JPH06247953A - 光学活性な３，３，３−トリフルオロプロペンオキシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオ
ールのうちトリフルオロメチル基の結合しているメチン
炭素上に不斉中心を持つ光学活性体の１級水酸基を選択
的にハロゲン化して光学活性な１-ハロゲノ-３,３,３-
トリフルオロ-２-プロパノールへ変換し、これを脱ハロ
ゲン化水素剤、特に好ましくは水酸化金属化合物を用い
て脱ハロゲン化水素することからなる光学活性な３,３,
３-トリフルオロプロペンオキシドの製造方法。 【効果】 高光学純度トリフルオロプロペンオキシドを
簡便かつ安価に製造でき、従来入手不可能であった高い
光学純度を持つトリフルオロプロペンオキシドを入手す
ることができるようになり、このトリフルオロプロペン
オキシドを原料とすることにより、従来よりも高い光学
純度をもつ生理活性物質などの有機化合物の製造が可能
になった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬や農薬等の生理活
性物質、液晶や界面活性剤等の機能性有機化合物或いは
機能性高分子化合物の合成原料として有用なトリフルオ
ロプロペンオキシドの光学活性体を製造する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般に、機能性或いは生理活性を有する
既知化合物の水素をフッ素に置き換えた化合物は、その
フッ素原子の特異的な電子効果により、その機能や生理
活性が強化され、或いは新しい機能や生理活性を獲得す
ることが知られている。そのため既知化合物の原料中間
体の特定の水素原子等をフッ素と置換した構造を持つ含
フッ素ビルディングブロックが多数設計され合成されて
きている〔例えば、「９０年代のフッ素系生理活性物
質」石川延男監修 ＣＭＣ社刊(1991)；「Fluorinein B
ioorganic Chemistry」J.T.Welch,S.Eswarakrishnan著,
John Wiley & Sons社刊 (1991)〕

【０００３】３,３,３-トリフルオロプロペンオキシド
（以下、「トリフルオロプロペンオキシド」と省略する
こともある。）は、種々の有用な有機化合物の原料とし
て広く用いられているプロペンオキシドのメチル基をト
リフルオロメチル基に置き換えた構造を持つ化合物であ
り、プロペンオキシド同様の広い用途が期待できる。特
に、この化合物はトリフルオロメチル基が結合している
メチン炭素が不斉炭素であるため、その光学活性体はフ
ッ素原子と光学活性中心とを同時に導入するためのビル
ディングブロックとしての価値が高い。しかしながら、
合成化学的に不斉源として用いる場合、その光学純度は
少なくても９５％ee以上であることが求められる。

【０００４】光学活性なトリフルオロプロペンオキシド
の製造方法としては、トリフルオロプロペンの微生物酸
化による方法（特公昭６１-１４７９８号公報）が知ら
れ、また本発明者等は、再結晶によってトリフルオロプ
ロペンオキシドの光学純度を向上させる方法（特願平４
-１８７４２０号）を提案した。しかし、前者の方法で
得られるトリフルオロプロペンオキシドはその光学純度
は約７５％eeであり、不斉源を導入するためのビルディ
ングブロックとしての要請を充分に満たすものでなかっ
た。また、後者の方法の光学純度の向上効率はあまり良
くなく、しかも収率がかなり低いものであり、実際に不
斉源として利用可能な高い光学純度を持つトリフルオロ
プロペンオキシドを生産する方法としては好ましいもの
ではなった。

【０００５】また、優先晶出法により光学活性なトリフ
ルオロ乳酸を得、次にその水酸基をテトラヒドロピラニ
ル基を用いて保護した後、カルボキシル基を還元し、こ
れにより得られる水酸基を塩化p-トルエンスルホニルに
よりエステル化し、テトラヒドロピラニル=エーテル結
合を分解することにより水酸基を得、このようにしてで
きたスルホン酸エステルを塩基と作用させることによ
り、高い光学活性を有するトリフルオロプロペンオキシ
ドを得る方法が開示されている〔C. von dem Bussche-H
unnefeld, C. Cescato, D. Seebach、Chem. Ber.、12
5、2795、(1992)〕。しかし、この方法は反応工程が多
段であり煩雑であった。

