuesto de fórmula (II) en el disolvente orgánico mediante técnicas convencionales, por ejemplo destilación, opcionalmente a presión reducida. Por tanto, el disolvente utilizado en la etapa (a) es lo más preferiblemente acetato de etilo, aún más preferiblemente pentan- 3-ona . Las condiciones generales adicionales referentes a la conversión del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II), y las sales del mismo, y el aislamiento del producto final serán bien conocidos por los expertos en la técnica.

Si se pretende aislar el compuesto de fórmula (II) (aunque, como se observó anteriormente, una característica principal de la invención global es que dicho aislamiento se vuelve innecesario) puede aislarse ventajosamente en forma de una sal cristalina sólida en lugar del compuesto libre de fórmula (II) . La sal preferida se forma con una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, 2,6-dimetilpiridina, N-eti Ipiperidina o con potasio, especialmente trietilamina. Dichas formas de sal del compuesto de fórmula (II) son más estables, se filtran y secan más fácilmente y pueden aislarse con mayor pureza que el compuesto libre de fórmula (II) . La sal más preferida es la sal formada con trietilamina. La sal de potasio es también de interés. El compuesto de fórmula (II) puede aislarse venta osamente con mayor eficacia que mediante procesos de la técnica anterior. Por ejemplo, el proceso para la preparación del compuesto de fórmula (II) descrito en G.H. Phillips et al. (1994), J. Med. Chem. , 37, 3717-3729, implica el aislamiento del producto a partir de un sistema de acetona/agua. El producto asi preparado es extremadamente difícil de filtrar. En contraste, el compuesto de fórmula (II), cuando se prepara según la presente invención, es mucho más fácil de filtrar. Además, el proceso de la presente invención puede ofrecer también mejoras de la pureza. Uno de dichos procesos comprende tratar la fase orgánica que contiene el compuesto de fórmula (II) con una base para precipitar el compuesto de fórmula (II) en forma de una sal cristalina sólida. Las bases ejemplares incluyen trietilamina, 2, 6-dimetilpiridina,- JV-etilpiridina o una sal de potasio básica, por ejemplo hidrogenocarbonato de potasio. Los inventores reivindican un compuesto de fórmula (II) aislado en forma de una sal sólida cristalina como un aspecto adicional de la invención. Resulta adicionalmente ventajoso preparar y utilizar el compuesto de fórmula (III) en forma de una sal de imidazol. G.H. Phillips et al. (1994), J. Med . Chem. 37, 3717-3729 describen la preparación de un compuesto de fórmula (III) a partir de un compuesto de fórmula (IV) . Sin embargo, las propiedades fisicoquímicas del compuesto de fórmula (III) así preparado dan como resultado un producto que tiene una velocidad muy baja de filtración. Las ventajas conferidas por la preparación de la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) incluyen sus propiedades como una fuente fácilmente preparada, rápidamente filtrable, fácilmente manejable y almacenable de un compuesto de fórmula (III), pudiendo obtenerse dicho compuesto fácilmente a partir de la sal mediante acidi ficación, por ejemplo con ácido clorhídrico. Además, el compuesto de fórmula (III) así derivado es de pureza potenciada. La sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) puede prepararse, aislarse y almacenarse para uso posterior en el proceso para la preparación del compuesto de fórmula (II) como se describe en la presente memoria. Como alternativa, la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) puede prepararse y utilizarse directamente en forma de una torta húmeda en la posterior conversión en un compuesto de fórmula (II), evitando así la necesidad de secar la sal de imidazol antes de la reacción. Se considera que la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) es nueva, y en consecuencia forma un aspecto adicional de la invención. Se proporciona también adicionalmente un proceso para la preparación de la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III), comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con carbonildiimidazol y sulfuro de hidrógeno.

