TW200410982A - Novel process - Google Patents

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200410982 玖、發明說明： 技術領域

I 本I明係有關一種丙酸氟替卡松（fl此咖_ propionate)，特別是晶型i多形態的丙酸氟替卡松之新穎製 法。 先前技術 丙酸氟替卡松為一種雄烷族的皮質類固醇，具有強力抗 炎活性且廣被接受為治療炎性和過敏性狀況例如鼻炎，喘 哮和慢性堵塞性肺病（c〇PD)的有用療法。丙酸氟替卡松的 化學表示為下面構造式所示者：

丙酸氟替卡松和其製備方法最先是在荚國專利2〇88877中 述及（參看其實施例I4)。一種稱為·多形態形式1的丙酸氟替 卡松之晶型可以經由將粗製產物（按照英國專利2088877所 述製得者）溶解於乙酸乙g旨内，然後再結晶而椿到。標準噴 霧乾燥程序也經證明可導致丙酸氟替卡松之形式1。phiUips et al (1994) J Med Chem 37, 3717-3729也述及從丙酮將丙酸 氟替卡·松直接再結晶。國際專利申請W098/17676揭示一種 稱為多形態形式2的丙酸氟替卡松之新穎多形態形式，其可 經由超臨界流體技術得到。超臨界條件的改變也可以保製 83422 200410982 形式1多形態的產生。W098/17676中對於製備形式1所述範 例條件包括將二氧化碳和溶解在丙酮中的丙酸氟替卡松溶 液透過一同軸噴嘴共同導到一粒子產生容器内。丙酸氟替 卡松的多形態形式1和2可由彼等的xrpd數據圖表和單位晶 胞尺寸予以區別。例如，結晶多形態形式丨具有單斜晶系晶 體構造，特性值如下： a 7.722，b=14.176’，c=11.290’，/3 =98.458。 相異者，結晶多形態形式2具有正交晶系晶體構造，特性 值如下： a=23.404. ，b=14.048’，c = 7.695’，所有角度=90。 _丁表歹ij 出XRPD數據圖表中的特性譜風· 克f態 初級譜峰(。20) 二級譜峰(。2 <9)_ 形式1 7·9，10.0 11·5，12.4，13·1，-，14·9，-，15.8 2 7.6，9.8 •，-，13.0，13·6，-，15.2 圖1顯示出兩種多形態的XRPD數據圖表。 國際專利申請W〇〇〇/388 i 1(Glax〇 Gr〇up)揭示出溶解於丙 酮内的丙酸氟替卡松經由與水混合後在超聲波輻射存在中 的結晶。國際專利申請WOO 1/32125 (Glaxo Group)丙酸氟替 卡松的結晶，其係將一道丙酸氟替卡松/丙酮溶液流和一道 作為反溶劑的水流由切線方向進入一有軸向輸出口的圓柱 形混合室内使得該等液流可藉此透過渦流的形成而密切地 混合。我們於此發明一種製備呈結晶多形態形式1的丙酸氟 替卡松之方法。 發明内容 — 83422 -7- 200410982 因此根據本發明，提出一種製備呈結晶多形態形式 丙酸氟替卡松$女、、土,、 p 乏万法（後又稱為，，主方法，，），該方法包括將丙 =替卡松在非溶劑合性有機液體溶劑内的溶液與一非溶 ^ =〖生有機液體反溶劑混合藉此將呈結晶多形態形式1的丙 酸氟替卡松從該溶液結晶出來。 較佳者，該方法係在周圍大氣壓下實施使得該溶劑和反 溶劑在周圍大氣壓下都是液體。 炫非心劑合性有機液體溶劑和該非溶劑合性有機液體反 合J都疋不具有會與丙酸氟替卡松形成結晶溶劑合物的傾 向 < 履體。非溶劑合性有機液體溶劑的例子包括，乙酸甲 酉曰’匕乙酸乙酉旨，和戊㈣，例如戊燒_3酮，特別者為乙酸 乙酉曰，更特別者為戊烷-3-酮。非溶劑合性有機液體反溶劑 的例子包括甲|、異辛烷或己烷，特別者為己烷，更特別 者為甲苯。依定義，水不是一種有機液體反溶劑。 苯發月方去比先月ϋ技蟄方法較為優，例如：其可在周圍壓 下只知而不茜要使用精緻設備例如用於超臨界二氧化碳 者，或使用超聲波，或用以造出H昆合狀況者。此外疋 於本發明一方面中，可促成直接從丙酸氟替卡松先質製備 呈結晶多㈣形式i的丙酸氟替卡松而不需要在程序中作為 中間步驟方式分離出實質純形式的丙酸氣替卡松。如此、， 由於可以減少在整體合成中的步騾數目，使其具有經濟上 與其他處理的優點。 一種製備丙酸氟替卡松的方法（後文稱為，，方法0广）包括 將式（Π)化合物-83422 200410982

或其鹽與式LCHzF化合物反應，其中L表脫離基例如甲燒確 醯基、甲苯磺酿基或lS素’例如C1、B r或I。較佳者l表!^ 素，特別者B r。 實施我們所發明的此步驟所用的有利條件為將（π)化合物 或其鹽視需要在相轉移觸媒，水不混溶性非溶劑合性有機 溶劑和水的存在中組合。於採用室（II)化合物的游離酸時， 則需要包括一驗以移除-SH質子。適當的驗包括，三正丙胺、 三丁胺，竣酸氫鈉，三乙胺，二異丙基乙胺和類似者 較佳者，該水不混溶性非溶劑合性有機溶劑為選自上述 名單中的非溶劑合性有機溶劑。為了獲益於方法⑷的優 點，於主方法中所用的非溶劑合性有機溶劑較佳者為相同 者，亦即其為與水不混溶，且其最較佳者為乙酸乙酯，甚 至更佳者為戊烷-3-酮。如此可避免分離步驟的需要。 如本文中所用者，實質不;混溶性溶劑於將彼等溶劑混合 時可提供兩柑且在彼此之中具有.低溶解度水平，例如一溶 劑在另一溶劑内的溶解度低於1〇% w/w，特別者5% w/w。 可以採用的相轉移觸媒包括溴化四丁銨、氯化四丁銨、溴 化苯甲基三丁基銨、氯化苯甲基三丁基铵、溴化苯甲基三 乙基銨、氯化甲基三丁基銨、和氯化甲基三辛基銨，較佳 者為氯化苯甲-基三丁基銨、溴化苯甲基三乙綠、特別是 83422 200410982 氯化苯甲基三丁基铵。 較佳者該相轉移觸媒的用量為以式（II)化合物為美淮自、工 15莫耳。/。，特別者5_12 %，別者為約1〇%。 卞 本万法的優黑占包括在反應混合物中含有相轉移觸媒可以 導致相對於不含時明顯較為快速的反應速 丁〈爭貫"〇本發 明的其他優點包括可以在不需要中間> 離步驟之下直接從 烷基化反應溶劑中分離出呈結晶多形態形式丨的丙酸氟麸= 松之事實。 曰、 另一項優點為使用丁酮或於乙酸乙財添加丁酮可增加 反應速率。， 於方法（a)後在有機相内所含的丙酸氟替卡松產物較佳者 係經由先用酸水溶液例如稀HC1萃洗以移除胺化合物例如三 乙胺和二異丙基乙胺（其可能在下述方法（b)後存在），然後 用鹼水溶液例如碳酸氫鈉萃洗以移除未反應的先質式（Η)化 合物而使其純度增加。經萃洗過的有機相（其克利用習用手 段使其從密度較高的水層分離出，例如經由使其流出）較佳 者先裔餾濃縮（視需要在減壓之下）之後再根據上述主方法預 反溶劑處理。 · ' 據此，本發明提出一種製備呈姓晶炙 Μ 衣丨用王、、、口日曰夕形態形式1的丙酸氟 替卡松之方法，其包括 (a) 將式（II)化合物或其鹽

