JP2003002885A

JP2003002885A - ベンゾイル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2003002885A
Application number: JP2001189841A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Masagaki; 武志正垣; Takao Kakita; 孝雄柿田; Taku Yagi; 卓八木
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2003-01-08

Abstract

(57)【要約】【課題】ベンゾイル誘導体を簡便かつ効率よく製造す
る。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物と式（II）で
表される有機亜鉛化合物とを反応させて、立体配置を維
持したまま、式(III)で表される化合物を製造する。【化２２】（式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ²は水
素原子又はハロゲン原子を示し、ｍは０以上の整数を示
し、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、有機基を示し、
Ｒ³及びＲ⁴は、互いに結合して、置換基を有していても
よい環を形成してもよい。Ｒ⁵は水素原子又はアルキル
基を示し、Ｒ⁶は水素原子又はアルキル基を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾイル化合物
のベンゾイル位に炭素−炭素結合を生成してベンゾイル
誘導体（例えば、ベラプロスト中間体）を製造する方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベラプロストは、アラキドン酸からエン
ドパーオキシドを経由して動脈壁にて生合成されるプロ
スタグランジンＩ₂の誘導体である。ベラプロストは、
強力な血小板凝集作用及び末梢血管の拡張作用を有する
ため、抗血栓剤などの医薬品として使用されている。こ
のようなベラプロストを合成するためには、その製造工
程の中で、ベンジル位やベンゾイル位の増炭が必要であ
る。

【０００３】特開昭５８−１２４７７８号公報には、ベ
ラプロスト及びその製造方法が開示されている。この文
献では、ベラプロスト中間体のベンジル位を増炭するた
めに、ベンジル位をハロゲン化し、グリニャール試薬に
変換した後、銅化合物を触媒としてβ−プロピオラクト
ンと反応させて増炭しているが、収率が充分でない。ま
た、“Journal of Organic Chemistry,53,3134-3140,19
88”にも、有機金属のマグネシウムを用いた反応におい
て、ベンジル位における有機金属反応の制御が困難なこ
とが開示されている。さらに、有機金属塩を調製するに
は強力な塩基性条件を必要とするため、基質が限定され
る場合が多い。

【０００４】一方、ベンゾイルの増炭方法として、“Jo
urnal of Organic Chemistry,53,1343-1344,1988”に
は、チタン触媒の存在下、有機亜鉛化合物を用いて、ベ
ンズアルデヒドやブチルアルデヒドを増炭する方法が開
示されている。しかし、ベラプロストのような立体配置
を有する化合物（特に、複雑な構造を有する化合物）に
おけるベンゾイル位の増炭方法については開示されてい
ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、ベンゾイル誘導体を簡便かつ効率よく製造する方法
を提供することにある。

【０００６】本発明の他の目的は、ベラプロスト中間体
などの生理活性物質として有用なベラプロスト中間体
を、立体配置を維持したまま、高い収率で工業的に有利
に製造できる方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意検討の結果、特定の有機亜鉛化合
物を用いて反応を行うことにより、複雑な構造を有して
いても、ベンゾイル誘導体を簡便かつ効率よく生成でき
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち、本発明のベンゾイル誘導体の製
造方法は、式（Ｉ）

【０００９】

【化１３】

【００１０】［式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を
示し、Ｒ²は水素原子又はハロゲン原子を示し、ｍは０
以上（特に０〜２）の整数を示し、Ｒ³及びＲ⁴は、同一
又は異なって、有機基を示し、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに結
合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよ
い］で表される化合物と、式（II）

【００１１】

【化１４】

【００１２】［式中、Ｒ⁵は水素原子又はアルキル基
（特にメチル基）を示し、Ｒ⁶は水素原子又はアルキル
基（特にＣ_1-3アルキル基）を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す］で表される有機亜鉛化合物とを反応させて、式
(III)

【００１３】

【化１５】

【００１４】（式中、Ｒ²〜Ｒ⁵及びｍは前記に同じ）で
表される化合物を製造する。

【００１５】前記化合物（Ｉ）は、式(Ia)又は式(Ib)で
表される化合物であってもよい。

【００１６】

【化１６】

【００１７】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は前記に同じ）

【００１８】

【化１７】

【００１９】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ）前記製造方法において、チタン触媒の存在下で反応を行
ってもよい。