Típicamente, el compuesto de fórmula (IV) y entre 1,1 y 2,5 equivalentes, convenientemente 1,8 equivalentes, de carbonildiimidazol se agitan en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo que contiene entre 0 y 2 vol., convenientemente 0,5 vol., de ?/,??-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo 18-20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo una hora. La suspensión resultante se enfria a una temperatura adecuada, por ejemplo -5 a 5°C, convenientemente -3 a 3°C, y se introduce sulfuro de hidrógeno gaseoso durante un periodo de 15-60 minutos, convenientemente de 20-30 minutos, mientras se agita la suspensión. La mezcla de reacción se agita durante un periodo adicional de aproximadamente 30 minutos a -5 a 5°C, se calienta aproximadamente a 10°C durante un periodo de aproximadamente 20 minutos y se agita a 6-12°C durante 90-120 minutos. El producto se aisla después por filtración a una temperatura adecuada, convenientemente 5-25°C, preferiblemente 10-15°C, se lava cor. un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y se seca a vacio proporcionando la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) . El compuesto de fórmula (III) es un ácido monobásico y se esperaría por tanto que formara una sal de imidazol en la que la es tequiometría del resto formador de sal de imidazol de fórmula (III) fuera de aproximadamente 1:1. Sin embargo, se ha encontrado sorprendentemente que la estequiometria del resto formador de sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) puede ser hasta de, e incluyendo, 4:1. Por lo tanto, para evitar dudas, la expresión "sal de imidazol" comprende sales de imidazol del compuesto de fórmula (III) y compuestos de asociación del compuesto de fórmula (III) e imidazol en los que la estequiometría de resto imidazol a compuesto de fórmula (III) es de hasta, e incluyendo, 4:1, por ejemplo de 1:1 a 4:1, convenientemente de 1,8:1 a 2,5:1. Un ejemplo de una estequiometría típica es 2:1. Se comprenderá que, en el contexto de valores estequiométricos, los valores numéricos exactos se considera que incluyen las variaciones nominales de los mismos. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) utilizado en los procesos descritos en la presente memoria se utiliza en forma de una sal de imidazol. Se ha determinado también que es ventajoso preparar propionato de fluticasona directamente a partir del compuesto de fórmula (IV), concretamente sin el aislamiento de ningún compuesto intermedio. Las ventajas de dicho proceso incluyen una mayor eficacia, facilidad de operación y evitar el manejo y el almacenamiento de intermedios químicos. Este proceso comprende la preparación en un recipiente del compuesto de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula (IV), seguida de una conversión in situ del compuesto de fórmula (II), seguida de la reacción del compuesto de fórmula (II) sin aislamiento (como se ha descrito anteriormente en la presente memoria) para formar propionato de fluticasona . En consecuencia, se proporciona un proceso para la preparación de propionato de fluticasona a partir de un compuesto de fórmula (IV) sin aislamiento de compuestos intermedios, comprendiendo dicho proceso la preparación del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo a partir del compuesto de fórmula (IV), seguida de la conversión in sitv del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II), seguida de la conversión in situ del compuesto de fórmula (II) en propionato de fluticasona. Típicamente, se añaden secuencialmente disolventes adecuados, por ejemplo una mezcla de acetato de etilo y W/W-dimetilformamida, a una mezcla intima del compuesto de fórmula (IV) y N, W-carbonildiimidazol (6,3 g) . La suspensión resultante se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 18-20°C, durante aproximadamente una hora, proporcionando una solución amarilla pálida. La solución se enfría después a -5 a 25°C, convenientemente de -3 a 3°C, y se purga sulfuro de hidrógeno a través de la solución durante 15-60 minutos, convenientemente 20-30 minutos, manteniendo los contenidos a 12±2°C. La suspensión resultante se agita a 12±2°C durante 90-120 minutos adicionales y después se dispone a vacio moderado con una lenta purga de nitrógeno y se agita vigorosamente durante aproximadamente una hora. Se retira después el vacio, y el recipiente se purga con un gas inerte, convenientemente nitrógeno. Se añade después un disolvente adecuado, por ejemplo 3-pentanona, y la suspensión se lava con ácido mineral acuoso, por ejemplo ácido clorhídrico 2M, y después agua. La solución resultante se agita a 0-5°C y se añade tripropi lamina durante 2 minutos, asegurando que la temperatura de reacción permanece a 0-5°C. La solución se agita a 0-5°C y se añade cloruro de propionilo durante aproximadamente 5 minutos, manteniendo la reacción a 0-5°C. La solución se dejó calentar después aproximadamente a 10°C, y se agitó a esta temperatura durante 90-120 minutos. La solución se enfrió después a 0-5°C y se añadió 1-metilpiperazina, manteniendo la reacción a 0-5°C. La solución se agita a 0-5°C durante aproximadamente 20 minutos y después se añade bromofluorometano en una sola porción. La solución se permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La solución se lava después secuencialmente con ácido mineral diluido, por ejemplo HCl 1M, agua, base acuosa, por ejemplo NaHCOj al 1¾, y agua, después se concentra mediante destilación atmosférica aproximadamente a 80 mi y después se enfría a 90°C. La solución se siembra con propionato de fluticasona (forma 1) y después se añade un antidisolvente adecuado, por ejemplo tolueno, manteniendo la suspensión aproximadamente a 90°C. La suspensión se concentra después mediante destilación atmosférica aproximadamente a 8 vol. La suspensión se enfria después aproximadamente a 90°C. Se añade después tolueno durante 20 minutos, manteniendo la suspensión aproximadamente a 90°C. Se enfria después la suspensión aproximadamente a 10°C durante 90 minutos, se envejece aproximadamente a 10°C durante aproximadamente una hora, y después se filtra. La torta se lava con un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de 3-pentanona y tolueno (1:4), y se seca con succión. El sólido se seca después por medios convencionales. La invención se ilustrará con referencia a los siguientes ejemplos: EJEMPLOS General Los espectros de 'H- MN se registraron a 400 MHz y los despla amientos químicos se expresan en ppm respecto a tetrametilsilano . Se utilizan las siguientes abreviaturas para describir las multiplicidades de las señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuatriplete) , m (multiplete) , dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) y a (ancho) .