83422 200410982 與式LCH2F化合物，其中L表脫離基，视情 n h /兄在相轉移觸 媒、水不混溶性非溶劑合性有機液體溶劑和水的存在中反 應； (b)視需要經由實施一或多次水洗步驟增加有機層内的丙酸 氟替卡松之純度； (C)將有機層與水層分開並視需要將有機層内的丙酸氟替卡 松濃縮； (d)將有機層中所含丙酸氟替卡松在水不混溶性非溶劑合性 有機液體溶劑内的溶液與非溶劑合性有機液體反溶劑混合 因而促成丙酸氟替卡松呈結晶多形態形式形式從該溶液 結晶出來。 根據先前技藝方法，例如在·〇.Η. Phi出ps et al (1994)) Med Chem 37, 3717-3729和美國專利4,335，121 (Gla叫 Gr〇up

丙越 的活化衍生物通常以相對於式化合物為至少2倍莫耳, 之量使用’因為要用一莫耳的該劑與硫代酸部份體反應j 為要t由與胺例如一乙胺反應予以移除摔之故。不過， 此種製_式（II)化合物的方毕的缺點在於所得式（II)化合 物不易純化掉-副產物二乙基丙醯胺。因此我們發明 83422 -11- 200410982 一種實施轉化以製備式（II)化合物之改良方法。丙酸氟替卡 松和相關化合物的其他製備方法載於下列之中：以色列專利 申請 109656(Chemagis)，WOOl/62722 (Abbott)和 Kertesz and Marx (1986) J Org Chem 51，23 15-2328 ° 因此，根據本發明，也提出一種製備式（II)化合物或其鹽 之方法（後文稱為π方法b”）

該方法包括： (a)將式（III)化合物

與一丙酸活化衍生物反應 '其用量為至少1.3莫耳，適當者 至少2莫耳該活化衍生物每莫耳式（III)化合物；及 (b)經由將步騾（a)產物與能夠形成可於隨後以一或多個水洗 步驟移除掉的水溶性丙酸胺之有機第一或第二胺驗反應而 從如此形成的任何式（IIA)化合物移除硫-鍵聯丙醯基部份 83422 -12- 200410982

於步騾（a)中，丙酸活化衍生物的例子包括活化酯類或較 佳者丙醯鹵化物例如丙醯氯：此反應:傳統上係在非反應性 有機鹼例如三Ci-4烷基胺如三乙胺、三丙胺或三丁胺，特別 者三乙胺，更特別者三正丙胺，之存在中實施.。此程序所 用的溶劑包括實質水不混溶性有機液體溶劑例如乙酸乙酯 或乙fei甲酉曰’或水可混溶性有機液體溶劑例如丙酮，N，n_ 二甲基甲醯胺，或N，N_二甲基乙醯胺，尤其是丙酮。 於步驟（b)中，能夠形成水溶性丙酸胺的有機第一或第二 胺鹼之例子包括比二乙胺更極性的胺類，例如醇胺，如二 乙醇胺，或二元胺類例如N_甲養哌畊。較佳者為採用队甲 基哌畊。方便作法為將該胺溶解於小體積的有機溶劑例如 甲醇之内。該等水洗步騾可適當地使用水或稀酸如稀HC丨或 乙酸來實施。於此等步騾中，可用習用技術例如在重力下 流掉而將較大密度的水層從有機層分離掉。 車乂佳者，步騾（a)和步騾（b)係在減溫例如〇-5°c下實施。 、得自方法（b)的式（Π)化合物可用習用:技術予以離析出。不 過，較佳者，且為了從本發明獲得最大效益，本方法步驟 ⑷中所用的溶劑為實質水不混溶性有機液體，t佳者為‘ 步驟⑷中所用者相同且甚至更佳者為與主方法中所使用者 83422 -13- 200410982 才同糸此方式中，不需要在方法（b)後分離出固體形式的 式（、）化&物，雖則可能較佳者為以習用技術例如視需要在 減壓下条餘而將有機溶劑内的式（π)化合物濃縮。因此步騾 ⑷中所用的落劑最佳者為乙酸乙冑，甚至更佳者為戊燒-3-酮0 1關將式（III)化合物轉化為式（π)化合物和其鹽及分離出 末端產物所用的其他通用條件都是諳於此技者所熟知者。 若有〜刀離出式（II)化合物（雖則如上所提及者，本發明 主要特點為使得此等分離成為不需要者），可以有利地分離 出固體結晶鹽形式而非游離式（Π)化合物。較佳的鹽係與驗 开/成的例如一兴丙基乙胺、三乙胺、2,6二甲基峨咬 乙基哌哫、或與鉀，特別是三乙胺。式⑻化合物的此等鹽 形式更％、疋、更容易過濾、與乾燥且可以用比游離式⑴)化合 物更同的純度分離出。最佳的鹽為與三乙胺形成的鹽。鉀 鹽也是重要者。 式(Π)化口物可以在比利用先前技藝方法更高的效率之下 有利地分離出。例如，在G.H· Phillips et al (1994) J Med

Chem 37，3717-3729中所揭示的製備式（⑴化合物的方法包 括從丙：/水系統分離出產物。如此製備出的產物極難以過 慮。相兴者’根據本發明方法製備式（ιι)化合物時，可以遠 較為容易地過濾。再者’本發明方法也可以在純 改良之處。 一此等方法包括用驗處理包含式（Π)化合物的有機相使 (Π)化合物以固-體結晶鹽形式沉殿出。範例驗包括三乙胺： 83422 -14- 200410982 i · i 】 2,6-二甲基吡淀、N•乙基哌淀或驗性鉀鹽如碳酸氫鉀。我們 主張以固體結晶鹽形式分離出的式（I丨)化合物為本發明的另 一方面。 更為有利者為以咪唑鹽形;式來製備和使用式（ΠΙ)化合 物。G.H. Phillips et ai (1994) J Med Chem 37, 3717-3729揭 - , 示出用式（IV)化合物來製備式（ΙΠ)化合物。不過，，經如此製 備成的式（III)化合物所具物理化學性質會導致具有非常低 過濾、速率的產物。經由製備成式（111)化合物的咪唑鹽所得 到的優點包括其所具性質，使其成為容易製備且可块速過 濾’易於處理和辟存的式（ΠΙ)化合物來源，該化合物可以 經由酸化，例如使用鹽酸，而從該鹽容易地得到。再者， 經如此衍生的式（HI)化合物具有增進的純度。式（III)化合物 的味峻鹽可經製備、分離和貯存供後續按照本文所述式（π) 化合物的製備程序中所用。或者，式（ΠΙ)化合物的咪唑鹽 丨 可經製備且以濕濾餅形式於後面直接用來轉化成式（II)化合 物’因而避免掉在後續反應之前將咪唑鹽乾燥之需要。 式（III)化合物的咪唑鹽經認為是新罈者，因而形成本發 明的另一方面。據此也提出一種製備式（111)化合物咪唑鹽 的万法，，該方法包括將式（IV)化合物與羰基二咪唑與硫化