【００２０】本発明には、前記方法で得られた化合物(I
II)を、強酸及び式(IV) Ｒ⁷ＯＨ (IV) （式中、Ｒ⁷は水素原子又はアルキル基を示す）で表さ
れる化合物を含む溶液中で処理して、式（Ｖ）

【００２１】

【化１８】

【００２２】（式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びｍは前記に同
じ）で表される化合物を製造する方法も含まれる。

【００２３】本発明には、前記方法で得られた化合物
（Ｖ）を水素添加して、式（VI）

【００２４】

【化１９】

【００２５】（式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びｍは前記に同
じ）で表される化合物を製造する方法も含まれる。

【００２６】

【発明の実施の形態】本発明では、前記式（Ｉ）で表さ
れる化合物と、前記式（II）で表される有機亜鉛化合物
とを反応させて、前記式(III)で表される化合物を製造
する。

【００２７】［化合物（Ｉ）］化合物（Ｉ）において、
Ｒ¹で表されるアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチ
ル基等のＣ_1-6アルキル基（特にＣ_1-4アルキル基）等が
挙げられる。Ｒ¹は、通常、水素原子、又はメチル基や
ｔ−ブチル基等のＣ_1-4アルキル基である。

【００２８】Ｒ²で表されるハロゲン原子としては、ヨ
ウ素、臭素、塩素、フッ素原子が例示できる。ハロゲン
原子の置換位置は、特に制限されないが、通常、１Ｈ−
シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン環の７位の位置であ
る。好ましいハロゲン原子は、塩素又は臭素原子（特に
臭素原子）である。

【００２９】Ｒ³及びＲ⁴における有機基は、特に制限さ
れないが、ヒドロキシル基の保護基である。例えば、メ
チル基、エチル基、ｔ−ブチル基等のＣ_1-4アルキル
基、シクロアルキル基（シクロヘキシル基など）、アリ
ール基（２，４−ジニトロフェニル基など）、アラルキ
ル基（ベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３−
ブロモベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ジメチ
ルカルバモイルベンジル基、トリフェニルメチル基など
の置換基を有していてもよいベンジル基等）、テトラヒ
ドロピラニル基、トリメチルシリル基、飽和脂肪族アシ
ル基（アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基等）、芳香族アシル基（ベンゾ
イル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、フタロイル基、ナ
フトイル基等）、脂環式アシル基（シクロヘキシルカル
ボニル基など）、アルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等）、
アラルキルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボ
ニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基等）、置
換基を有していてもよいカルバモイル基（カルバモイル
基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、フ
ェニルカルバモイル基等）、ジアルキルホスフィノチオ
イル基（ジメチルホスフィノチオイル基など）、ジアリ
ールホスフィノチオイル基（ジフェニルホスフィノチオ
イル基など）等が例示できる。

【００３０】前記Ｒ³及びＲ⁴は、互いに結合して、置換
基を有していてもよい環を形成していてもよい。すなわ
ち、シクロアルカン環には、少なくとも２つの酸素原子
をヘテロ原子として含む５又は６員複素環（特にジオキ
シン環）が形成されていてもよい。置換基としては、メ
チル基、エチル基、ｔ−ブチル基等のＣ_1-4アルキル基
等が例示できる。そのような化合物としては、例えば、
前記式（Ｉ）において、ヒドロキシル基の保護基として
アセタール（例えば、１，１−ジメトキシエタンや１，
１−ジエトキシエタン等）を用いて、環を形成させた前
記式（Ib）で表される化合物であってもよい。

【００３１】ｍは０以上（特に０〜２）の整数であり、
通常、ｍ＝１である。

【００３２】化合物（Ｉ）としては、シクロペンタ
［ｂ］ベンゾフラン骨格を有する前記化合物(Ia)、例え
ば、５−ホルミル−２−エンド−テトラヒドロピラニル
オキシ−１−エキソ−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］
ベンゾフランなどの５−Ｃ_1-4アシル−２−エンド−テ
トラヒドロピラニルオキシ−１−エキソ−テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−
シクロペンタ［ｂ］ベンゾフランなどや、ジオキシノ−
シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン骨格を有する前記化合
物(Ib)、例えば、７−ホルミル−３−メチル−トランス
−４ａ−シソイド−４ａ，５ａ−シス−５ａ−１，１
ａ，５，５ａ，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロジオキシ
ノ［５，４−ａ］シクロペンタ［ｂ］ベンゾフランなど
の７−Ｃ_1-4アシル−３−メチル−トランス−４ａ−シ
ソイド−４ａ，５ａ−シス−５ａ−１，１ａ，５，５
ａ，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロジオキシノ［５，４
−ａ］シクロペンタ［ｂ］ベンゾフランなどが例示でき
る。