La CLEM se realizó en una columna de Inertsil ODS-2 de 5 um de 25 cm x 0,46 cm, eluyendo con 58% de {ácido fórmico al 0, 1 en metanol al 3¾ (acuoso)} (disolvente A), y 42¾ de (ácido fórmico al 0, 1¾ en metanol al 3% (acetonitrilo) } (disolvente B) , utilizando el siguiente gradiente de elución: 0-40 min, 42¾B 40-60 min, 53%B; 60-75 min, 87% B; 75-85 min, 42¾B a un caudal de 1 mi /min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro CL/MSD de HP utilizando electropulverización en modo positivo y negativo (EF+ve y EP-ve) . La cromatografía liquida (procedimiento A) se realizó en una columna de 25 cm x 0,46 cm de DI empaquetada con Inertsil ODS-2 de 5 pm, eluyendo con las siguientes fases móviles acidificadas: Solución A: acetonitrilo acidi ficado : metanol acidi ficado : agua acidificada (42:3:55) . Solución B: acetonitrilo acidificado rmetanol acidi f icado : agua acidificada (53:3:44) . Solución C: acetonitrilo acidificado :metanol acidi ficado : agua acidificada (87:3:10) (en las que el acetonitrilo acidificado comprende un 0,05» v/v de ácido fosfórico en acetonitrilo (0,5 mi en 1000 mi), el metanol acidificado comprende un 0,05% v/v de ácido fosfórico en metanol (0,5 mi en 1000 mi) y el agua acidificada comprende un 0,05% v/v de ácido fosfórico en agua (0,5 mi en 1000 mi) }. Se corrió el siguiente gradiente de elución: 0-40 min, solución A (100%) ; 40-60 min, solución B (100*) ; 60-75 min, solución C (100?·) y 75-90 min, solución A (100%) a un caudal de 1,0 ml/minuto a una temperatura de estufa de 40°C . La cromatografía liquida (procedimiento B) se realizó en una columna de acero inoxidable octilo de 5 µ??, 20 cm x 0,46 cm. de di eluyendo con las siguientes fases móviles acidi f icadas : Solución A: acetonitrilo : dihidrógenoortofos fato de amonio acuoso 0, 05M (35:65) en volumen, Solución B : acetoní trilo : dihidrógenoortofosfato de amonio acuoso 0,05 M (70:30) en volumen. Se corrió el siguiente gradiente de elución: 0-15 min, solución A (100%); 15-40 min, solución B (100?:) ; 40-45 min, solución B (100¾) y 45-60 min, solución A (100¾) a un caudal de 1,5 ml/minuto a una temperatura de estufa de 30°C . Los puntos de fusión se obtuvieron utilizando un dispositivo de punto de fusión Me tler Toledo FP62. Los XRPD se obtuvieron utilizando un di ractómetro de polvo Phillips X'pert MPD.

Intermedios Intermedio 1: Ácido 6a, 9ot-difluoro-17 - ( 1-oxopropoxi) -11ß- hidroxi-16'g-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17p-carbotioico Se trata una solución de ácido 6a, 9a-difluoro-??ß, 17a- dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, -dien-17p-carbotioico (preparado según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7 g) en acetona (73,6 mi) a -5°C a -6°C con trietilamina (10,9 mi) durante aproximadamente 15 minutos. La solución se agita a -5°C a 0°C durante la adición, seguida de un lavado con acetona (2,8 mi) . La suspensión resultante se enfria adicionalmente a -3°C a -7°c y se trata con cloruro de propionilo (6,2 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción a -5°C a +2°C. Se añade acetona (2,8 mi) en forma de un lavado en linea y la solución se agita a -5°C a -t-2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfria adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23,8 mi) en metanol (20 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetona (2,8 mi) en forma de un lavado en linea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla se inactiva con agua (135 mi), manteniendo la temperatura a -5°C a +5°C. Se añade acetona (5,6 mi) en forma de un lavado en linea y la mezcla se enfria a 0°C a 5°C. Se añade ácido clorhídrico concentrado (65 mi) durante una a dos horas, manteniendo la temperatura en el intervalo de 0°C a 5°C, seguido de la adición de agua (125 mi), manteniendo la temperatura a <5°C. La mezcla se agita a 0°C a 5°C durante 15 minutos, se filtra el producto, se lava con agua y se seca a vacio aproximadamente a 45°C durante 18 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco a blanquecino (7,91 g, 99, 5¾) . Tiempo de retención de HPLC : 27,225 min, m/z 469,2 (ion molecular positivo) y m/z 467,2 (ión molecular negativo) . RMN ÍCMSO,... 7,27 (1H, d, 10Hz), 6,34 (1H, d, 10Hz), 6,14 (1H, s), 5,31 (1H, d) , 5,17 (1H, ddd) , 4,7 (1H, m) , 2,40 (2H, q, 7Hz), 2,00-2,14 (5H( m) , 1,85 (1H, m) , 1,65 (1H, m) , 1,51(3H, s), 1,14 (3H, s), 1,05 (3H, t, 7Hz), 0,88 (3H, d, 7Hz) .

