JPS6241507B2

JPS6241507B2 -

Info

Publication number: JPS6241507B2
Application number: JP13699279A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tanaka; Takeshi Ju; Takeo Ooba; Noriaki Okamura; Kenzo Watanabe; Kyoshi Sakauchi; Seiji Kurozumi; Kenji Hoshina; Tatsuyuki Naritomo
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1979-10-25
Filing date: 1979-10-25
Publication date: 1987-09-03
Also published as: JPS5661360A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１−置換イミダゾール誘導体お
よびその製造法に関する。更に詳細には本発明は
血小板凝集阻止作用、ソロンボキサンA₂生合成
阻害作用などの炎症に関与した薬理作用を有し、
それ故に医薬品として有用な新規化合物１−置換
イミダゾール誘導体およびその製造法に関する。本発明の新規な１−置換イミダゾール誘導体は
下記式（）〔式中、Ｒはペンチル基、またはシクロヘキシル
基を表わし、Ａはエチレン基、又はトランス−ビ
ニレン基、Ｙはオキソ基（＝Ｏ）または

【式】を表わす。〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体であ
る。式（）において、Ａはエチレン基又はトラン
ス−ビニレン基であり、Ｙはオキソ基（すなわち
＝Ｏ）または

【式】である。式（）で表わされる１−置換イミダゾール誘
導体はＡおよびＹの定義により、下記の４個の化
合物群に大別される。第１に、下記式（−１）〔式中、Ｒは式（）の定義に同じである。〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体であ
り、第２に、下記式（−２）〔式中、Ｒ及びＹは式（）の定義に同じであ
る。〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体であ
り、第３に、下記式（−３）〔式中、Ｒは式（）の定義に同じである。〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体であ
り、第４に、下記式（−４）〔式中、Ｒは式（）の定義に同じである。〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体であ
る。なお式（−２）および式（−４）におい
て水酸基の結合している炭素は不斎炭素である
が、本発明の上記式（−２）及び（−４）で
表わされる１−置換イミダゾール誘導体は、これ
らのラセミ混合物はもちろん、光学活性異性体の
いずれをも包含する。本発明の好ましい１−置換イミダゾール誘導体
の具体例を示すと以下の通りである。式（−１）で表わされる１−置換イミダゾー
ル誘導体としては、例えば、１−（３−オキソ−１−トランス−オクテニ
ル）イミダゾール１−（３−オキソ−３−シクロヘキシル−１−
トランス−プロペニル）イミダゾールなどをあげることができ、式（−２）で表わさ
れる１−置換イミダゾール誘導体としては、例え
ば、１−（３−ヒドロキシオクチル）イミダゾール（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）イミダ
ゾール（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）イミダ
ゾール１−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）イミダゾールなどをあげることができる。また式（−３）で表わされる１−置換イミダ
ゾール誘導体としては、例えば、１−（３−オキソオクチル）イミダゾール１−（３−オキソ−３−シクロヘキシルプロピ
ル）イミダゾールなどをあげることができ、式（−４）で表わさ
れる１−置換イミダゾール誘導体としては、例え
ば、１−（３−ヒドロキシ−１−トランス−オクテ
ニル）イミダゾール１−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−
１−トランス−プロペニル）イミダゾールなどをあげることができる。しかして、本発明の上記式（）で表わされる
１−置換イミダゾール誘導体は次のようにして製
造することができる。すなわち、下記式（）〔式中、Ｒは式（）の定義に同じであり、Ｘは
ハロゲン原子を表わす。〕で表わされるエノンとイミダゾールとを反応せし
め、次いで、必要により、還元反応に付すことに
より製造することができる。本発明の製造法における原料であるイミダゾー
ルは公知化合物であり容易に入手できる。また他
方の原料である式（）で表わされるエノンも公
知化合物であり文献（OrganicSynthesis、Coll、
Uol、４、186（1963）またはＪ、Ｈ、Friedら、
Jourmal of thl American Chemical Society、