83422 -15- 200410982 典型地，係將式（IV)化合物與1.1與2·5當量，適當者i 8當 τ的談基二味峻在適當溶劑，例如含有〇到2體積，適合者 〇·5體積的N，N-二甲基甲醯胺的乙酸乙酯之内，於適當溫 度，例如18-20X：之下攪拌一段適當時間，例如1小時。將 所得懸浮液冷卻到適當溫度，例如-5到5 °C，適當者_3到3 °C，並於15-60分鐘期間，適當者20-30分鐘期間，在揽掉該 懸浮液之下，導入硫化氫氣體。於-5到5 °C下，將反應混合 物再攪拌一段約30分鐘之期間，於約20分鐘之期間，熱到 約10°C，並在6-12°C下攪拌約90-120分鐘。然後在適當溫 度，適當者5-25°C，較佳者10-15°C下，過濾分離出產物， 用適當溶劑，例如乙酸乙酯洗滌，且真空乾燥而得式（ΠΙ) 化合物咪吐鹽。 式（III)化合物為一種單質子酸，所以預期可形成咪峻 鹽，其中該咪唑鹽形成性部份體對式（ΠΙ)化合物的化學計 算為約1 ·· 1。不過，令人詩異地發現該咪峻鹽形成性部份體 對式（III)化合物的化學計算可高達且包含4:1。所以，為了 避免混淆，’’咪唑鹽”一詞涵蓋式（III)化合物咪唑鹽與相關的 式（in)化合物與咪吐之化合物，其中咪峻部份體對式（in)化 合物的化學計算可高達且包含4:1，例如1:1到4:1，適當者 1 · 8:1到2 · 5 ·· 1。典型化學計算的一例子為2:1。要了解者，於 化學計算值範疇中，正確的數值要視為有包括其所致標稱 變異值。 較佳者，本文所述方法中所用的式（ΙΠ)化合物係以其咪 唑鹽形式使用ν 83422 -16- 200410982 此外，也測定出有利者為直接使用式（IV)化合物製備兩 酸氟替卡松，亦即，不分離出任何中間化合物。此等方法 的優點包括更大的效率，操作容易，及可避免化學中間骨番 的處理與貯存。此方法包括從式（IV)化合物一鍋式地製備 式（in)化合物，接著原位（ill以加)轉化成式（11)化合物，接著 不分離（如前文所述者）而將式（11)化合物反應形成丙酸氟替 卡松。 曰 據此，提出一種從式（IV)化合物於不分離中間化合物之 下製備丙酸氟替卡松之方法，其包括從式（IV)化合物製備 式（III)化合物或其鹽，接著將式（ΙΠ)化合物原位（in化幻轉 化成式（II)化合物，接著原位（in situ)轉化式（H)化合物成為 丙酸氟替卡松。 典型地，於式（IV)化合物和N，N、羰基二咪唑（6·3克）的密 切混合物中依序添加乙酸乙酯和Ν，Ν_二甲基甲醯胺。在適 當溫度，例如18_2(TC下攪掉所得懸浮液約i小時而得淡普 色溶液。然後將該溶液冷卻到-5到25。€：，適當者_3到3。〇並 於15 60刀|里，適當者2〇_3〇分鐘期間將内容物保持在η土 2 c下，泡通入硫化氫。在12±2t下繼續攪拌所得懸浮液卯_ 120刀4里後’置於中度真空下，施以緩慢氮氣流並激烈攪拌 約1小時。之後釋放真空並使用惰性氣體，適當者氮氣，沖 滌容器。然後加入適當溶劑，例如戊烷_3_酮，再用礦酸水 溶液，。例如2 Μ鹽酸，接著用水萃洗漿液。將所得溶液冷卻 到o-rc並於約2分鐘期間加入三丙胺，期間確使反應温度 保持在叫。私5。口㈣溶液並於5分鐘期間將反應保 83422 -17- 200410982 持在0-5 °C下加入丙醯氯。之後使該溶液熱到1 〇 °C並在此溫 度下攪拌90-120分鐘。接著將該溶液冷卻到0-5 °C並在將反 應保持在0 - 5 °C下加入1 -甲基成17井。在0 - 5 °C下揽拌溶液約2 〇 分鐘後，將溴氟甲烷以單一份地加入。使溶液熱到周溫並 攪拌16小時。用稀礦酸，例如1 μ HC1，水，鹼水溶液，例 如l%NaHC〇3和水依序萃洗該溶液，然後經由大氣壓蒸餾濃 縮到約80毫升，再冷卻到9〇。(：。使用丙酸氟替卡松（形式〇 接種該溶液後在將該漿液保持於約9〇°C之下，加入適當的 溶劑’例如甲苯。然後經由大氣壓蒸餾將該漿液濃縮到約 80體積。將該漿液冷卻到約90°C。於20分鐘期間，在將該 漿液保持於約90°C下，加入甲苯。於90分鐘期間，將該漿 液冷卻到約l〇°C，在約l〇°c下熟化約1小時之後予以過濾。 使用適當的溶劑，例如3-戊酮和甲苯（1:4)混合物洗滌滤餅 後予以抽乾。然後以習用手段乾燥該固體。 本發明要參照下面的實施例予以闡明。 免施例 iH-nmr光譜係在400 MHz下記錄且化學偏移係表為相對於 四甲基矽烷的ppm。使用下列縮寫來表出信號的多重 性：s(獨線）、d(雙重線）、t(三重線）、q(四重線）、m(多重 線）、dd(雙重線的雙重線）、ddd(雙重線的雙重線之雙重 線）' dt(三重線的雙重線）與b(寬線）。 LCMS係在25公分X 〇·46公分Inertsil 0DS-2，5微米管柱 上，使用58%体1%甲酸/3%甲醇（水溶液）}(溶劑A)，和42〇/() 83422 -18- 200410982 {0·1°/。甲酸/3%甲醇（乙睛）}(溶劑B)，且使用下列溶析梯度以 1毫升/分鐘的速率進行溶析：0-40分鐘42°/〇Β，40-60分鐘 53%Β，60-75% 分鐘 87°/〇Β，75-85 分鐘 42%Β。質譜係在 HP LC/MSD光譜計上使用電噴佈正和負方式（ES+ve和ES-ve)記 錄。 液體層析術（方法A)係在25公分X 0.46公分ID填充著5微 米Inertsil ODS-2管柱上，使用下列酸化移動相進行： 溶液A:酸化乙腈：酸化甲醇：酸化水（42:3:55) 溶液酸化乙腈：酸化甲醇：酸化水（53 :3:44) 溶液C:酸化乙腈：酸化甲醇：酸化水（87:3:10) {其中該酸化乙腈包括〇.〇5%ν/ν磷酸/乙腈（0.5毫升/1000毫 升），酸化甲醇包括0_05%v/v磷酸/甲醇（0.5毫升/1000毫 升），且酸化水包括0·05%ν/ν磷酸/水（0.5毫升/1000毫升）}。 於40 °C的烘箱溫度下以1 ·〇毫升/分的流速運作下列溶析梯 度：0-40 分鐘溶液 A(100%)，40-60 分鐘溶液 B(100%)，60-75%分鐘溶液C( 100%)及75-90分鐘溶液A(1 00%)。 液體層析術（方法B)係在不銹鋼5微米Octyl 20公分x 0.46 公分id管柱上，使用下列酸化移動相進行： 溶液A:乙腈：0.05 Μ正磷酸二氫銨水溶液（35 :65體積比） 溶液Β:乙腈：0.05 Μ正磷酸二氫銨水溶液（70 _·3 0體積比） 於30°C的烘箱溫度下以1.5毫升/分的流速運作下列溶析梯 度：0-15 分鐘溶液 A(100%)，15-40 分鐘溶液 B(100%)，40-45%分鐘溶液B( 100%)及45-60分鐘溶液A( 100%)。 