Ejemplo 1: Ester S-fluorometí lico del ácido 6a, 9o(-di fluoro-17g- ( l-oxopropil) - 11 ß-hidroxi- 16g-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17 -carbotioico (utilizando acetato de etilo como disolvente y hexano como antidisolvente) Se reduce el volumen de una solución de éster 5-fluorometilico del ácido 5OÍ, 9 -difluoro-17oc- ( 1 -oxopropoxi ) -li -hidroxi-16 -metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien- 17 ß-carbotioico (5,5 g) (preparado según el procedimiento descrito por Phillips et al. (1994) en J. Med. Chem., 37, 3717-3729) en acetato de etilo (300 mi) mediante destilación a vacio hasta aproximadamente 32 mi, y se trata con hexano (63 mi) durante al menos 30 minutos, manteniendo una temperatura de aproximadamente 20°C. La mezcla se envejece a 20°C durante 1 hora y el precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con acetato de etilo/hexano 1:4 (3 5 mi) y se seca aproximadamente a 50°C durante 12 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (5,06 g, 92¾) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto, y el análisis de XRPD confirmó que el producto era la forma polimórfica 1. Tiempo de retención de HPLC: 35,2 minutos. RMN (D SOd(5) 7,29 (1H, d, 10Hz), 6,34 (1H, d, 10Hz), 6,17 (1H, s), 6,00 (2H, d) , 5,68 (1H, ddd) , 4,26 (1H, m) , 3,40 (3H, s), 2,40 (2H, q, 7Hz), 1,80-2,30 (5H, m) , 1,52 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,07 (3H, t, J= 7 Hz), 1,05 (3H, s) , 0, 94 (3H, d, 7Hz) . 17a- ( 1 -oxopropoxi ) - 11 ß -hidroxi-16a--metil-3-oxoandrosza-1 , 4-dien - 173-carbotioico (utilizando acetato de etilo como disolvente y tolueno como antidisolvente) Se reduce el volumen de una solución de éster S- f luorometí lico del ácido 6a, 9a-difluoro-17o;- ( 1-oxopropoxi ) - 11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta-l , 4 -di en- 17 ß- carbotioico (5,5 g) (preparado según el procedimiento descrito por Phillips et al. en J. Med. Chem., 37, 3717- 3729) en acetato de etilo (300 mi) mediante destilación a vacio hasta 32 mi. La mezcla de reacción se trata con tolueno (80 mi) y se destila adicionalmente hasta un volumen de reacción total de 32 mi. Se añade una porción adicional de tolueno (40 mi) a 60°C, y la mezcla se calienta aproximadamente a 10°C. La mezcla se envejece a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora, y el precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (en relación 5:1) y se seca aproximadamente a 50°C durante 12 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,70 g, 85, 4¾) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto, y el análisis de XRPD confirmó el producto como la forma polimórfica 1. 17a- ( 1-oxopropoxi) - 11 ß -hidroxi-16a--metil-3 -oxoandrosta-1 , 4-dien- 173~carbotioico (utilizando acetato de etilo como disolvente e isooctano como antidisolvente) Se destila una solución de 5,5 g de éster S- fluororaetilico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- ( 1-oxopropoxi ) - 1 ?ß-hidroxi-l 6a-metil-4-oxoandrosta-l , 4-dien-17p- carbotioico (preparado según el procedimiento descrito por Phillips et al. en J. Med. Chem., 37, 3717-3729) en acetato de etilo (300 mi) hasta 32 mi, y se trata con isooctano (80 mi) durante al menos 30 minutos, manteniendo una temperatura de al menos aproximadamente 20°C. La mezcla se destila adicionalmente hasta un volumen de reacción total de aproximadamente 32 mi. Se añade una porción adicional de isooctano (40 mi) a 60°C, la mezcla se enfria aproximadamente a 10°C y la mezcla se envejece a esta temperatura durante aproximadamente 60 minutos. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con una mezcla de acetato de etilo e isooctano (en relación 5 a 1) y se seca aproximadamente a 50°C durante 12 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (5,07 g, 92,2* del teórico) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto, y el análisis de XRPD confirmó el producto como la forma polimórfica 1.

Ejemplo 4: Éster S-fluorometi 1 ico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- (l-oxopropoxi)-l 1 ß-hidroxi-l 6g-rnet il-3-oxoandros ta-1 , 4- dien-17p-carbotioico (utilizando acetato de metilo como disolvente y tolueno como antidisolvente) Se destila una solución de éster S-fluorometi lico del ácido 6a, 9ot-difluoro-17a- ( 1-oxopropoxi ) - lip-hidroxi-16a- metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17 -carbotioico (5,5 g) (preparado según el procedimiento descrito por Phillips et al. en J. Med . Chem . , 37, 3717-3729) en acetato de etilo (300 mi) hasta 32 mi, y se trata con isooctano (80 mi) durante al menos 30 minutos, manteniendo una temperatura de aproximadamente 20°C. La mezcla se destila adicionalmente hasta un volumen total de reacción de aproximadamente 32 mi. Se añade una porción adicional de tolueno (40 mi) a 60°C, la mezcla se enfria aproximadamente a 10°C y la mezcla se envejece a esta temperatura durante aproximadamente 60 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con una mezcla de acetato de metilo y tolueno (relación 1:5) (32 mi) y se seca aproximadamente a 50°C durante 12 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,06 g, 92 del teórico) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto, y el análisis de XRPD confirmó el producto como la forma polimór f ica 1.

Ejemplo 5: Ester 5~fluorometilico del ácido 6o¡, 9a-difluoro- 7g- ( 1-oxopropoxi ) - 11 ß-hidroxi- 16a-met il-3-oxoandros ta- 1 , A - dien-l^-carbotioico (utilizando acetato de etilo como disolvente y hexano como antidisolvente) Se trata una solución de ácido 6a, 9a-difluoro-17a- ( 1- oxopropoxi) -ll(3-hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien- 17 -carbotioico (intermedio 1) (3,7 g) en acetato de etilo (167 mi) y agua (13,5 mi) con cloruro de benciltributilamonio (0,37 g) y trietilamina (1,3 mi) y la mezcla se enfria a 5°C. Se añade bromofluorometano (0,5 mi), manteniendo una temperatura de reacción de aproximadamente 5°C. La mezcla se calienta a 20°C durante 2-3 horas y la suspensión resultante se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 0, 5M (23 mi), una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 1% p/p (3 x 23 mi) y agua (2 x 23 mi) . La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se vuelve a extraer opcionalmente con acetato de etilo (30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se destilan hasta un volumen de aproximadamente 22 mi, y se añade acetato de etilo adicional (7 mi) . La mezcla se enfría aproximadamente a 20°C, se añade hexano (42 mi) durante al menos 30 minutos y la mezcla se envejece a 20°C durante 15 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo/hexano 1:4 (3 x 5 mi) y se seca aproximadamente a 50°C durante 18 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (3,54 g, 95, 7¾ p/p) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto, y el análisis de XRPD confirmó el producto como la forma polimórfica 1. Este ejemplo se probó igualmente eficaz para la síntesis del compuesto del titulo cuando se repitió utilizando bromuro de benciltributilamonio como catalizador de transferencia de fases o sustituyendo la base con di isopropi letilamina o bicarbonato de sodio.