【００３３】［有機亜鉛化合物（II）］本発明では、有
機亜鉛化合物（II）を化合物（Ｉ）と反応させることに
より、高い転化率及び選択率で目的化合物を生成させる
ことができる。特に、光学活性な反応成分を用いても、
立体配置を維持しつつ、目的化合物を生成させることが
できる。

【００３４】有機亜鉛化合物（II）において、Ｒ⁵で表
されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等の
Ｃ_1- ₆アルキル基（特にＣ_1-4アルキル基）等が挙げられ
る。Ｒ¹は、通常、水素原子、又はメチル基などのＣ_1-4
アルキル基、特に水素原子である。

【００３５】Ｒ⁶で表されるアルキル基としては、前記
アルキル基が例示できる。Ｒ⁶としては、メチル基やエ
チル基等のＣ_1-3アルキル基が好ましい。

【００３６】Ｘで表されるハロゲン原子としては、ヨウ
素、臭素、塩素、フッ素原子が例示でき、通常、ヨウ素
や臭素原子（特にヨウ素原子）である。

【００３７】有機亜鉛化合物（II）としては、例えば、
３−エトキシ−３−オキソプロピルヨウ化亜鉛、３−メ
トキシ−３−オキソプロピルヨウ化亜鉛、３−エトキシ
−３−オキソプロピル臭化亜鉛、３−メトキシ−３−オ
キソプロピル臭化亜鉛等の３−Ｃ_1-3アルコキシ−３−
オキソＣ_3-5アルキルハロゲン化亜鉛や、１−メチル−
３−エトキシ−３−オキソプロピルヨウ化亜鉛、１−メ
チル−３−メトキシ−３−オキソプロピルヨウ化亜鉛、
１−メチル−３−エトキシ−３−オキソプロピル臭化亜
鉛、１−メチル−３−メトキシ−３−オキソプロピル臭
化亜鉛等の１−Ｃ _1-3アルキル−３−Ｃ_1-3アルコキシ−
３−オキソＣ_3-5アルキルハロゲン化亜鉛等が例示でき
る。

【００３８】これらの有機亜鉛化合物（II）のうち、３
−Ｃ_1-3アルコキシ−３−オキソＣ₃ _-5アルキルハロゲン
化亜鉛、特に３−Ｃ_1-3アルコキシ−３−オキソＣ_3-5ア
ルキルヨウ化亜鉛（例えば、３−メトキシ−３−オキソ
プロピルヨウ化亜鉛、３−エトキシ−３−オキソプロピ
ル臭化亜鉛等）が好ましい。

【００３９】［チタン触媒］本発明では、チタン触媒の
存在下で前記反応を行うのが好ましい。チタン触媒とし
ては、チタンを含む種々の化合物が例示できる。チタン
を含む化合物は、水素化物、酸化物、硫化物、酸素酸
塩、ホウ化物、炭化物、ケイ化物、窒化物、リン化物等
の無機チタン化合物であってもよいが、チタンのハロゲ
ン化合物や有機チタン化合物が好ましい。チタン触媒
は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

【００４０】チタンのハロゲン化合物としては、例え
ば、二ヨウ化チタン、三ヨウ化チタン、四ヨウ化チタン
等のヨウ化チタン、二臭化チタン、三臭化チタン、四臭
化チタン等の臭化チタン、二塩化チタン、三塩化チタ
ン、四塩化チタン等の塩化チタン、三フッ化チタン、四
フッ化チタン等のフッ化チタン等が例示できる。

【００４１】有機チタン化合物としては、例えば、テト
ラメトキシチタン、テトラエトキシチタン、テトラブト
キシチタン、テトライソプロポキシチタン等のテトラＣ
_1-6アルコキシチタン、メチルトリイソプロポキシチタ
ン、エチルトリイソプロポキシチタン、ブチルトリイソ
プロポキシチタン等のＣ_1-6アルキルトリＣ_1-6アルコキ
シチタン、ジメチルジイソプロポキシチタン、ジエチル
ジイソプロポキシチタン等のジＣ_1-6アルキルジＣ_1-6ア
ルコキシチタン等が例示できる。