【０００６】一方、光学純度の低いトリフルオロプロペ
ンオキシドを加水分解して得られる３,３,３-トリフル
オロプロパン-１,２-ジオールが、再結晶等の比較的簡
便な光学分割方法により、高収率で、しかも光学純度９
９％ee以上の３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジ
オールにできることが明らかになった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な現状に鑑みてなされたもので、本発明の目的は、上記
のような高い光学純度を有する３,３,３-トリフルオロ
プロパン-１,２-ジオールから、その光学純度を維持し
たまま、生理活性物質や機能性有機化合物等の合成原料
として有用な高光学純度のトリフルオロプロペンオキシ
ドを簡便に製造する方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明において最も重要
な点は、光学活性な３,３,３-トリフルオロプロパン-
１,２-ジオールを、ラセミ化を伴わずにその閉環反応を
行ない、光学活性な３,３,３-トリフルオロプロペンオ
キシドへ変換することにある。このためには、原料化合
物である３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオー
ルの２つの水酸基のうち１級水酸基のみを選択的に脱離
基化する必要がある。この場合、３,３,３-トリフルオ
ロプロパン-１,２-ジオールでは、一般によく用いられ
るスルホン酸エステルの形成を伴う水酸基の脱離基化法
では１級水酸基を選択的に見分けることができない。こ
れは、この３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオ
ールの２級水酸基がトリフルオロメチル基の強い電子吸
引効果によりスルホン酸エステルの形成による脱離基化
を起こしやすくなっていることによる。そのため、２級
水酸基が１級水酸基と同様に脱離基化してしまい、生成
物の３,３,３-トリフルオロプロペンオキシドがラセミ
化してしまうことがあり極めて不都合である（比較例１
参照）。ところが、この３,３,３-トリフルオロプロパ
ン-１,２-ジオールの２級の水酸基は、トリフルオロメ
チル基の強い電子吸引効果により脱離基化はしやすいが
脱離を起こし難く、ハロゲン化剤を用いて１級水酸基の
みを選択的にハロゲン化できることが明らかになった。
そしてこのハロゲンを脱離基とすることにより、この１
級−２級水酸基の反応選択性に由来するラセミ化を伴わ
ずに、光学活性な３,３,３-トリフルオロプロペンオキ
シドに変換できることを見出した。

【０００９】本発明はかかる知見に基づきなされたもの
で、３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオールの
うちトリフルオロメチル基の結合しているメチン炭素上
に不斉中心を持つ光学活性体の１級水酸基を選択的にハ
ロゲン化して光学活性な１-ハロゲノ-３,３,３-トリフ
ルオロ-２-プロパノールへ変換し、これを脱ハロゲン化
水素剤、特に好ましくは水酸化金属化合物を用いて脱ハ
ロゲン化水素することからなる光学活性な３,３,３-ト
リフルオロプロペンオキシドの製造方法である。

【００１０】まず、３,３,３-トリフルオロプロパン-
１,２-ジオールの１級水酸基の選択的ハロゲン化工程に
ついてより具体的に説明する。

【００１１】この３,３,３-トリフルオロプロパン-１,
２-ジオールの光学活性体は、種々の方法で得られたも
のを用いることができるが、トリフルオロプロペンを微
生物酸化することにより得られる光学活性３,３,３-ト
リフルオロプロペンオキシド（特公昭６１-１４７９８
号公報）を加水分解することにより簡便に得ることがで
きる。この方法で得られる３,３,３-トリフルオロプロ
パン-１,２-ジオールの光学純度は、上記原料の３,３,
３-トリフルオロプロペンオキシドの光学純度に依存す
る。この３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオー
ルは、n-アルカン-エーテル混合溶媒、例えばn-ヘキサ
ン-エチルエーテル（容量比１０：１）の混合溶媒中で
再結晶する等の光学分割により光学純度を容易に、しか
も収率良く向上できる。本発明において、高光学純度の
３,３,３-トリフルオロプロペンオキシドを得るために
は、３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオールの
光学純度は高いものを用いることが好ましい。