Ejemplo 6: Ester S- luorometí lico del ácido 6a, 9a-difluoro-17g- ( 1-oxopropoxi ) -lip-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17 -carbotioico (utilizando acetato de etilo como disolvente y tolueno como antidisolvente) Se trata una solución de 6a, 9cx-di fluoro- 17a- ( 1 -oxopropoxi) - 11 ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 , 4-dien-173-carbotioico (intermedio 1) (3,7 g) en acetato de etilo (167 mi) y agua (13,5 mi) con cloruro de benciltributilamonio (0,37 g) y trietilamina (1,3 mi), y la mezcla se enfria a 5°C. Se añade bromofluorometano (0,5 mi), manteniendo una temperatura de reacción de aproximadamente 5°C. La mezcla se calienta a 20°C durante 2-3 horas, y la suspensión resultante se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 (23 mi), solución acuosa de bicarbonato de sodio al 1% p/p (3 x 23 ml ) y agua (2 x 23 mi ) . La fase orgánica se separa y la fase acuosa se vuelve a extraer opcionalmente con acetato de etilo (30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se destilan a un volumen aproximado de 22 mi y se añade tolueno (54 mi) . La mezcla de reacción se destila adicionalmente hasta un volumen total de reacción de aproximadamente 22 mi. Se añade una porción adicional de tolueno (27 mi) aproximadamente a 60°C, la mezcla se enfría aproximadamente a 10°C y se envejece a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (en relación 5:1) y se seca aproximadamente a 50°C durante 12 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (3,1 g, 83, y;) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto, y el análisis de XRPD confirmó el producto como la forma polimórfica 1.

Ejemplo 7: Ester 5-fluorometí 1 ico del ácido 6o;, 9cx-dif luoro-17ot- (1 -oxopropoxi ) -1 ? -hidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta- 1 , lidien- 17 -carbotioico (utilizando acetato de etilo como disolvente e isooctano como antidisolvente) Se trata una solución de 6a, 9a-dif luoro-17a- (1-oxopropoxi) - 11 ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 , 4-dien-17 -carbotioico (3,7 g) (intermedio 1) en acetato de etilo (167 mi) y agua (13,5 mi) con cloruro de benciltributilamonio (0,37 g) y trietilamina (1,3 mi), y la mezcla se enfría a 5°C. Se añade bromofluorometano (0,5 mi), manteniendo una temperatura de reacción de aproximadamente 5°C. La mezcla se calienta a 20°C durante 2-3 horas y la suspensión resultante se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 0, 5M (23 mi), una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 1* p/p (3 x 23 mi) y agua (2 x 23 mi) . La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se vuelve a extraer opcionalmente con acetato de etilo (30 mi). Las fases orgánicas combinadas se destilan hasta un volumen aproximado de 22 mi, y se tratan con isooctano (54 mi) durante al menos 30 minutos, manteniendo una temperatura de aproximadamente 20°C. La mezcla se destila adicionalmente hasta un volumen total de reacción de aproximadamente 22 mi, se enfría aproximadamente a 10°C y se envejece a esta temperatura durante al menos 30 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con una mezcla de acetato de etilo e isooctano (en relación 1:5) y se seca aproximadamente a 50°C durante 12 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,4 g, 92,3*) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto y el análisis de XRPD confirmó el producto como la forma polimórfica 1.

Ejemplo 8: Ester S-fluorometí1 ico del ácido 6a, 9a-difluoro- 17a- ( 1-oxopropoxi ) - 1 ?ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1,4- dien-17fi-carbotioico (utilizando un solo disolvente para evitar la disolución del intermedio ácido 6a, 9a-di fluoro- 11a- (1-oxopropoxi) -??ß-hidroxi- 16 -metil-3-oxoandrosta- 1 , 4- dien-17 -carbotioico) Se agita una solución de ácido 6a, 9a-difluro-??ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien- 17 ß-carbotioico (preparado según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7 g) en acetato de etilo (350 mi) a 20-25°C, y se trata a 0 a 5°C con trietilamina (10,9 mi) durante aproximadamente 20 minutos añadiendo acetato de etilo adicional (5 mi) en forma de un lavado en línea. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con cloruro de propionilo (6,2 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23,8 mi) en metanol (20 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. Se añade ácido acético (25 mi), manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +2°C durante aproximadamente 10 minutos, y la solución resultante se envejece a -5°C a +5°C durante al menos 10 minutos. Se añade agua (30 mi) durante aproximadamente 10 minutos manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +2°C, y la fase orgánica se separa y se lava con agua (3 x 50 mi ) . Las fases acuosas se vuelven a extraer opcionalmente con acetato de etilo (120 mi) a -5°C a +2°C, y las fases orgánicas combinadas se concentran aproximadamente a 45 vol. por destilación a vacio (por debajo de 10°C) . Se trata aproximadamente la mitad de la solución resultante con agua (13,5 mi), cloruro de benci 1 tributi lamonio (0,37 g) y trietilamina (1,3 mi), y la mezcla se enfría a 5°C. Se añade bromofluorometano (0,5 mi), manteniendo una temperatura de reacción de aproximadamente 5°C. La mezcla se calienta a 20°C durante 2-3 horas, y la suspensión resultante se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 0, 5M (23 mi) , una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 1% p/p (3 x 23 mi) y agua (2 x 23 mi) . La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo (30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se destilan hasta un volumen aproximado de 22 mi y se añade acetato de etilo adicional (7 mi) . La mezcla se enfría aproximadamente a 20°C, se añade hexano (42 mi) durante al menos 30 minutos, y la mezcla se envejece a 20°C durante 15 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo/hexano 1:4 (3 x 5 mi) y se seca aproximadamente a 50°C durante 18 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,54 g, 95, 7-) . El proceso se repitió con éxito cuando se empleó per.tan-3-ona como disolvente en lugar de acetato de etilo.