【００４２】有機チタン化合物には、有機ハロゲン化合
物も含まれ、有機ハロゲン化合物としては、例えば、メ
チル三塩化チタンなどのＣ_1-6アルキルトリハロチタ
ン、トリイソプロポキシ塩化チタン、トリイソプロポキ
シ臭化チタン等のトリＣ_1-6アルコキシハロチタン、ジ
イソプロポキシ塩化チタン、ジイソプロポキシ臭化チタ
ン等のジＣ_1-6アルコキシジハロチタン等が例示でき
る。

【００４３】これらのチタン含有化合物のうち、チタン
の有機ハロゲン化合物、特に、トリＣ_1-6アルコキシハ
ロゲン化チタン（例えば、トリイソプロポキシ塩化チタ
ンなどのトリＣ_2-4アルコキシ塩化チタン）が好まし
い。

【００４４】［化合物(III)の製造方法］本発明では、
必要によりチタン触媒の存在下、前記化合物（Ｉ）と有
機亜鉛化合物（II）とを反応させて、前記化合物（Ｉ）
のベンゾイル位を増炭する。前記化合物（Ｉ）と有機亜
鉛化合物（II）との割合（モル比）は、化合物（Ｉ）／
有機亜鉛化合物（II）＝１／０．５〜１／１０、好まし
くは１／０．７〜１／５、さらに好ましくは１／１〜１
／４（特に１／２〜１／３）程度である。

【００４５】前記化合物（Ｉ）とチタン触媒との割合
（モル比）は、特に制限されないが、化合物（Ｉ）／チ
タン触媒＝１／０．５〜１／１０、好ましくは１／０．
７〜１／５、さらに好ましくは１／１〜１／４（特に１
／２〜１／３）程度である。

【００４６】有機亜鉛化合物（II）とチタン触媒との割
合（モル比）は、有機亜鉛化合物（II）／チタン触媒＝
１／０．１〜１／１０、好ましくは１／０．２〜１／
５、さらに好ましくは１／０．５〜１／２程度である。

【００４７】反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行う
ことができる。溶媒は反応の進行を阻害しない限り、特
に制限はなく、例えば、水、アルコール類（メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等）、エステル類
（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチ
ルケトン等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテル等）、ニトリル類（アセトニ
トリルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスル
ホキシドなど）、スルホン類（スルホランなど）、脂肪
族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン等）、芳香族炭化水
素（トルエンなど）、含ハロゲン化合物類（塩化メチレ
ン、クロロホルム、ブロモホルム、クロロベンゼン、ブ
ロモベンゼン等）を例示できる。これらの溶媒は、混合
溶媒として用いてもよい。

【００４８】反応温度は、高温下又は低温下でもよい
が、例えば、０〜１００℃、好ましくは１０〜７０℃、
さらに好ましくは１５〜４０℃程度の範囲から選択で
き、通常、室温でよい。

【００４９】この反応は、減圧又は加圧下で反応を行っ
てもよいが、通常、常圧で行われる。また、反応は不活
性ガス（例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン等）雰囲気
下で行ってもよい。

【００５０】本反応はバッチ式、セミバッチ式及び連続
式のいずれの方法でも行うことができる。

【００５１】［化合物（Ｖ）の製造方法］このようにし
て得られた化合物(III)は、ベンゾイル位にヘテロ原子
として酸素原子を含む複素環が形成されて増炭してい
る。この化合物(III)を、さらに開環及び脱保護して、
化合物（Ｖ）を得ることもできる。

【００５２】化合物（Ｖ）を得る方法としては、慣用の
開環又は脱保護剤で処理する方法を用いることができ
る。慣用の開環又は脱保護剤としては、例えば、塩基類
（ナトリウム及び液体アンモニアを含む溶液、水酸化ナ
トリウム、ヒドラジン等）、フッ素化合物（液体フッ化
水素など）、ホウ素化合物（酸臭化ホウ素など）、酸類
（トリフルオロメタンスルホン酸やメタンスルホン酸等
のスルホン酸、塩酸などの無機酸、酢酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸等のカルボン酸等）等が例示できる。これら
の方法のうち、酸類を含む溶液で処理する方法、特に、
強酸及び前記化合物(III)を含む溶液中で処理（例え
ば、加熱環流）する方法が好ましい。