熔點係使用Meitler Toledo FP62熔點裝置測得者。 83422 -19- 200410982 XRPD’s係使用Phillips X，pert MPD粉末繞射儀測得者。 中間體 _中,.間體1:6 a，9 .g_-—狀-(i-酉同基丙氧基）_ 輕某_ 16 α _ 王—基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17 θ -羧硫代_ 使用三乙胺（10.9毫升）在-5它到-6它下處理6α，9α _二氟_ 11冷，17α_二羥基甲基-3-酮基-雄-ΐ，4_二烯_17^ ·羧硫 代酸（根據GB 2088877Β中所述程序製備者彡口克）/丙酮（73.6 毫升）溶液約15分鐘。於添加過程中在_5。(：到〇。(：下攪拌該溶 液，接著用丙酮（2·8毫升）洗滌。將所得懸浮液進一步冷卻 到-3t到-7°C並於約30分鐘期間用丙醯氯（6·2毫升）處理，將 溫度保持在·5°⑶+2t。加人丙酮（2·8毫升）作為f線洗液 並於-5t：到+2。(：下繼續攪拌該溶液2小時。將所得懸浮液進 一步冷卻到-3 °C到-7 °C並於約3 〇分鐘期間用二乙醇胺（2 3 · 8 毫升）/甲醇（20毫升）處理，將溫度保持在_5。〇到+yc。加入 丙酮（2.8毫升）作為管線洗液並於说到+r(：下繼續授摔該 溶液30分鐘。在將溫度保持於_5。〇到+51下將混合物驟冷 到水（135毫升）内。加入丙_(5.6毫升）作為管線洗液並將混 合物冷卻到o°c到5t。於丨到2小時期間將溫度保持於〇(>c到 5°C下加入濃鹽酸（65毫升）接著在將溫度保持於下加入 水（125毫升）。將該混合物置於〇它到5t下攪拌15分鐘，過 遽出產物，用水洗滌並置於約45t下真空乾燥18小時而得 白色到蒼白色固體標題化合物（7.91古，99.5%)。 HPLC滞留時間為27.225分鐘。m/z 469·2(正分子離子）和m/z 467.2(負分子離_子）。 83422 -20- 200410982 NMR(DMSOd6) 7·27 (1H，d，10Hz)，6·34 (1H，d，10Hz)，6.14 (1H，s)，5·31 (1H，d)，5·17 (1H，ddd)，4.27 (1H，m) 2·40 (2H， q，7Hz)，2.00-2.14 (5H，m)，1.85 (1H，m)，1.65 (1H，m)，1.51 (3H，s)，1.14 (3H，s)，1.05 (3H，t，7Hz), 0·88 (3H，d，7Hz)。 實施例1:6〇:，9〇:-二氟-17〇;-(1-酮某丙氧基）-11厶_羥基-16〇；二 .基-3-酮基-雄·1，4-二烯-17 /3 羧硫代醢s-氟甲某酯（使用乙_ 酸乙酯作為溶劑及用己烷作為及浚逾丨、 將6α，9α -二氟-17α -(1-酮基丙氧基j-n冷_羥基_16α -甲 基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17万-羧硫代酸S-氟甲基酯（5.5克） (根據 Phillips et al (1994) J Med Chem， 37， 3717-3729 中所 述私序製備者）/乙酸乙酯（3〇〇毫升）溶液經由真空蒸顧縮減 其體積到約32毫升並將溫度保持在約2〇°c下，於至少3〇分 鐘期間用己烷（63毫升）處理。將該混合物置於2〇下熟化1 小時並過滤收集所仔沉)殿物，用1:4乙酸乙酯/己燒洗丨條（3 & 5 *升）並於約50°C下乾燥12小時而得白色固ft摄化合物 (5.06 克，92%) 〇 NMR分析揭露出沒有產物溶劑合現象且XRpD分析確定該產 物為多形悲形式1。 HPLC滞留時間為35.2分鐘。 NMR (DMSOd6) 7·29 (1H，d，10Hz)，6_34 (1H，d，l〇Hz)，6·17 (1H，s)，6·00 (2H，d)，5.68 (1H，ddd)，4·26 (1H，m)，3.40 (3H，S)，2·40 (2H，q，7Hz)，1.80-2.30 (5H，m)，1.52 (3H，s), L14 (3H，S)，K07 (3H，t，7Hz)，1.05 (3H，s)，0.94 (3H，d， 7Hz)。 - ’ 83422 -21- 200410982 實施例2:6 α，9 α -二氟17 α -(1_酮某丙氣甚、·】i沒—與基_ΐ6 α -王.蓋-3-酮基-雄-174:;烯-17冷-羧硫代酸s-氣甲某酯（使用乙 酸乙酯作為溶劑及用甲笨作為反溶密ιΠ 將6α，9α -二氟-17α -(1-酮基丙氧基）_η冷-輕基—16α -甲 基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17 /5 -羧硫代酸S-氟甲基酯（5_5克） (根據 Phillips et al (1994) J Med Chem，37，3717-3729 中所 述程序製備者）/乙酸乙酯（300毫升）溶液經由真空蒸餾縮減 其體積到約32毫升。用甲苯（80毫升）處理反應混合物並進一 步蒸餾到32毫升之總體積。在60°C下加入另一份甲苯（40毫 升）並將混合物冷卻到約1 〇°C。將該混合物置於五溫度下熟 化約1小時並過濾收集所得沉澱物，用甲苯和乙酸乙醋的混 合物（比例5:1)洗滌並於約50°C下乾燥12小時而得白色固體 標題化合物（4.70支，85.4%)。 NMR分析揭露出沒有產物溶劑合現象且xrpd分析確定該產 物為多形態形式1。 f施例3:6 α，9 α -二氟-17 α -Π-酮基丙氣某VI1汐-蕤甚-彳6 α - 3基-3 -酮基-雄-1，4 -二錦Γ -1 7 /3 -務硫代酸S -氟甲某酉旨（徒用乙 1乙酯作為溶劑及用異辛烷作為反溶劑） 將6α，9α ·二氟-17α -(1-酮基丙氧基）-11厶-羥基_16〇^ -甲 基-3-酮基-雄-1，4-二晞-17沒-複硫代酸S-氟甲基醋（5·5克） (根據 Phillips et al (1994) J Med Chem，37，371 7-3729 中所 述程序製備者）/乙酸乙酯（300毫升）溶液經由真空蒸餾縮減 其體積到約32毫升並將溫度保持在約20°C下，於至少30分 鐘期間用異辛燒(8 0毫升）處理。將混合物並進一步蒸掏到3 2 -22- 83422 200410982 毫升之總體積。