Ejemplo 9: 5- (1-Oxopropoxi) tioanhídrido de 6a, 9a-difluoro-17g- ( 1-oxopropoxi ) -11 ß-hid.roxi-l 6a-met il-3-oxoandros a- 1 , 4-dien-17B-ilo Se enfría una solución de ácido 6a, 9o¡-difluoro-llS-17a-dihidroxi- 16a-met il-3-oxoandrosta- 1 , 4-dien- 176-carbotioico (10 g) en acetona (125 mi) aproximadamente a -5°C y se trata a 0 a -5°C con trietilamina (16 mi) durante aproximadamente 15 minutos. La suspensión se trata con cloruro de propionilo (8,5 mi) durante aproximadamente 90 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a 0°C, y la solución se agita a -5°C a 0°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se vierte en ácido clorhídrico 2M (470 mi) durante 10 minutos y la suspensión resultante se envejece a 5°C durante 30 minutos. El producto se filtra, se lava con agua (3 x 125 mi) y se seca a vacío aproximadamente a 40°C durante 15 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (12,78 g, 100,6%) . Tiempo de retención de HPLC : 40,7 minutos (pureza de 99, 5: del área) , CHN: encontrado C 61, 8¾, H 6,7%, S 6, 1¾; C^H^F^S requiere C 61,8*, H 6,5%, S 5, 7¾ . RMN (DMSO,!) 7,27 (1H, d, 10Hz), 6,32 (1H, d, 10Hz), 6,12 (1H, s), 5,81 (1H, d) , 5,65 (1H, ddd) , 4,37 (1H, m) , 2,40 (2H, q, 7Hz), 2,00-2,45 (4H, m) , 1,85 (1H, m) , 1,87 (1H, m) , 1,51 (3H, s) , 1,27 (1H, m) , 1,11-1,22 (4H, m) , 0,90-1,05 (6H, m) , 0,88 (3H, d, 7Hz) .

Ejemplo 10: Preparación de la sal de imidazol del ácido 6a, 9a-difluoro-??ß, 17 -dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1 , -dien-17 -carbotioico (1:2) Se agitan ácido 6a, 9a-difluorc- 11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-hidroxiandrosta-l, 4-dien-17p-carboxilico (35 g, 0,089 mol) y carboni ldiimidazol (25, 75 g, 0,16 ir.ol) en acetato de etilo (350 mi) y N, W-dimeti 1 formamida (17,5 mi) a 20±2°C durante 60 minutos. La suspensión se enfria a 0°C y el. lote se agita a 0±5°C mientras se añade sulfuro de hidrógeno (7,7 g, 0,23 mol) a través de un tubo de inmersión de vidrio sinterizado durante 32 minutos. Se agita el lote a 0+3°C durante 30 minutos, se calienta a9°C durante 20 minutos y se agita a 9±3°C durante un total de 100 minutos. El producto se recoge por filtración (papel Whatman 54) y la torta se lava con acetato de etilo (2 x 105 mi) . El producto se seca a vacio aproximadamente a 20°C durante 20 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco a púrpura pálido (47,7 g, 98, 5¾ del teórico) . RMN (MeOH.á.-i) 0,86 (3H), d, J= 7,4 Hz; 1,11 (3H) s I, 20 (1H) m; 1,61 (3H) s 1,62-1,82 (3H) m 2,14-2,25 (2H) m 2,33 (1H) m; 2,54 (1H) m; 3,19 (1H) m; 4,26 (1H) ddd, J= II, 2, 4,0, 1,8 Hz; 5,57 (1H) dddd, J= 49,0, 11,6, 6,8, 1,9 Hz; 6,32 (1H) m; 6,35 (1H) dd, J= 10,0, 2,0 Hz; 7,35 (4H) d, J= 1,0 Hz (imidazol); 7,41 (1H) dd, J= 10,0, 1,4 Hz; 8,30 (2H) t, J= 1,0 Hz (imidazol) . Pf : 120°C (descomp. ) .

Ejemplo 11: Preparación de una solución de ácido 6a, 9a-difluoro-??ß, 17g-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, -dien-17 -carbotioico a partir de la sal de imidazol del ácido 6a, 9a-difluoro-??ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1 , -dien-17 -carbotioico (1:2) Se agita la sal de imidazol del ácido 6a, 9a-difluoro-11 ß , 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-173-carbotioico (47,7 g) en acetato de etilo (811 mi) y la suspensión se enfria a 15±3°C. Se añade ácido clorhídrico 2M (acuoso) (286 mi) y la mezcla se agita durante aproximadamente 5 minutos, proporcionando una mezcla bifásica transparente. Las fases se separan y la solución orgánica del ácido carbotioico libre se lava con ácido clorhídrico 2M adicional (190 mi) .