【００５３】強酸としては、例えば、無機酸（塩酸、硫
酸、硝酸等）や、有機酸［スルホン酸類（メタンスルホ
ン酸などの脂肪族スルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸などのハロゲン化脂肪族スルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸
等）、カルボン酸類（トリフルオロ酢酸、モノ、ジ又は
トリクロロ酢酸等のハロゲン化カルボン酸など）等］が
例示できる。これらの強酸のうち、塩酸などの無機酸、
トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸などのスルホン酸類が好ましい。

【００５４】化合物(IV)において、Ｒ⁷で表されるアル
キル基としては、前記Ｃ_1-6アルキル基（特にＣ_1-4アル
キル基）等が例示でき、Ｒ⁷は、通常、水素原子又はメ
チル基やエチル基等のＣ_1-4アルキル基（特にＣ_1-2アル
キル基）である。化合物（IV）としては、例えば、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のＣ_1-4アルコールが例示できる。これらの化合
物(IV)のうち、メタノールやエタノール等のＣ_1-4アル
コールが好ましい。

【００５５】強酸と化合物（IV）との割合（重量比）
は、強酸／化合物（IV）＝１／９９〜３／７０、好まし
くは３／９７〜２０／８０、さらに好ましくは５／９５
〜１５／８５程度である。

【００５６】反応温度は、０〜２００℃、好ましくは３
０〜１５０℃、さらに好ましくは５０〜１２０℃程度の
範囲から選択できる。この反応は、減圧又は加圧下で反
応を行ってもよいが、通常、常圧で行われる。

【００５７】［化合物（Ｖ）の水素添加方法］このよう
にして得られた化合物（Ｖ）は、ベンゾイル位に導入さ
れた複素環が開環し、Ｒ³及びＲ⁴で表される有機基（保
護基）が脱保護されている。この化合物（Ｖ）を、さら
に水素添加して、化合物（VI）を得ることもできる。水
素添加（水添）の方法としては、慣用の水添方法を用い
ることができ、例えば、水添触媒の存在下、１〜５ａｔ
ｍ（特に１．５〜４ａｔｍ）程度の水素ガスを導入して
もよい。

【００５８】水添触媒としては、慣用の触媒を使用で
き、例えば、ニッケル触媒（還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラニーニッケル等）、コバルト触媒（ラニーコバル
トなど）、銅クロム酸化物触媒（亜クロム酸銅など）、
白金触媒（例えば、白金黒、酸化白金、白金炭素等）、
パラジウム触媒（パラジウム黒、酸化パラジウム、パラ
ジウム炭素）等が例示できる。好ましい水添触媒は、パ
ラジウム触媒、例えば、パラジウム炭素（パラジウムを
活性炭に担持させた触媒）である。

【００５９】水添反応には、溶媒を用いてもよい。溶媒
を用いる場合には、反応の進行を阻害せず、かつ反応成
分を溶解するものであれば特に制限はない。溶媒として
は、前記化合物（IV）の製造に用いた溶媒と同様の溶
媒、例えば、水やアルコール類（メタノール、エタノー
ル等のＣ_1-4アルコール）などが使用できる。

【００６０】反応温度は、０〜２００℃、好ましくは１
０〜１５０℃、さらに好ましくは２０〜１２０℃程度の
範囲から選択できる。この反応は、減圧又は加圧下で反
応を行ってもよいが、通常、常圧で行われる。

【００６１】前記化合物(III)の製造工程と、前記化合
物（Ｖ）の製造工程とを連続して行う場合は、得られた
化合物(III)を単離して、化合物（Ｖ）の製造工程に供
することも可能であるし、系中で生成した化合物(III)
をそのまま化合物（Ｖ）の製造工程に供することもでき
る。

【００６２】前記化合物（Ｖ）の製造工程と、前記化合
物（VI）の製造工程（水添工程）とを連続して行う場合
は、得られた化合物（Ｖ）を単離して、水添工程に供す
ることも可能であるし、系中で生成した化合物（Ｖ）を
そのまま水添工程に供することもできる。