94、7827（1972）参照）記載の方法あるいはそれ
に準じた方法により容易に得ることができる。か
かる式（）で表わされるエノンとしては例えば
次のようなものがあげられる。（なお、式（）
におけるＸはハロゲン原子であり、フツ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表わすが、塩
素原子が好適に用いられるので代表例としてＸが
塩素原子のものについて例示する。）１−クロロ−１−トランス−オクテン−３−オ
ン１−クロロ−３−シクロヘキシル−１−トラン
ス−プロペン−３−オン本発明の製造法はイミダゾールと式（）で表
わされるエノンとを接触せしめることにより実施
することができる。反応は、無溶媒下においても
進行するが、より円滑に進行させるために有機溶
媒体を用いた方が好適である。かかる有機溶媒体
としては四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルムの如きハロゲン化アルカ
ン、ベンゼン、トルエンの如き芳香族炭化水素、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンの如きエーテル系溶媒、
ヘキサン、ヘプタンの如き炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアセトアミドの如き溶媒、あるいはピリジ
ン、トリエチルアミンまたはこれらの組み合わせ
による混合溶媒をあげることができる。本発明において用いられるイミダゾールは反応
原料として供されると同時に脱ハロゲン化水素剤
の塩基として用いられるため、式（）で表わさ
れるエノンに対して1.0〜10.0倍モル、好ましく
は2.0〜5.0倍モル用いられる。また有機溶媒体の
使用量は反応を円滑に進行させるために十分な量
があればよく、通常は原料のエノンの１〜100倍
容量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。ま
たイミダゾールそのものを塩基として用いるかわ
りにピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
の無機塩基を脱ハロゲン化水素剤として用いても
よい。反応温度は−78〜200℃の範囲で行なわれる
が、好ましくは−20〜100℃、特に好ましくは０
〜50℃で行なわれる。反応の終点はガスクロマト
グラフイーや薄層クロマトグラフイーで反応を追
跡することにより決定されるが、通常、室温にて
５〜24時間程度で反応は完結する。このようにして、式（）で表わされるエノン
とイミダゾールとの反応後、本発明の１−置換イ
ミダゾール誘導体のうちで式（−１）で表わさ
れる１−置換イミダゾール誘導体が得られ、これ
を単離するには次のようにして行なう。所望によ
り溶媒体を留去した後、エーテル、ベンゼン、ヘ
キサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどの抽出用溶媒を加え、重炭酸ナトリウム
水溶液、食塩水、水などで有機層を洗浄し、硫酸
ナトリウム、硫酸マグネシウムなどで乾燥後、濃
縮して粗生成物を得る。このものをカラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸留、
再結晶などの精製手段を用いて分離し、式（−
１）で表わされる１−置換イミダゾール誘導体を
単離することができる。かくして得られた式（−１）の１−置換イミ
ダゾール誘導体を還元することによつて式（−
２）、（−３）、（−４）で表わされる１−置換
イミダゾール誘導体が製造される。式（−２）で表わされる１−置換イミダゾー
ル誘導体を得るには、還元剤としてリチウムアル
ミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドラ
イドなどの金属水素錯化合物を用いるのが好まし
い。還元剤は通常過剰に使用されるが好ましくは式
（−１）で表わされる１−置換イミダゾール誘
導体に対して還元剤必要当量の1.0〜3.0倍量用い
ることにより実施される。溶媒体としては、還元
剤としてリチウムアルミニウムハイドライドを用
いる場合にはエーテル、テトラヒドロフランなど
が用いられ、ナトリウムボロハイドライドを用い
る場合にはメタノール、エタノール、水、ジクロ
ロメタン、クロロホルムなどの通常用いられる溶
媒体が好ましく用いられる。用いられる溶媒体の
量および反応温度、反応時間および後処理は通常
採用されている条件方法が好ましく用いられる。反応後、式（−２）で表わされる１−置換イ
ミダゾール誘導体の単離は、所望により溶媒体の
留去、過剰な還元剤の分解後、常法により抽出、
洗浄、乾燥、濃縮後、前述の分離操作を経て行な
われる。式（−３）で表わされる１−置換イミダゾー
ル誘導体を得るには、式（−１）の１−置換イ
ミダゾール誘導体を水素化触媒の存在下に、水素
化せしめる方法が好ましい。かかる反応を円滑に進行させるため媒体を用い
るのが好ましく、用いられる媒体としては、一般
の不活性有機溶媒を反応にさしつかえない限り用
いてよいが、好ましくは酢酸エチル、酢酸プロピ
ル等のエステル類；エタノール、メタノール等の
アルコール類；ベンゼン、シクロヘキサン等の炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフン等のエーテル類が用いられる。又、