Procedimiento alternativo Se agita sal de imidazol del ácido 6a, 9a-di fluoro- 11 ß , 17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17 -carbotioico (47,7 g) en pentan-3-ona (954 mi), y la suspensión se enfría a 15±3°C. Se añade ácido clorhídrico 2M (286 mi) y la mezcla se agita durante aproximadamente 5 minutos, proporcionando una mezcla bifásica transparente. Las fases se separan y la solución orgánica del ácido carbotioico libre se lava con agua (190 mi) . En cualquier caso, las tortas húmedas de disolventes de sal de imidazol del ácido 6a, 9a-difluoro-??ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17 -carbotioico (en lugar del sólido secado) pueden utilizarse como inicio de los procedimientos de acidificación anteriores.

Ejemplo 12: Éster S-f luorometí lico del ácido 6a, 9a-di fluoro- 17a- ( 1-oxopropoxi ) -1 ?ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandros ta- 1 , -di en- 17ß- carbotioico Se suspendió sal de imidazol del ácido 6a, 9a-difluoro- 17a- ( 1 -oxopropoxi ) -lip-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4- dien-173-carbotioico (1:2) (13,3 g) en 3-pentanona (200 mi), y se lavó con ácido clorhídrico 2M (60 mi) y después agua (60 mi) . La solución resultante se enfrió a 3°C y se añadió tripropilamina (14,0 mi) durante 2 minutos, asegurando que la reacción permaneciera a 3±2°C. La solución se agitó a 3±2°C y se añadió cloruro de propionilo (5,3 mi) durante 5 minutos, manteniendo la reacción a 3±2°C. La solución se permitió calentar después a 12°C y se agitó a 12±2°C durante 90 minutos. La solución se enfrió después a 3°C y se añadió 1 -metilpiperazina (5,1 mi), manteniendo la reacción a 3±2°C. La solución se agitó a 3±2°C durante 20 minutos y después se añadió bromofluorometano (1,4 mi) en una sola porción. La solución se permitió calentar a 18°C y se agitó a 18±2°C durante 16 horas. La solución se lavó después secuencialmente con HC1 1M (60 mi), agua (60 mi), NaHCC. al 1¾ (60 mi) y agua (60 mi), después se concentró por destilación atmosférica aproximadamente a 80 mi y después se enfrió a 90°C. La solución se sembró con el compuesto del título (0,05 g) y se añadió después tolueno (120 mi) durante 20 minutos, manteniendo la suspensión a 87±3°C. La suspensión se concentró por destilación atmosférica aproximadamente a 80 mi, y después se enfrió a 90°C. Se añadió después tolueno (120 mi) durante 20 minutos, manteniendo la suspensión a 87±13°C. La suspensión se enfrió después a 10°C durante 90 minutos, se envejeció a 10±3°C durante 60 minutos y después se filtró. La torta se lavó con 3-pentanona : tolueno (1:4, 2 x 20 mi) y se secó por succión. El sólido se secó en estufa a vacio a 50°C durante 16 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco acicular (8,7 g, 59 del teórico) .

Ejemplo 13: Ester 5- luorometilico del ácido 6a, 9a-difluoro-17g- (1-oxopropoxi) -ll|3-hidroxi-16 -metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17p-carbotioico Se añadieron secuencialmente acetato de etilo (100 mi) y N, A-dimetilformamida (5 mi) a una mezcla intima de ácido 6a, 9a-di fluoro- 17a- (1-oxopropoxi) -lip-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17p-carboxílicc (10,0 g) y ?,?'-carbonildiimidazol (6,3 g) . La suspensión resultante se agitó a 18-20°C durante 50 minutos, proporcionando una solución amarilla pálida. La solución se enfrió a 10°C y se purgó sulfuro de hidrógeno (2,2 g) a través de la solución durante 25 minutos, manteniendo los contenidos a 12±2°C. La suspensión resultante se agitó a 12±2°C durante 90 minutos adicionales, y después se dispuso a vacio moderado (30-35 kPa) con una purga lenta de nitrógeno, y se agitó vigorosamente durante 50 minutos. Se retiró después el vacio y el recipiente se purgó con nitrógeno. Se añadió después 3-pentanona (150 mi) y la suspensión se lavó con ácido clorhídrico 2M (60 mi) y después agua (60 mi) . La solución resultante se enfrió a 3°C y se añadió tripropilamina (14,0 mi) durante 2 minutos, asegurando que la reacción permaneciera a 3±2°C. La solución se agitó a 3±2°C y se añadió cloruro de propinilo (5,3 mi) durante 5 minutos, manteniendo la reacción a 3±2°C. La solución se permitió calentar después a 10°C y se agitó a 12±2°C durante 90 minutos. La solución se enfrió a 3°C y se añadió 1-metilpiperazina (5, 1 mi) , manteniendo la reacción a 3±2°C La reacción se agitó a 3±2°C durante 20 minutos, y después se añadió bromofluoroetano (1,4 mi) en una sola porción. La solución se permitió calentar a 18°C y se agitó a 18±2°C durante 16 horas. La solución se lavó después secuencialments con HC1 1M (60 mi), agua (60 mi), NaHCCK al 1¾ (60 mi) y agua (60 mi), después se concentró por destilación atmosférica aproximadamente a 80 mi y después se enfrió a 90°C. La solución se sembró con el compuesto del título (0,05 g) y después se añadió tolueno (120 mi) durante 20 minutos, manteniendo la suspensión a 87±3°c. La suspensión se concentró después por destilación atmosférica hasta aproximadamente 80 mi, y después se enfrió a 90°C. Se añadió tolueno (120 mi) durante 20 minutos, manteniendo la suspensión a 87±3°C. La suspensión se enfrió después a 10°C durante 90 minutos, se envejeció a 10±3°C durante 60 minutos y después se filtró. La torta se lavó con 3- pentanona : tolueno (1:4, 2 x 20 mi) y se secó por succión. El sólido se secó en una estufa a vacio a 50°C durante 16 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco acicular (9,5 g, 75% del teórico) .