在60°C下加入另一份異辛烷（40毫升）並將混 合物冷卻到約10 °C且將該混合物置於此溫度下熟化約6 〇分 鐘。過濾收集所得沉澱物，用乙酸乙酯和異辛烷的混合物 (比例5:1)洗條並於約5 0 °C下乾燥12小時而得白色固體標題 化合物（5·〇7 克，92.2%th)。 NMR分析揭露出沒有產物溶劑合現象且XRpd分析確定該產 物為多形態形式1。 會施例4:6α_，9α -二氟_ΐ7α -Π-酮基丙氫篡vu厶_蕤某_16 " _ 甲某-3-酮基希_17汐-羧硫代酸S-氟甲某酯（梓用Λ 酸甲酯作為_i容劑及用甲茉作為反溶劓、 將6α，9α - 一氟·11冷，17α -二輕基·16α -甲基-3-酮基-雄_ 1，4-二晞-17沒-羧硫代酸S_氟甲基酯（55克）（根據philHps et al (1994) J Med Chem，37, 3717-3729中所述程序製備者）/乙 酸甲酯（300¾升）溶液蒸餾縮到32毫升並於將溫度保持在約 20 C下，於至少30分鐘期間用異辛燒（8〇毫升）處理。將混合 物進一步瘵餾到約32毫升之總體積。在6〇它下加入另一份 甲苯（40毫升）並將混合物冷卻到約1(rc。將該混合物置於此 溫度下熟化約60分鐘。過漉收集所得沉澱物，用乙酸甲酯 和甲苯的混合物（比例1:5)(32毫升）洗滌並於約5(rc下乾燥12 小時而得白色固體克，92%th)。 NMR分析揭露出沒有產物溶劑合現象且XRpD分析確定該產 物為多形態形式1。 貫施例5:6α，9α -二氟同基丙氣某）-u厶_衮葚_ -23- 83422 200410982 王"基"3酉同烯-17 /3 硫代酸S-氟甲某酯闲Λ 烷作為反溶A1 舲 6α: ’9α -—氟-11/5，ΐ7α _二羥基-16α _ 甲基-3-酮基-雄_ 1,4 一晞_17召_羧硫代酸（中間體1)(3.7克）在乙酸乙酯（167毫 升）與水（13 ·5毫升）中的溶液用氯化苯甲基三丁基銨（0.37克） 和二乙胺（1·3毫升）處理並將混合物冷卻到5它。在將反應溫 度保持在約5°C下，加入溴氟甲烷（0.5毫升）。於2-3小時期 間將混合物熱至2〇。〇並使用〇.5 μ鹽酸（23毫升），i%w/w碳 酸氫鈉水溶液（3 X 23毫升）與水（2 X 23毫升）依序萃洗所得懸 浮液。分離出有機層並視情況用乙酸乙酯（3()毫升）逆萃取水 層。將合併有機層蒸餾到約22毫升之體積並加入另一份乙 fei乙酉曰（7晕升）。將混合物冷卻到約2 〇 °c，於至少3 〇分鐘期 間加入己坑（42毫升）並將内容物置於2〇。〇下熟化15分鐘。過 濾收集所得沉殿物，用1:4乙酸乙酯/己垸洗務（3 X 5毫升）並 於約50°C下乾燥18小時而得白色固體標題化合物Π.54吞.， 95.7%w/w)。NMR分析揭露出沒有產物溶劑合現象且XRPD 分析確定該產物為多形態形式1。 此實施例證明使用溴化苯甲基三丁基銨作為相轉移觸媒 取代二異丙基乙胺或碳酸氫納任一種驗也可以同樣有效率 地重複標題化合物之合成〇 實施例6:6 α ,9 α -二氟-17 α -Π-酮基丙氧基VI1沒-羥基-16 α -甲基-3-酮基-雄-1，4 -二烯-17/3 -藏硫代酸S-氟甲某酯（使用乙 酸乙酯作為溶劑及用甲苯作為反溶劑） 將 6 α，9 α -二-氟-11 /5，17α -二羥基-16α -甲基-3-酮基-雄- 83422 -24- 200410982 Μ-二烯-17尽_羧硫代酸（中間體1)(3.7克）在乙酸乙酯（167毫 升）與水（13.5¾升）中的溶液用氯化苯甲基三丁基銨（〇.37克） 和二乙胺（1.3耄升）處理並將混合物冷卻到5π。在將反應溫 度保持在約5°C下，加入溴氟甲烷（〇·5毫升）。於2_3小時期 間將混合物熱至20°C並使用〇·5 Μ鹽酸（23毫升），l%w/w碳 酸氳鈉水落液（3 X 23毫升）與水（2 X 23毫升）依序萃洗所得懸 浮液。分離出有機層並視情況用乙酸乙酯（3 〇毫升）逆萃取水 層。將合併有機層蒸餾到約22毫升之體積並加入甲苯（54毫 升）。將反應混合物進一步蒸餾到約22毫升之總體積。在60 C下加入另一份甲苯（27毫升）並將混合物冷卻到約丨〇艽且於 此溫度下熟化約1小時。過濾收集所得沉澱物，用甲苯和乙 酸乙酯的混合物（比例5:1)洗滌並於約50下乾燥12小時而 得白色固體標.題化合物（3.1克，83.7%)。NMR分析揭露出沒 有產物溶劑合現象且XRPD分析確定該產物為多形態形式 1 〇 ，9α -二氟-17〇! -Π•酮某丙氳某 Vi 1 厶-衮某-16 α -基-雄二1，4_二晞-17/9 -羧硫代_ s-氟甲基酯（使用乙 致U旨作為溶劑及用異辛完作為及汶癌彳、 將 6α，9α-二氟-11/9,17α-二羥基-16α-甲基-3-酮基-雄- 1，4-二烯_17冷-羧硫代酸（中間體1)(3 7克）在乙酸乙酯（167毫 升）與水（13.5毫升）中的溶液用氯化苯甲基三丁基銨（0.37克） 和三乙胺（1.3毫升）處理並將混合物冷卻到5°C。在將反應溫 度保持在約5°C下，加入溴氟甲烷（0.5毫升）。於2-3小時期 間將混合物熱至20°C並使用〇·5 Μ鹽酸（23毫升），l%w/w碳 83422 -25- 200410982 酸氫鈉水溶液（3 x 23毫升）與水（2 x 23毫升）依序萃洗所得懸 浮液。分離出有機層並視情況用乙酸乙醋（3 〇毫升）逆萃取水 層。將合併有機層蒸餾到約22毫升之體積並於將溫度保持 在約20°C下，於至少30分鐘期間用異辛烷（54毫升）處理。將 混合物進一步蒸餾到約22毫升之總體積，冷卻到約1〇χ：且 於此溫度下熟化至少3 0分鐘。過濾收集所得沉澱物，用乙 酸乙酯和異辛烷的混合物（比例1:5)洗滌並於約5(rc下乾燥 12小時而知白色固體標題化合物（3.4夯.，92.3%)。NMR分析 揭露出沒有產物溶劑合現象且XRPD分析確定該產物為多形 態形式1。 iil例8:6α，9α-二氟-17α-Π二酮基丙氣某-蕤篡一 i基_3·酮基-雄_1，4_二締-17/9-藏硫代_s_荦甲某酯w用單 二J容劑以避免中間產物6a，9(l-二氟-17 α 酮基丙氮某v ILg _羥基-16 α -甲基_3_酮基-雄-丨，4·二烯•淼硫代鹼的 離析） 將 όα，9α -二氟-11 θ，ΐ7α -二羥基-16 α _ 甲基-3-酮基雄-1，4-二埽-i7yj ·羧硫代酸（根據GB 2〇88877Β中所述程序製備 者）（7克）/乙酸乙酯（350毫升）溶液置於2〇到25 °C下攪掉並於 20分鐘期間使用三乙胺（10·9毫升）在〇。