所望によつてはこれらの二種以上の混合媒体を用
いてもよく、水あるいは酢酸中で行なつてもよ
い。媒体の使用量は、通常用いられる範囲内でよ
いが、好ましくは原料の体積の１倍〜200倍が適
当である。用いる水素化触媒としては、この種の反応に一
般的に使用されるものであればさしつかえない
が、特に好ましくはパラジウム触媒、白金触媒等
をあげることができる。一例として、10％パラジ
ウム−炭素などが好適に用いられる。触媒の使用
量は例えば原料１ｇに対し、50mg〜10ｇ、好まし
くは50mg〜１ｇで十分である。反応は通常、温和な条件下で容易に進行し、室
温、１気圧で十分であるが、所望によつては−60
℃〜150℃の温度で加圧下で行なつてもよい。反
応時間は、使用する触媒の量、原料の濃度、その
他の反応条件等により異なるが、等モルの水素が
吸収された時点で終了とする。反応終了後、式（−３）で示される化合物を
分離精製するには前述した如き方法で行なえばよ
い。式（−４）で表わされる１−置換イミダゾー
ル誘導体を得るには、式（−１）の１−置換イ
ミダゾール誘導体を、三塩化セリウム、三塩化サ
マリウムなどのランタノイド化合物の存在下に、
ナトリウムボロハイドライドなどの金属水素錯化
合物で環元するのが好ましい。かかる還元方法は文献（Journal of the
American Chemical Society.uol100.2226〜2227.
（1978））記載の方法を採用して行うことができ
る。こうして得られた本発明の１−置換イミダゾー
ル誘導体は抗血小板凝集阻止作用、ソロンボキサ
ンA₂生合成阻害作用などの炎症に関与した生理
作用を有し、それ故に、これらの化合物は、人間
を含めた哺乳動物において、血小板凝集を抑制
し、血栓形成を阻止または予防することが望まれ
る場合に投与される。例えば、これらの化合物は心臓血管系の硬塞の
予防、術後の血栓症の予防、外科手術後の血管移
植片の開存促進およびアテローム性動脈硬化症、
動脈硬化症などの予防または治療に有用である。また、老人病患者における脳の虚血発作の予防
および心筋層の硬塞と卒中発作後の長期間の予防
または治療に用いられる。本発明の１−置換イミダゾール誘導体の具体的
な薬効評価結果の一例を示すと、例えば、１−
（３−オキソ−１−トランス−オクテニル）イミ
ダゾールと１−（３−オキソ−３−シクロヘキシ
ル−１−トランス−プロペニル）イミタゾールの
血小板凝集阻止作用評価（モルモツト血のアラキ
ドン酸凝集に対するin uitro評価）に対する評価
結果は50％阻止濃度（IC50）が、それぞれ、50
μｇ／mlおよび25μｇ／mlであつた。以下に実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明する。実施例１１−クロロ−１−トランス−オクテン−３−オ
ン（2.8ｇ、17.5ｍmol）のテトラヒドロフラン
（60ml）溶液にイミダゾール（3.08ｇ、45ｍmol）
を加えて室温で20時間撹拌した。テトラヒドロフ
ラン留去後酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）後濃縮し、3.97ｇの粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（酢酸エチル）にかけて分離し１−（３−オ
キソ−１−トランス−オクテニル）イミダゾール
（2.71ｇ、14.1ｍmol、80.7％）を得た。融点；71〜73℃ 赤外吸収スペクトル（KBr、cm^-1）； 3060、2910、2830、1645、1520、1490、1465、
1400、1385、1370、1295、1240、1215、1170、
1105、1080、1050、1015、970、900、865、
840、790、770、720、核磁気共鳴スペクトル（COCl₃、（ppm））； 0.88（3H、ｔ、Ｊ＝５Hz、−CH₃） 1.1〜1.9（6H、ｍ、CH₂×３） 2.4〜2.7（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−COCH₂−） 6.43（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、＝CHCO−） 7.17、7.27、と7.84（1H×３、bs×３、イミダ
ゾール環のプロトン） 7.86（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、Ｎ−CH＝）。実施例２実施例１で得られた１−（３−オキソ−１−ト
ランス−オクテニル）イミダゾール（500mg、2.6
ｍmol）をエーテル（10ml）に溶かし、リチウム
アルミニウムハイドライド（119mg、3.1ｍmol）
のエーテル（20ml）懸濁液に加えた。室温で２時
間撹拌後、飽和硫酸ナトリウム水溶液で後処理
し、510mgの粗生成物を得た。これをシリカゲル
クロマトグラフイー（酢酸エチル）に付して260
mgの生成物を得た。このものは次のスペクトルデ
ータから１−（３−ヒドロキシオクチル）イミダ
ゾール（1.33ｍmol、51.2％）を確認された。赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）； 3200、3060、2900、2820、1500、1450、1370、
