JPS60174769A - 新規な３−ヒドロキシメチル−２−フエニルキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
しくは分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そし
てＲ，、Ｒ２及びＲ３はこの順序でそれぞれ５位、６位
及び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しており、
Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を意味する）で表わさ
れる６−ヒドロキシメチル−２−７工ニルキノリン誘導
体、その製法及び用途に関する。

式Ｉの化合物は、一般式 （式中ＲＩ　ｓ　Ｒ２、Ｒ：ｊ及びＲ４は前記の意味を
有する）で表わされる化合物にクロルギ酸エチルをトリ
エチルアミンの存在下に作用さぜ、次いで生成物を金属
水素化硼素で還元することにより製造される。

［２１ 特許出願＾明細書参照）を出発物質とし、エステル基の
ヒドロキシメチル基への還元に普通一般に使用される還
元剤、例えばリチウム水素化アルミニウム、ナトリウム
水素化硼素などを用い種々の条件下で還元を試みたが、
この方法は式ｌの化合物を全く取得できないか、あるい
はその収率がきわめて低く、かつその分離粘製操ｆ１１
も複雑であり、工業的使用には不適当であった。

本発明者らはさらに研究を進めた結果、式■の化合物に
クロルギ酸エチルをトリエチルアミンの存在下に作用さ
せ、次（・で生成物を金属水素化硼素で還元することに
より、式ｌの化合物が高収率で、かつきわめて容易な分
前精製操作により、工業上有利に製造できることを見出
した。

さらにまた本発明者らは、式ｌの化合物が血小板凝集抑
制作用、血管拡張作用及び血流増加作用を有し、治療上
有利であることを見出した。

出発物質として用いられる式■の化合物は、２−ホルミ
ルアニリン誘導体とベンゾイル酢酸エステル誘導体との
縮合によって製造される対応する６−アルコキシカルボ
ニル誘導体を、加水分解することにより製造できる（前
記出願明細書参照）。式■の化合物としては、例えば下
記のものが用いられる。６−カルボキシーツ−エトキシ
カルボニル−６，８−ジメチル−２−フェニルキノリン
、６−カルボキシーツ−メトキシカルボニル−６，８−
ジメチル−２−フェニルキノリン、６−カルボキシ−６
，８−ジメチル−７−ブロポキシカルボニルー２−フェ
ニルキノリン、６−カルポキシー７−イソプロボキシカ
ルボニルー６．８−ジメチル−２−フェニルキノリン、
７−ブトキシカルボニル−６−カルボキシ−６，８−ジ
メチル−２−フェニルキノリン、３−カルボキシ−７−
インブトキシカルボニル−６，８−ジメチル−２−フェ
ニルキノリ／、３−カルポキシー２−（２−１３−又は
４−クロロフェニル）−７−エトキシカルボニルー６．
８−ジメチルキノリン、６−カル゛ボキシー２−（２−
１６−又は４−クロロフェニル）−７−メドキシカルポ
ニルー６．８−ジメチルキノリン、６−カルボキシ−２
−（２−１６−又は４−クロロフェニル）−６，８−ジ
メチル−７−（フロポキシカルポニル汁キノリン、３−
カルボキシ−２−（２−１３−又は４−クロロフェニル
）−７−イツブロボキシカルボニルー６．８−ジメチル
キノリン、７−ブトキシカルボニル−６−カルボキシ−
２−（２−１６−又は４−クロロフェニル）−６，８−
ジメチルキノリン、６−カルボキシ−２−（２−１６−
又は４−クロロフェニル）−７−イツプトキシカルボニ
ルー６．８−ジメチルキノリン、２−（２−１６−又は
４−ブロモフェニル）−６−カルボキシーツ−エトキシ
カルボニル−６，８−ジメチルキノリン及び２−（２−
１３−又は４−ブロモフェニル）−３−カルボキシ−６
，８−ジメチル−７−（メトキシ力ルポニルヒキノリン
。