【００１２】この３,３,３-トリフルオロプロパン-１,
２-ジオールに対して、ハロゲン化剤を作用させるが、
このハロゲン化剤としては、２つの水酸基のうち１級の
水酸基のみを選択的にハロゲン化する、すなわち、位置
選択性が良くかつ残存する２級水酸基により反応が妨害
されないものを用いる。また、ハロゲン化反応の過程に
おいて原料及び生成物のラセミ化を起こし得ないハロゲ
ン化剤であることが求められる。このようなハロゲン化
剤としては、五塩化リン、塩化スルフリルを例示するこ
とができる。

【００１３】このハロゲン化反応は反応溶媒下に行うこ
とが好ましく、この場合、反応溶媒としてはハロゲン化
剤と反応しないものであり、かつ適度の極性を有するも
のが好ましい。具体的には、ヘキサン、ベンゼンなどの
炭化水素類、エチルエーテル、ジブチルエーテル、ジグ
リムなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化合物等を用いることができる。より好ま
しくは、生成した１-ハロゲノ-３,３,３-トリフルオロ-
２-プロパノ−ルと容易に分離できる高沸点のエーテル
類、例えばジグリム、ジブチルエーテルが好ましい。

【００１４】ハロゲン化の温度、ハロゲン化剤の量等の
反応条件は、用いるハロゲン化剤により最適条件は異な
るが、好ましくは−７８〜１５０℃の温度、特にハロゲ
ン化剤として塩化スルフリル又は五塩化リンを用いる場
合は室温〜１００℃の温度範囲で行うことが好ましい。
また、３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオール
１モルに対して１〜１０モルのハロゲン化剤量の範囲か
ら適宜選定すると良い。反応の終了は、ガスクロマトグ
ラフ、ＮＭＲなどの通常の分析手段により決定できる。

【００１５】この１-ハロゲノ-３,３,３-トリフルオロ-
２-プロパノールは、例えば塩化物の場合は塩化プロピ
オニルを用いてその２級水酸基をプロピオニルエステル
化した後に、光学分割ガスクロマトグラフ法（CP Cyclo
dex β236Mカラム、ＧＬサイエンス社製）を用いてその
光学純度を決定することができる。

【００１６】このようにして得られた１-ハロゲノ-３,
３,３-トリフルオロ-２-プロパノールは、通常の蒸留法
により精製することができる。

【００１７】つぎに、１-ハロゲノ-３,３,３-トリフル
オロ-２-プロパノールの脱ハロゲン化水素反応につい
て、より具体的に説明する。

【００１８】脱ハロゲン化水素剤としては水酸化金属化
合物一般、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウム=アルコキシド類等を用いることができる
が、特には水酸化ナトリウムが良い収率で生成物を与え
るので好ましい。この脱ハロゲン化水素剤は、１-ハロ
ゲノ-３,３,３-トリフルオロ-２-プロパノール１モルに
対し、１〜２０モルの範囲で適宜選定して用いると良
い。

【００１９】この脱ハロゲン化水素反応は反応溶媒下に
行うことが好ましく、この場合、反応溶媒として、エー
テル系溶媒、例えば、エチルエーテル、ブチルエーテ
ル、モノグリム、ジグリム等を用いることが好ましい。
とりわけジグリムは適度の溶媒極性と適度の沸点を有す
るため、特に好ましい。

【００２０】また、この反応の温度は、０〜１２０℃の
範囲から適宜選定すると良い。

【００２１】生成物であるトリフルオロプロペンオキシ
ドは、強いアルカリ性の反応条件下においては容易に開
環重合反応、あるいは求核付加反応を起こし高分子化合
物を生成する。従って、生成したトリフルオロプロペン
オキシドは、できるだけ速やかにこの反応系から分離す
ることが好ましく、反応系を減圧し、又は加温し、トリ
フルオロプロペンオキシドを気化、蒸留する方式をとる
と簡便で好ましい。この時、窒素気流などを用いて反応
系から気化したトリフルオロプロペンオキシドを積極的
に分離すれば、高い収率で生成物を得ることができる。

【００２２】このようにして得られたトリフルオロプロ
ペンオキシドには若干量の溶媒などが含まれていること
があるが、これらの不純物は常圧において再度蒸留する
ことにより容易に除くことができる。

【００２３】生成したトリフルオロプロペンオキシドの
光学純度は、この化合物を硫酸触媒存在下にアルコ−ル
と反応させることにより生成する１-アルキルオキシ-
３,３,３-トリフルオロ-２-プロパノールを光学分割ガ
スクロマトグラフ法などにより分析することにより決定
することができる。