【００６３】特に、本発明の方法では、ベンゾイル位の
増炭工程から水添工程に至るまで、出発原料の立体配置
を維持することができ、例えば、出発原料である光学活
性な化合物（Ｉ）から、立体配置を維持したまま、化合
物(III)(Ｖ)(VI)を得ることができる。

【００６４】反応終了後、生成物の単離にあたっては、
慣用の分離精製手段、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽
出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィー等
の分離精製手段やこれらを組み合わせた手段により容易
に分離精製できる。

【００６５】このようにして得られた化合物(III)(Ｖ)
(VI)は、ベラプロストの中間体又は前駆体として有用で
ある。例えば、５−メトキシカルボニルプロピル−２−
エンド−ヒドロキシ−１−エキソ−ヒドロキシメチル−
３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベン
ゾフランなどの５−Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4ア
ルキル−２−エンド−ヒドロキシ−１−エキソ−ヒドロ
キシメチル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペン
タ［ｂ］ベンゾフランは、ベラプロストの前駆体として
使用することができる。ベラプロストは、強力な血小板
抑制作用及び末梢血管の拡張作用に基づく血圧降下作用
や、胃粘膜細胞保護作用及び胃液分泌抑制作用を有して
いる。そのため、例えば、抗潰瘍剤、抗血栓剤、降圧
剤、抗喘息剤等の医薬品として有用である。化合物(II
I)(Ｖ)(VI)からベラプロストを製造する方法について
は、慣用の方法を使用でき、例えば、特開昭５８−１２
４７７８号公報に開示されている方法を使用できる。

【００６６】

【発明の効果】本発明によれば、ベンゾイル誘導体を簡
便かつ効率よく製造できる。また、複雑な構造を有して
いても、立体配置を維持したまま、ベンゾイル化合物の
ベンゾイル位に炭素−炭素結合を簡便かつ効率よく生成
できる。従って、ベラプロスト中間体などの生理活性物
質として有用なベンゾイル誘導体を高い収率で工業的に
有利に製造できる。

【００６７】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。

【００６８】実施例１アルゴン気流下、１モル／リットルのトリイソプロポキ
シ塩化チタン２．５ｍｌ（２．５ミリモル）を乾燥塩化
メチレン５ｍｌに加え、−３０℃に冷却した。続いて、
０．４５モル／リットルの３−メトキシ−３−オキソプ
ロピルヨウ化亜鉛(IIa1)のベンゼン−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド溶液５．６ｍｌ（２．５ミリモル）を滴下
し、１０分間攪拌した。反応混合物に化合物(Ib1)２６
０ｍｇ（１ミリモル）を加え、室温で１時間反応した。
反応混合物に１モル／リットルの塩酸水溶液５０ｍｌを
加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水５
０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。得られたオイル状物質を
シリカゲルカラム（移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝６
０／４０（容積比））で精製すると、無色粘状の化合物
３１５ｍｇを得た（収率９９．６％）。この化合物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（移動層：ヘキサン／
酢酸エチル＝５０／５０（容積比））により分析した結
果、Ｒｆ＝０．５０であった。この化合物の赤外スペク
トル、ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルを以下に示
す。得られた物性値より、この化合物は、式(IIIa)で表
される構造を有していた。

【００６９】IR(ν,cm^-1,KBr)：1776,1454,1386,1216,1
176,1156,1112,965¹ H-NMR(CDCl₃,δ,300MHz)：1.36ppm(d,3H,J＝4.9Hz),1.
77-2.02ppm(m,2H),2.16-2.33ppm(m,1H),2.54-2.80ppm
(m,4H),3.15-3.21ppm(m,1H),3.39-3.50ppm(m,1H),3.74p
pm(t,1H,J＝10.7Hz),4.37-4.43ppm(m,1H),4.73ppm(dd,1
H,J＝4.9,10.2Hz),5.13-5.22ppm(m,1H),5.56-5.66ppm
(m,1H),6.84-6.91ppm(m,1H,arom-H),7.06-7.09ppm(m,1
H,arom-H),7.14-7.19ppm(m,1H,arom-H) EI-MS(DI,m/z)：316(M⁺,BP)