〇到5。〇下處理約2〇分 叙’接著加入乙酸乙酯（5毫升）作為管線洗滌。將所得懸浮 液進一步冷卻到-3°C到-7°C並於約30分鐘期間用丙醯氯（6.2 I升）處理，將溫度保持在-5 °C到+2°C。加入乙酸乙酯（5毫 升）作為官線洗液並於°C到+2°C下繼續攪拌該溶液2小時。 將所彳于懸浮液進一步冷卻到_3。〇到_7艽並於約分鐘期間用 83422 -26 - 200410982 二乙醇胺（23.8毫升）/甲醇（2〇毫升）處理，將溫度保持在说 到+2°C °加入乙酸乙酯（5毫升）作為管線洗液並於_5。。到+2 °c下繼續㈣該溶液3G分鐘。於約1G分鐘期間在將溫度保 持於-rc到机下加人乙酸（25毫升）並將所得懸浮液置於_5 。〇到+5。(：下熟化至少1()分鐘。於約1G分鐘期間，加入水（3〇 毫升）’將溫度保持^_5t;到+rc下，分離出有機相並用水 萃洗（3 ^50毫升）。視需要於说到切下用乙酸乙醋⑽ 氅升）逆萃取水相並將合併有機相經由真空蒸餾（低於丨〇它 下）濃縮到約45體積。用水（13.5毫升），氯化苯甲基三丁基 銨（0.37克）和三乙胺（1·3毫升）處理約_半的所得溶液並將混 合物冷卻到5t： °加人溴氟甲垸（〇·5毫升）並保持反應溫度在 約5°C下。於2-3小時期間將混合物熱至2〇r並使用〇·5 ]^鹽 酸（23毫升）’ 1%W/W.酸氫鈉水溶液（3 χ 23毫升）與水X 23毫升）依序萃洗所得懸浮液。分離出有機層並用乙酸乙酯 (30毫升）逆萃取水層。將合併有機層蒸餾到約22毫升之體積 並加入另一份乙酸乙酯（7毫升）。將混合物冷卻到約2(rc， 於30分鐘期間加入己烷（42毫升）並將内容物置於下熟化 15为4里。過濾收集所得沉澱物，用丨：4乙酸乙酯/己烷洗滌（3 X 5寬升）並於約5 0 C下乾燥1 8小時而得白色固體標題化合物 (3.54克，95.7%)。 此方法可以採用戊烷-3-酮取代乙酸乙酯而成功地重複。 Λ施例9:6 ，9足—_二狀-17 α -(1-酉1^^丙氯甚m轉基_ΐ6α_ I盖_3_酮幕_雄―:1二締-17 /3 丙氣某）硫代酸酐 將6 α，9α 二-氟-11 /3，17α -二羥基_甲基冬酮基-雄_ 83422 -27- 200410982 1，4-二晞-17石_羧硫代酸（1〇克）/丙酮（i25毫升）溶液冷卻到 約-5 C並在〇到_5。〇下於15分鐘期間用三乙胺（16毫升）處 理。於約90分鐘期間用丙醯氯（8.5毫升）處理該懸浮液，將 溫度保持在-5t：到Ot：並於-5t：到〇t：下繼續攪拌該溶液2小 寺於"、勺1 〇刀名里期間將反應混合物傾倒於2 Μ鹽酸（470毫 升）中並將所得懸浮液置於約5。〇下熟化3〇分鐘。過濾出產 物，用水（3 X 125毫升）洗滌並於約4(rc下真空乾燥15小時 而知白色到蒼白色固體標題化合物〇 2-78寺·，100.6%)。 HPLC滯留時間4〇·7分（99.5面積％純度） CHN:實測值 C，61 8% ; η，6·7% ; s，6·1% ; c27H34F206S 理論值 C，61.8% ; Η，6.5% ; S，5.7% NMR(DMSOd6) 7.27 (1H，d，10Hz)，6.32 (1H，d，10Hz)，6·12 (1H，s)，5.81 (1H，d)，5·65 (1H，ddd)，4.37 (1H, m)，2·40 (2H，q，7Hz)，2.00-2.45 (4H，m)，1·85 (1H，m)，1.87 (1H，m)， 1.51 (3H，s), 1.27 (1H，m)，1.11-1.22 (4H，m)，0.90-1.05 (6H， m)，0·88 (3H，d，7Hz)。 f 施例 10:6 α，9〇;-二氣-11 /3，17α -二蕤某-16 α -甲某-3-酮 基二雄-1，4-_二烯-17 θ -羧硫代酸咪唑鹽f 1 :2)之製備 將6 α，9α -二氟-11泠-羥基-16 α -甲基-3-酮基-17 α -羥基-雄-1，4-二烯_17/3-羧酸（35克，0.089莫耳）和羰基二咪唑 (25.75克，0.16莫耳）在乙酸乙酯（350毫升）和Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（17·5毫升）中於20±2°C下攪拌60分鐘。將懸浮液冷卻 到〇°C並在0±5°C下攪拌該批液，同時於32分鐘期間，透過 燒結玻璃浸管添加硫化氫（7·7克，0.23莫耳）。在〇±3°C下揽 83422 -28- 200410982 拌該批液30分鐘，於20分鐘期間熱至9°C並於9 士 3°C下攪拌 總共1〇〇分鐘。過濾收集產物（Whatman 54濾紙），並用乙酸 乙酯洗滌濾餅（2 X 105毫升）。將該產物於約20°C下真空乾 燥20小時而得白色到淡紫色固體標題化合物（47.7克， 98.5%th)。 NMR(MeOHd4) 0.86 (3H) d, J=7.4 Hz; 1.11 (3H) s; 1.20 (1H) m; 1.61 (3H) s; 1.62-1.82 (3H) m; 2.14-2.25 (2H) m5 2.33 (1H) m; 2·54 (1H) m; 3.19 (1H) m; 4.26 (1H) ddd，J=11.2, 4.0，1.8 Hz; 5·57 (1H) dddd，J=49-0，11.6，6.8，1.9 Hz; 6.32 (1H) m; 6.35 (1H) dd，J=l〇.〇, 2.0 Hz; 7·35 (4H)，d，J=i〇 Hz (咪唑）；7·41 (1H) dd，J=l〇.〇, ι·4 Hz; 8.30 (2H)，t，J=1.0 Hz (咪嗤）。 熔點120°C (分解） 宜.-施例 11:從 όα ,17q!-二鞀其 Μ基-雄-Μ-二缔-17 硫代酸呔吨驂 11 /3，17 α -二海其—甲基冬酮基一施」 幾硫代酸溶液 將6 α，9α -二氟-110，ΐ7α -二羥基-16α _甲基_3，基 Μ-二烯-17/3 _羧硫代酸咪唑鹽（47·7克）置於乙酸乙=厶 *升）内攪拌並將懸浮液冷卻到15±3<^。加入2 (8] 液（286耄升）並攪拌混合物約5分鐘得到透明雙相混八，仫/ 開液層並用另一份2 Μ鹽酸水溶液〇9〇毫升）萃〜、-代酸有機溶液。 /辱離幾^ ^ 替代方法 ' 83422 -29- 200410982 將 6 α，9 α -二氟-η p ，， θ，17 α _二羥基-16 α ·甲基-3-酮基-雄- I，4 一稀17/5-叙硫代酸咪唑鹽（ο"克）置於戊烷酮 么升)内扠拌並將懸浮液冷卻到15土3。。。加入2 Μ鹽酸水溶 液（286¾彳）並攪拌混合物約$分鐘得到透明雙相混合物。分 開液層並用水（190*升）萃洗游離叛硫代酸有機溶液。 於任一例子中’都可以使用6α，9α-二氟-11/3,17α-二羥 基-16α -甲基- 3-g间其从：，， 〗基-雄-K二烯-17点-羧硫代酸咪唑鹽的 溶劑濕滤餅（而非經兹、降AA ^ 1 t t , F、二氣&的固體）作為上述酸化程序的投入 物。 [施例12:6 a •酮基丙氣某vn θ -羥某_〗6以_ 基_3-酉同基-难二-羧硫代酸S_ii.甲其酯 將6α，9α -二氟-ΐ7α _(1_酮基丙氧基）_u召-羥基_16〇： _甲 基-3-酮基-雄-Μ_二晞_17y3 _羧硫代酸咪唑鹽（1:2)(13_3克） 懸洋於3-戊酮（200毫升）内並使用2 M鹽酸（6〇毫升）接著水 (60 I升）丁以萃洗。將所得溶液冷卻到3它並於2分鐘期間添 加三丙胺（14.0毫升），期間確使反應保持在3土 2。〇。在3±2 C下攪拌溶液並於5分鐘期間將反應保持在3 土 下加入丙 醯氯（5_3毫升）。之後使該溶液熱到12χ並在12±2^下揽摔 90分鐘。接著將該溶液冷卻到3t：並在將反應保持在3 土2χ： 下加入1-甲基哌畊（5.1毫升）。在3±2°C下攪拌溶液20分鐘 後’將溴氟甲烷（1.4毫升）以單一份地加入。使溶液熱到i 8 °C並在18±2°C下攪拌16小時。用1 M HC1(60毫升），水（6〇 毫升），1% NaHCO3(60毫升）和水（60毫升）依序萃洗該溶 液’然後經由-大氣壓蒸餾濃縮到約80毫升，再冷卻到9〇 83422 -30- 200410982 °C。使用標題化合物（0.05克）接種該溶液後在將該漿液保持 於87±3°C之下，於20分鐘期間加入甲苯（12〇毫升）。然後經 由大氣壓蒸餾將該漿液濃縮到約80毫升再將該漿液冷卻到 約90°C。於20分鐘期間，在將該漿液保持於87±3t：下，加 入甲苯（120毫升）。於90分鐘期間，將該漿液冷卻到約1〇 C，在10 土 3 C下熟化約60分鐘之後予以過濾、。使用3 _戊酉同： 曱木（1 ·· 4 ’ 2 X 2 0愛升）洗滌滤餅後予以抽乾。將該固體置於 5 0 C真空烘箱内乾燥16小時而得白色針狀固體標題化合物 (8.7克，69%th)。 免旌例13:6α，Μ·:二氟基雨氧基）_1Ί θ -逄其_1fi t I基-3-酮基-雄二1，4·二烯_17θ _複硫代醢S_氟甲旨 於6α，9α -二氟-17 α -(1_酮基丙氧基冷-羥基_16α麵甲 基-3-酮基-雄-1，4-二晞-17 /3 -叛酸（ι〇·〇克）和Ν，Ν，-窥基二咪 峻（6.3克）的密切混合物中依序添加乙酸乙酯（1〇〇毫升）和 Ν，Ν-二甲基甲酸胺（5毫升）。在18-20°C下攪拌所得懸浮液5〇 分鐘而得淡黃色溶液。將該溶液冷卻到1(rc並於25分鐘期 間將内容物保持在12±2°C下，泡通入硫化氫（2·2克）。在12 ± 2 °C下繼續攪拌所得懸浮液90分鐘後置於中度真空（3〇〇_ 35〇毫巴）下，施以緩慢氮氣流並激烈攪拌5〇分鐘。之後釋 放真芝並使用氮氣沖條容器。然後加入3 -戊嗣（1 5 〇毫升）， 再用2 Μ鹽酸（60毫升），接著用水（6〇毫升）萃洗漿液。將所 得溶液冷卻到3°C並於2分鐘期間加入三丙胺（14〇毫升），期 間確使反應溫度保持在3±2°C。在3±2°C下攪拌溶液並於5 分鐘期間將反應保持在3±2t下加入丙醯氨（5·3毫升）。之 83422 -31 - 200410982 後使该落液熱到10°c並在12±2°c下揽拌90分鐘。接著將該 落液冷卻到3°C並在將反應保持在3 土2°c下加入丨_甲基哌，井 (5.1毫升）。在3±2°C下攪拌溶液約20分鐘後，將溴氟甲烷 (1.4¾升）以單一份地加入。使溶液熱到18。〇並在18土2。〇下 攪拌16小時。用i M HC1(6〇毫升），水（6〇毫升），1%NaHC… (60毫升）和水（60毫升）依序萃洗該溶液，然後經由大氣壓蒸 餘濃縮到約80毫升，再冷卻到9(rc。使用標題化合物（〇 〇5 克）接種該溶液後，在將該漿液保持於87±3t：之下，於2〇分 鉍期間加入甲苯（12〇毫升）。然後經由大氣壓蒸餾將該漿液 濃縮到約80毫升，再冷卻到9〇t：。於2〇分鐘期間，在將該 漿硬保持於約87±3°C下，加入甲苯（120毫升）。於90分鐘期 間，將該漿液冷卻到10。(：，在10±3。〇下熟化6〇分鐘之後予 以過濾。使用3-戊酮：甲苯（1:4, 2 χ 2〇毫升）洗滌濾餅後予 以抽乾。將該固體置於5(rc真空烘箱内乾燥16小時而得白 色針狀固體標題化合物（9_5克，75%th)。 二ι7α-Π_酮某丙 1 甚、二^ _轉某-Hi酉同基_雄_ 1，4二^ 17沒複硫代酸s_氟甲基酿（梓用$ 迄為溶劑及用甲1作盖反汝部丨Λ 舲6α，9α -二氟-17α -(1-酮基丙氧基）_11冷_羥基_16α _甲 基-3-酮基-雄-丨，‘二晞-17/^羧硫代酸^氟甲基酯^丨克）在 戊烷-3-酮（250毫升）中的攪拌溶液加熱到回流而得一溶液， 然後經由大氣壓蒸餾將該溶液濃縮到約65毫升。將該溶液 冷卻到85。(：並於20分鐘期間，在將該混合物保持於85±3它 下，加入甲苯(m毫升）。經由大氣壓蒸餾將溶液濃縮到約 83422 -32- 200410982 9 〇毫升，冷卻到8 5 °C ’於2 0分鐘期間’在將該混合物保持 於85 ± 3 °C下，加入甲苯（95毫升）。然後將該聚液置於85 ± 3 °C下熟化15分鐘’在於90分鐘期間冷卻到i〇°C。將該漿液 置於12 土 3 °C下熟化3 0分鐘後予以過濾。使用戊烷-3 -酮：甲 苯（1:3，2 X 20毫升）洗滌濾餅後予以抽乾。將該固體置於50 °C真空烘箱内乾燥4小時而得白色針狀固體標題化合物（9.02 克，98%th)。NMR分析揭露出沒有產物溶劑合現象且XRpD 分析確定該產物為多形態形式1。 於本說明書與後面的申請專利範圍的整體内容中，除非 文中有另外的要求，否則，包括’（C〇mpriSe) 一字，及其變化 子例如’comprises’和’comprising，，要了解者係意味著包括所 ^及的正數或步驟或多整數或多步驟的組合，但不排除任 何其他整數或步騾或多整數或多步騾的組合。 83422