【００２４】以下に実施例を持って具体的な反応の方法
について述べる。

【００２５】

【実施例】

（実施例１）光学純度９８％ee以上の３,３,３-トリフ
ルオロプロパン-１,２-ジオール６.７７g（５２mmol）
を約１５mlのジグリムに溶かした。容器を０℃に保つよ
うに冷却しながら、塩化スルフリル１７.６g(１３０mmo
l)を滴下した。

【００２６】滴下終了後、反応溶液を油浴を用いて、７
０℃に加熱し反応を進めた。加熱に伴い塩化水素、酸化
硫黄などのガスの発生が観測された。反応の終了は、こ
れらのガス体の発生が止まったことにより確認した。こ
の反応混液中の未反応の塩化スルフリルなどを水を用い
て分解した後に、エーテルを用いて抽出し、そのエーテ
ル相を炭酸水素ナトリウム水、食塩水を用いて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後にガスクロマト
グラフ分析に供したところ、１-クロロ-３,３,３-トリ
フルオロ-２-プロパノールであることが確認された。

【００２７】このようにして得られた１-クロロ-３,３,
３-トリフルオロ-２-プロパノールを少量取り出し、そ
のエーテル溶液にプロピオン酸塩化物とピリジンとを過
剰量加え２級水酸基のプロピオニル化を行ない、得られ
た２-エチルカルボニルオキシ-１-クロロ-３,３,３-ト
リフルオロプロパンとした後に光学分割ガスクロマトグ
ラフ法によりその光学純度を測定したところ、得られた
化合物の光学純度は原料物質である３,３,３-トリフル
オロプロパン-１,２-ジオ−ルと同じく９８％ee以上で
あることが確認された。このようにして合成した１-ク
ロロ-３,３,３-トリフルオロ-２-プロパノールのジグリ
ム溶液全量をつぎの反応に供した。

【００２８】水酸化ナトリウム２４gを擦りつぶし粉状
にしたものをジグリム６０ml中に懸濁し、それを１００
℃に加熱した。この溶液中に、上記の光学純度９８％ee
以上の１-クロロ-３,３,３-トリフルオロ-２-プロパノ
ールのジグリム溶液を、窒素気流中で、ゆっくりと滴下
し、生成した低沸点の化合物約０.６gを−７８℃に冷却
したトラップ中に捕集した。

【００２９】このようにして得られた低沸点の化合物は
ガスクロマトグラフ法により目的物である３,３,３-ト
リフルオロプロペンオキシドに少量のジグリムが混入し
たものであることが確認された。この反応の収率は最初
の３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオールから
２段階で約８％であった。

【００３０】このようにして得られたトリフルオロプロ
ペンオキシドは硫酸触媒存在下にエチルアルコールと反
応させることにより、１-エトキシ-３,３,３-トリフル
オロ-２-プロパノールへと変換し、これをＧＬサイエン
ス社製、CP Cyclodex β236Mキャピラリーカラムを用い
たガスクロマトグラフ法により分析し、その光学純度を
決定した。この結果、光学純度は９６.０％eeであっ
た。従ってラセミ化率は１％程度である。

【００３１】（実施例２）光学純度９９.５%ee以上の
３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオール３０.
０g(２３０mmol)を約７０mlのジグリムに溶かした。容
器を０℃に冷却しながら、塩化スルフリル８０.０g(５
９０mmol)を滴下し、実施例１と同様の反応、後処理を
行ない、１-クロロ-３,３,３-トリフルオロ-２-プロパ
ノールをジグリム溶液の形で、おおよそ９０％の収率で
得た。

【００３２】このようにして得た１-クロロ-３,３,３-
トリフルオロ-２-プロパノールを少量取り出し、そのエ
ーテル溶液にプロピオン酸塩化物とピリジンとを過剰量
加え２級水酸基のプロピオニル化を行ない、２-エチル
カルボニルオキシ-１-クロロ-３,３,３-トリフルオロプ
ロパンとした後に光学分割ガスクロマトグラフ法により
その光学純度を測定した。得られた化合物の光学純度は
原料物質である３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-
ジオールと同じく９９.５%ee以上であることが確認され
た。このようにして合成した１-クロロ-３,３,３-トリ
フルオロ-２-プロパノールのジグリム溶液全量をつぎの
反応に供した。