【００７０】

【化２０】

【００７１】次に、化合物(IIIa)１５０ｍｇ（０．４７
ミリモル）に１０重量％の塩酸を含むメタノール溶液２
０ｍｌを加え、１５時間加熱環流した。さらに、１０重
量％パラジウム炭素（５０重量％含水物）１５０ｍｇを
加えて、４時間水素添加した。濾過により反応混合物か
ら触媒を除き、溶媒を留去した。得られた粘状物をシリ
カゲルカラム（移動相：クロロホルム／メタノール＝９
５／５（容積比））で精製すると、白色固体の化合物１
３２ｍｇを得た（収率９１．３％）。この化合物(VIa1)
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（移動層：クロロ
ホルム／メタノール＝９５／５（容積比））により分析
した結果、Ｒｆ＝０．３５であった。この化合物の融
点、赤外スペクトル、ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペク
トルを以下に示す。得られた物性値より、この化合物
は、式(VIa1)で表される構造を有し、かつベラプロスト
中間体として有用な化合物であった。

【００７２】mp58.9-60.2℃ IR(ν,cm^-1,KBr)：3307,2963,1729,1439,1261,1177,106
7,1027¹ H-NMR(CDCl₃,δ,300MHz)：1.86-2.21ppm(m,4H),2.32pp
m(t,2H,J＝7.7Hz),2.54-2.64ppm(m,3H),3.39-3.44ppm
(m,1H),3.65ppm(s,3H,OCH₃),3.79ppm(dd,1H,J＝8.0,10.
4Hz),3.96ppm(dd,1H,J＝5.5,10.4Hz),4.13ppm(dd,1H,Ｊ
＝6.6,14.3Hz),5.10-5.16ppm(m,1H),6.79ppm(dd,1H,J＝
7.4Hz,7.4Hz,arom-H),６95ppm(d,1H,J＝7.4Hz,arom-H),
7.02ppm(d,1H,J＝7.4Hz,arom-H) EI-MS(DI,m/z)：306(M⁺),232(BP)

【００７３】

【化２１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C037 UA07 4C071 AA01 AA08 BB01 CC13 EE05 FF16 GG01 JJ06 KK14 LL01 4H039 CA19 CA42 CB10 CH10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ²は水
素原子又はハロゲン原子を示し、ｍは０以上の整数を示
し、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、有機基を示し、
Ｒ³及びＲ⁴は、互いに結合して、置換基を有していても
よい環を形成してもよい）で表される化合物と、式（I
I）【化２】（式中、Ｒ⁵は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ⁶は水
素原子又はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す）で表される有機亜鉛化合物とを反応させて、式(II
I) 【化３】（式中、Ｒ²〜Ｒ⁵及びｍは前記に同じ）で表される化合
物を製造する方法。
【請求項２】式（II）において、Ｒ⁵が水素原子又は
メチル基であり、Ｒ⁶がＣ_1-3アルキル基であり、かつＸ
がハロゲン原子である請求項１記載の方法。
【請求項３】化合物（Ｉ）が、式(Ia) 【化４】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は前記に同じ）又は式(Ib) 【化５】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ）で表される化合物で
ある請求項１記載の方法。
【請求項４】チタン触媒の存在下で反応を行う請求項
１記載の方法。
【請求項５】請求項１記載の方法で得られた化合物(I
II)を、強酸及び式(IV) Ｒ⁷ＯＨ (IV) （式中、Ｒ⁷は水素原子又はアルキル基を示す）で表さ
れる化合物を含む溶液中で処理して、式（Ｖ）【化６】（式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びｍは前記に同じ）で表され
る化合物を製造する方法。
【請求項６】請求項５記載の方法で得られた化合物
（Ｖ）を水素添加して、式（VI）【化７】（式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びｍは前記に同じ）で表され
る化合物を製造する方法。
【請求項７】Ｃ_1-4アルコキシハロゲン化チタンの存
在下、式(Ib1) 【化８】で表される化合物と、式(IIa) 【化９】（式中、Ｒ⁶は前記に同じ）で表される有機亜鉛化合物
とを反応させて、立体配置を維持したまま、式(IIIa) 【化１０】で表される化合物を製造する方法。
【請求項８】請求項７記載の方法で得られた化合物(I
IIa)を、塩酸及びＣ _1-4アルコールを含む溶液中で処理
して、式(Va)で表される化合物を製造する方法。【化１１】（式中、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル基である）
【請求項９】請求項８記載の方法で得られた化合物(V
a)を水素添加して、式(VIa)で表される化合物を製造す
る方法。【化１２】（式中、Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル基である）