Claims (1)

1. 200410982 拾、申請專利範園： ^ 一種製備呈結晶多形態形式丨的丙酸氟替卡松 (flmicasone propionate)之方法，該方法包括將丙酸氟^ 卡松在非溶劑合性有機液體溶劑内的溶液與一非溶劑I 性有機液體反溶劑混合藉此將呈結晶多形態形式丨的丙 酸氟’替卡松從該溶液結晶出來。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，.其中該非溶劑合性有 機液體溶劑為戊垸-3-酮。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該非溶劑合性 有機液體反溶劑為甲苯。 4. 一種製備呈結晶多形態形式丨的丙酸氟替卡松之方法， 其包括 . (a) 將式（II)化合物或其鹽

   與式LCHe化合物，其宁l表脫離基，視情況在相轉移 觸媒、水不混溶性非溶劑合性有機液體溶劑和水的存在 中反應； (b) 視需要經由實施一或多次水洗步驟增加有機層内的 丙酸氟替卡松之純度； (c) 將有機-層與水層分開並視需要將有機層内的丙酸氟 83422 200410982 替卡松濃縮；

   t不混溶性非溶刻 卜性有機液體反溶 多形態形式1之形 •根據申請專利範圍第4項之方法/其中[表齒素。

   有機液體溶劑為戊烷-3-酮。 7·根據申請專利範圍第4到6項中任一項之方法 (π)化合物或其鹽之係經由包括下列之方法製1 (a) 將式（III)化合物

   與一丙酸活化衍生物反應，其用量為至少1 ·3莫耳該活 化衍生物每莫耳式（III)化合物；及

   (b) 經由將步驟（a)產吻與能夠形成水溶性且隨後可經 由一或更多道水洗步驟移掉的丙:醯胺之有機第一或第 二胺鹼反應而從如此形成的任何式（ΠΑ)化合物整陰碌_ 鍵聯丙醯基部份體。 83422 200410982 8·根據申請專利範圍第7項之方法，並 ，、Τ邊步騾（a)係在實 質水不混溶性有機液體溶劑内實施的。 9.根據申請專利範圍第8項之方法，其中該溶劑為戊烷 酉同0 10·根據申請專利範圍第7到9項中任一項之方法，其中該式 (III)化合物係以咪吐鹽形式使用。 11·根據申請專利範圍第7到10項中任一項之方法，其中該 式（II)化合物不分離成為固體形式。 12.—種式（IIA)化合物

   (ItA) 13.—種從式（IV)化合物不分離出中間體化合物以製備丙跋 氟替卡松之方法 83422

   na 200410982 該方法包括從該式（IV)化合物製備式（III)化合物 > , * ______

   接著將式（ΠΙ)化合物原位（in situ)轉化為式(II)化合物

   接著將式（II)化合物轉化為丙酸氟替卡松。 83422 4- 200410982 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為:第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   83422 200410982 f7 I f I第〇92丨〇2249號專利申請案 中文說明書替換頁(93年1月） * 持在0-5°C下加入丙醯氯。之後使該溶液熱到1 〇。(；並在此溫 度下攪拌90-1 20分鐘。接著將該溶液冷卻到〇-5 °C並在將反 應保持在0-5°C下加入1-甲基喊畊。在0-5°C下攪拌溶液約20 分鐘後，將溴氟甲烷以單一份地加入。使溶液熱到周溫並 攪拌1 6小時。用稀礦酸，例如1 μ HC1，水，鹼水溶液，例 如1 %NaHC〇3和水依序萃洗該溶液，然後經由大氣壓蒸顧濃 縮到約80毫升，再冷卻到9〇。〇。使用丙酸氟替卡松（形式〇 接種該溶液後在將該漿液保持於約9〇°c之下，加入適當的 溶劑’例如甲苯。然後經由大氣壓蒸餾將該漿液濃縮到約 80體積。將該漿液冷卻到約9(rc。於20分鐘期間，在將該 漿液保持於約90°C下，加入甲苯。於90分鐘期間，將該聚 液冷卻到約10°C，在約1〇。(：下熟化約1小時之後予以過滤。 使用適當的溶劑，例如3-戊酮和甲苯（1:4)混合物洗)條減餅 後予以抽乾。然後以習用手段乾燥該固體。 實施方式 本發明要參照下面的實施例予以闡明。 實施例 通論 b-iimr光譜係在400 MHz下記錄且化學偏移係表為相對於 四甲基矽烷的ppm。使用下列縮寫來表出信號的多重 性：s(獨線）、d(雙重線）、t(三重線）、q(四重線）、瓜（多重 線）、dd(雙重線的雙重線）、ddd(雙重線的雙重線之雙重 線）、dt(三重線的雙重線）與b(寬線）。 LCMS係在25公分X 0.46公分inertsii 〇dS-2，5微米其才、 上，使用58% {0_ 1%甲酸/3%甲醇（水溶液）}(溶劑A)，和“ο/ 83422-9301 〇9.doc\LAN -18-