【００３３】水酸化ナトリウム１２０gを擦りつぶし粉
状にしたものをジグリム２００ml中に懸濁し、それを１
００℃に加熱した。この溶液中に、先の光学純度９９.
５%eeの１-クロロ-３,３,３-トリフルオロ-２-プロパノ
ールのジグリム溶液を窒素流通下で、ゆっくりと滴下
し、生成した低沸点の化合物約１.６５gを−７８℃に冷
却したトラップ中に捕集した。

【００３４】このようにして得られた低沸点の化合物は
ガスクロマトグラフ法により目的物である３,３,３-ト
リフルオロプロペンオキシドに少量のジグリム(約０.０
６g)が混入したものであることが確認された。この反応
の収率は最初の３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-
ジオールから２段階で約６％であった。

【００３５】このようにして得られたトリフルオロプロ
ペンオキシドは硫酸触媒存在下にエチルアルコ−ルと反
応させることにより、１-エトキシ-３,３,３-トリフル
オロ-２-プロパノールへと変換し、これをＧＬサイエン
ス社製、CP Cyclodex β 236Mキャピラリーカラムを用
いたガスクロマトグラフ法により分析し、その光学純度
を決定した。この化合物の光学純度は９９.５%eeであっ
た。すなわちラセミ化は全く観測されなかった。

【００３６】（比較例）光学純度７５％eeの３,３,３-
トリフルオロプロパン-１,２-ジオ−ル１０.４g(８０mm
ol)と塩化p-トルエンスルホン酸１６g(９６mmol)をジグ
リム８０ml中に溶かした。

【００３７】水酸化ナトリウム２４gを擦りつぶし粉状
にしたものをジグリム８０ml中に懸濁し、それを７０℃
に加熱した。この溶液中に、上記の３,３,３-トリフル
オロプロパン-１,２-ジオールを含む溶液を窒素気流中
で、ゆっくりと滴下し、生成した低沸点の化合物約２.
８gを−７８℃に冷却したトラップ中に捕集した。

【００３８】このようにして得られた低沸点の化合物は
ガスクロマトグラフ法により目的物である３,３,３-ト
リフルオロプロペンオキシドに少量のジグリムが混入し
たものであることが確認された。この反応の収率は３,
３,３-トリフルオロプロパン-１,２-ジオールから約３
０％であった。

【００３９】このようにして得られたトリフルオロプロ
ペンオキシドは硫酸触媒存在下にエチルアルコールと反
応させることにより、１-エトキシ-３,３,３-トリフル
オロ-２-プロパノールへと変換し、これをＧＬサイエン
ス社製、CP Cyclodex β236Mキャピラリーカラムを用い
たガスクロマトグラフ法により分析し、その光学純度を
決定した。この結果、光学純度は６０％eeにまで低下し
ていた。従ってラセミ化率は１５％程度であった。

【００４０】

【発明の効果】本発明は、高光学純度トリフルオロプロ
ペンオキシドを簡便かつ安価に製造でき、従来入手不可
能であった高い光学純度を持つトリフルオロプロペンオ
キシドを入手することができるようになり、このトリフ
ルオロプロペンオキシドを原料とすることにより、従来
よりも高い光学純度をもつ生理活性物質などの有機化合
物の製造が可能になった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３,３,３-トリフルオロプロパン-１,２-
   ジオールのうちトリフルオロメチル基の結合しているメ
   チン炭素上に不斉中心を持つ光学活性体の１級水酸基を
   選択的にハロゲン化して光学活性な１-ハロゲノ-３,３,
   ３-トリフルオロ-２-プロパノールへ変換し、これを脱
   ハロゲン化水素剤を用いて脱ハロゲン化水素することを
   特徴とする光学活性な３,３,３-トリフルオロプロペン
   オキシドの製造方法。
2. 【請求項２】 上記脱ハロゲン化水素剤として水酸化金
   属化合物を用いることを特徴とする請求項１に記載の光
   学活性３,３,３-トリフルオロプロペンオキシドの製造
   方法。