1335、1280、1225、1170、1130、1105、1080、
1030、920、815、730 核磁気共鳴スペクトル 084（3H、ｔ、Ｊ＝４Hz、−CH₃） 1.30（8H、ｍ、CH₂×４） 1.86（2H、１、CH₂ CHOH） 3.2〜3.6（1H、ｍ、CH OH） 4.09（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、NCH₂−） 4.87（1H、ｓ、OH） 6.97（2H、ｍ、イミダゾール環の4.5位のプロ
トン） 7.45（1H、ｓ、イミダゾール環の２位のプロ
トン）。実施例３１−クロロ−３−シクロヘキシル−１−トラン
ス−プロペン−３−オン11.0ｇ、5.80ｍmol）と
イミダゾール（1.18ｇ、17.4ｍmol）を20mlのテ
トラヒドロフランに溶かし、室温で24時間撹拌し
た。実施例１と同様に後処理して1.41ｇの粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にかけて
分離し１−（３−シクロヘキシル−３−オキソ−
１−トランス−プロペニル）イミダゾール（940
mg、4.61ｍmol、79.4％）を得た。融点；91〜92℃ 赤外吸収スペクトル（KBr、cm^-1）； 3070、2900、2820、1680、1610、1490、1440、
1370、1355、1310、1295、1265、1230、1210、
1145、1095、1070、1030、1010、965、920、
890、855、840、830、755、690 核磁気共鳴スペクトル（COCl₃、δ（ppm））； 0.9〜2.1（10H、ｍ、CH₂） 2.35（1H、ｍ、CHC＝Ｏ） 6.42（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、＝CHCO−） 7.13、7.24（1H×２、２×bs、イミダゾール環
の4.5位のプロトン） 7.77（1H、bs、イミダゾール環の２位のプロ
トン） 7.79（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、NCH＝Ｃ）。実施例４実施例３で得られた１−（３−シクロヘキシル
−３−オキソ−１−トランス−プロペニル）イミ
ダゾール（940mg、4.61ｍmol）をエーテル（10
ml）に溶かし、リチウムアルミニウムハイドライ
ド（263mg、6.92ｍmol）のエーテル（20ml）懸濁
液に加え、室温で２時間撹拌した。実施例２と同
様の後処理により960mgの粗生成物を得、これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：３）に付して１−（３−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）イミダ
ゾール（616mg、2.96ｍmol、64.3％）を得た。赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）； 3300、3050、2900、2820、1500、1450、1370、
1280、1220、1150、1095、1070、1030、920、
820。核磁気共鳴スペクトル（COCl₃、δ（ppm））； 0.9〜2.1（11H、ｍ、シクロヘキシル基と
CH₂CHOH） 3.2〜3.6（1H、ｍ、CH OH） 4.07（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、NCH₂−） 4.80（1H、ｓ、OH） 6.97（2H、ｍ、イミダゾール環の4.5位のプロ
トン） 7.43（1H、ｓ、イミダゾール環の２位のプロ
トン）実施例５１−（３−オキソ−１−トランス−オクテニ
ル）イミダゾール（576mg、3.0ｍmol）のメタノ
ール（３ml）溶液に三塩化セリウム７水和物
（1.12ｇ、3.0ｍmol）を加えて均一溶液とした
後、０℃に冷却した。その中にナトリウムボロハ
イドライド（137mg、3.6ｍmol）を徐々に加え
た。０℃で10分間、次いで室温で10分間撹拌後、
水（50ml）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を食塩水で洗浄後、乾燥、（MgSO₄）、濃縮し620
mgの粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：４）にかけて分離し、１−（３−ヒドロキシ
−１−トランス−オクテニル）イミダゾール
（390mg、2.01ｍmol、67.0％）を得た。赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）； 3200、3080、2900、2830、1725、1665、1490、
1460、1370、1290、1230、1130、1105、1080、
1030、940、910、810、730 核磁気共鳴スペクトル（COCl₃、δ（ppm））； 0.87（3H、ｍ、CH₃） 1.0〜1.7（8H、ｍ、−（CH₂）４−） 4.27（1H、bg、Ｊ＝６Hz、CHOH） 5.37（1H、ｓ、−OH） 5.86（1H、dd、Ｊ＝６と14Hz、＝CHCHOH） 6.87（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ＮCH＝） 7.00と7.11（2H、ｓ×２、イミダゾール環の