Ejemplo 14: Ester S-fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- ( 1 -oxopropoxi ) - 11 ß-hidroxi- 16g-metil-3-oxoandrosta- 1 , -dien- 17 ~carbot ioico (utilizando pentan-3-ona como disolvente y tolueno como antidisolvente) Se calentó a reflujo una solución agitada de éster S-fluorometilico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- ( 1-oxopropoxi) -llp-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l/4-dien-17p-carbotioico (9,1 g) en pentan-3-ona (250 mi), proporcionando una solución que se concentró después por destilación atmosférica hasta aproximadamente 65 mi. La solución se enfrió a 85°C y después se añadió tolueno (120 mi) durante 20 minutos, manteniendo la mezcla a 85±3°C. La suspensión resultante se concentró por destilación atmosférica aproximadamente a 90 mi, se enfrió a 85°C y después se añadió tolueno (95 mi) durante 20 minutos, manteniendo la mezcla a 85±3°C. La suspensión se envejeció de nuevo a 85±3°C curante 15 minutos y después se enfrió a 10°C durante 90 minutos. La suspensión se envejeció a 12±3°C durante 30 minutos y después se filtró. La torta se lavó con pentan-3-ona : tolueno (1:3, 2 x 20 mi) y se secó por succión. El sólido se secó en una estufa a vacio a 50°C durante 4 horas, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco acicular (9,02 g, 98¾ del teórico) . El análisis de RMN no reveló solvatación del producto y el análisis de RPXD confirmó el producto como la forma polimórfica 1. A lo largo de la memoria y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo" se entenderá que implica la inclusión del número entero o etapa indicado o grupo de números enteros, pero sin la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Habiendo asi especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y de derecho exclusivo: l. Un proceso para preparar propionato de fluticasona en la forma polimórfica 1, que comprende mezclar una solución de propionato de fluticasona en un disolvente liquido orgánico no solvatante con un antidisolvente liquido orgánico no solvatante, causando asi que el propionato de fluticasona cristalice de la solución como la forma polimórfica cristalina 1.
2. ?. Un proceso seqún la reivindicación 1, en el que el disolvente liquido orgánico no solvatante es pentan-3-ona .
3. 3. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el antidisolvente liquido orgánico no solvatante es tolueno.
4. 4. Un proceso para preparar propionato de fluticasona en la forma polimórfica cristalina 1, que comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula LCH::-F, en la que L representa un grupo saliente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, un disolvente liquido orgánico no solvatante inmiscible con agua y agua; (b) aumentar opcionalmente la pureza del propionato de fluticasona en la fase orgánica realizando una o más etapas de lavado acuoso; (c) separar la fase orgánica de la fase acuosa y concentrar opcionalmente el propionato de fluticasona en la fase orgánica; (d) mezclar la solución de propionato de fluticasona en el disolvente liquido orgánico no solvatante inmiscible con agua presente en la fase orgánica con un antidisolvente liquido orgánico no solvatante, causando asi que el propionato de fluticasona cristalice de la solución en la forma polimórfica cristalina 1.
5. 5. Un proceso según la reivindicación 4, en el que L representa halógeno.
6. 6. Un proceso según la reivindicación 4 ó 5, en el que el disolvente liquido orgánico inmiscible con agua es pentan- 3-ona .
7. 7. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se prepara mediante un proceso que comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado de ácido propiónico en una cantidad de al menos 1,3 moles de derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III); y (b) eliminar el resto propionilo ligado a azufre de cualquier compuesto de fórmula (IIA) asi formado mediante reacción del producto de la etapa (a) con una amina orgánica primaria o secundaria capaz de formar una propanamida soluble en agua que puede eliminarse después mediante una o más etapas de lavado acuoso.
8. 8. Un proceso según la reivindicación 7, en el que el proceso (a) se realiza en presencia de un disolvente liquido orgánico sustancialmente inmiscible con agua.
9. 9. Un proceso según la reivindicación 8, en el que el disolvente es pentan-3-ona .
10. 10. Un proceso según una cualquiera de las rei indicaciones 7 a 9, en el que el compuesto de fórmula (III) se utiliza en forma de una sal de imidazol .
11. 11. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el compuesto de fórmula (II) no se aisla en forma sólida.
12. 12. Un compuesto de fórmula (IIA)
13. 13. Un proceso para la preparación de propionato icasona a partir de un compuesto de fórmula (IV) sin aislamiento de compuestos intermedios, comprendiendo dicho proceso la preparación del compuesto de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula (IV), seguido de la conversión in si tu del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II) seguida de la conversión in situ del compuesto de fórmula (II) en propionato de fluticasona.