4.5位のプロトン） 7.57（1H、ｓ、イミダゾール環の２位のプロ
トン）。実施例６実施例５と同様の方法により、１−（３−シク
ロヘキシル−３−オキソ−１−トランス−プロペ
ニル）イミダゾール（430mg、2.11ｍmol）を三塩
化セリウム７水和物（785mg、2.11ｍmol）の存在
下にナトリウムボロハイドライド（120mg、3.17
ｍmol）を用いてメタノール（10ml）中で反応さ
せた。同様の後処理により440mgの粗生成物を
得、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：９）にかけて分離し、１
−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−
トランス−プロペニル）イミダゾール（258mg、
1.25ｍmol、59.4％）を得た。融点；99〜100℃ 赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）； 3200、3080、2900、2820、1725、1665、1490、
1445、1365、1290、1235、1175、1140、1100、
1080、1025、940、910、890、810、755、730、
695。核磁気共鳴スペクトル（COCl₃、δ（ppm））； 0.7〜2.0（11H、ｍ、シクロヘキシル基） 3.97（1H、ｍ、CHOH） 4.68（1H、bs、−OH） 5.81（1H、dd、Ｊ＝７と15Hz、＝CHCHOH） 6.83（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz、NCH＝） 7.00と7.09（2H、ｓ×２、イミダゾール環の
4.5位のプロトン） 7.53（1H、ｓ、イミダゾール環の２位のプロ
トン）。実施例７１−（３−オキソ−１−トランス−オクテニ
ル）イミダゾール（334mg、1.74ｍmol）を酢酸エ
チル（30ml）に溶かし、10％パラジウム−活性炭
を加えて水素雰囲気下に３時間撹拌した。触媒を
口別した後、酢酸エチルで洗浄し、得られた口
液、洗液を集めて濃縮し310mgの粗生成物を得
た。このものは薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：５）で１成分であり、核磁
気共鳴スペクトルではほぼ純粋な１−（３−オキ
ソオクチル）イミタゾールと確認された。粗収率
91.8％。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）にか
けて分離し、純粋な１−（３−オキソオクチル）
イミダゾール（180mg、0.93ｍmol、53.3％単離収
率）を得た。赤外吸収スペクトル（液膜、cm^-1）； 3080、2910、2840、1705、1500、1445、1375、
1285、1230、1130、1110、1080、1030、910、
820、740。核磁気共鳴スペクトル（COCl₃、δ（ppm））； 0.83（3H、ｔ、Ｊ＝５Hz、−CH₃） 1.0〜1.7（6H、ｍ、−（CH₂）３−） 2.31（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、Ｃ（＝０）CH₂
（CH₂）₃CH₃） 2.82（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、NCH₂ CH₂ Ｃ（＝
０）−） 4.17（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、NCH₂−） 6.86と6.96（2H、ｍとｓ、イミダゾール環の
4.5位のプロトン） 7.44（1H、ｓ、イミダゾール環の２位のプロ
トン）。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式（）〔式中、Ｒはペンチル基、またはシクロヘキシル
基を表わし、Ａはエチレン基またはトランス−ビ
ニレン基、Ｙはオキソ基（＝Ｏ）、または
【式】を表わす。〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体。２下記式（−１）［式中、Ｒは式（）の定義に同じである。］で表わされる特許請求の範囲第１項記載の１−置
換イミダゾール誘導体。３下記式（−２）［式中、Ｒは式（）の定義に同じである。］で表わされる特許請求の範囲第１項記載の１−置
換イミダゾール誘導体。４下記式（−３）［式中、Ｒは式（）の定義に同じである。］で表わされる特許請求の範囲第１項記載の１−置
換イミダゾール誘導体。５下記式（−４）［式中、Ｒは式（）の定義に同じである。］で表わされる特許請求の範囲第１項記載の１−置
換イミダゾール誘導体。６下記式（）〔式中、Ｒはペンチル基、またはシクロヘキシル
基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で表わされるエノンとイミダゾールとを反応せし
めることを特徴とする下記式（）［式中、Ｒは式（）の定義に同じである。］で表わされる１−置換イミダゾール誘導体の製造
法。