本発明に使用される金属水素化硼素としては、たとえば
アルカリ金属水素化硼素、アルカリ土類金属水素化硼素
等があげられるが、アルカリ金属水素化硼素特にナトリ
ウム水素化硼素が安価なため好ましい。アルカリ土類金
属水素化硼素は純粋な試薬の形で使イできるが、たとえ
ばナトリウム水素化硼素の溶液中に当量の）・ロゲン化
アルカリ土類金属を添加することによりアルカリ土類金
属水素化硼素の溶液を調製し、これをそのまま用（・る
こともできる。この際添加されるハロゲン化アルカリ土
類金属としては、たとえば塩化カルシウム、臭化マグネ
シウム、塩化マグネシウムなどがあげられる。

本発明の方法に用いられる溶剤としては、不活性溶剤、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチレンクロ
リド、ベンゼン並びにこれらの混合溶媒が好ましい。た
だし還元工程においては、若干量の水の添加も可能であ
る。

本発明の好ましい実施態様においては、例えば下記のよ
うに操作する。攪拌装置を備えた反応容器中に式Ｕの化
合物及びテトラヒドロフランを入れ、これに脱塩化水素
酸剤として式■の化合物に対し当量ないしやや過剰のト
リエチルアミンを添加する。混合物を攪拌しながら式■
の化合物に対し当量もしくはやや過剰のクロルギ酸エチ
ルを滴加する。反応は室温附近の温度で進行し、６０分
間ないし数時間で終了する。

析出したトリエチルアミン塩酸塩ｆ　ｉ）−ｗ過し、少
量のテトラヒドロフランで洗浄する。ｐ液と洗浄液を一
緒にして再び反応容器に入れ、攪拌しながら−１０〜＋
　５０　’Ｃの間の温度ですｌ−ＩＪウム水素化硼素を
少しずつ添加する。ナトリウム水素化硼素の量は、式■
の化合物１モルに対し１〜５モル、特に２〜６モルの；
１：、が適当である。

この際、ナトリウム水素化硼素な含水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、その溶液を滴加してもよい。滴加終了後、
６０分ないし数時間攪拌な続けたのち、希塩酸で過剰の
還元剤を分解し、有機溶媒で分配し、有機層を分離し、
乾燥する。

次いで溶媒を留去し、残留物を普通一般に用いられるＭ
製手段、例えば再結晶又はクロマトグラフィーにより仕
上げ処理すると、式Ｉの目的生成物が理論量の７０〜９
０％の収率で得られる。

上記の反応は次式により示される。

（Ｉ） 式■の新規化合物は脳価基、心筋価基などに対する血栓
防止剤として、また末梢性血流障害。

虚血性心疾患、虚血性脳血管障害及び老人性痴呆症など
に対する血流改善剤として有用である。

したがって本発明はさらに、式１の化合物を有効成分と
する血流改善剤、血管拡張剤又は血小板凝集抑制剤であ
る。

実施例１ ６−カルボキシーツ−エトキシカルボニル−６，８−シ
メｆ　ルー　２−フェニルキノリン２８２ｍ９、テトラ
ヒドロフラン５　ｍｌ及びトリエチルアミン 温でクロルギ酸エチル９　７．　７　〃Ｉノのテトラヒ
ドロフラン５ｍ＋！中の溶液を滴加する。滴加終了後さ
らに６０分間室温で（？工拌を続けたのち、析出したト
リエチルアミン塩酸塩を濾過し、少量のテトラヒドロフ
ランで洗浄する。Ｐ液と洗浄液を一緒にし、これにナト
リウム水素化硼素７６、４ｍ９のテトラヒドロンラン−
水（容積比１：１）の混合液４　ｍ４中の溶液を攪拌下
に室温で滴加する。滴加終了後さらに１時間室温で攪拌
を続けたのち、１０％塩酸水溶液を加えて過剰の還元剤
を分解する。エチルエーテルで抽出し、エーテル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留
去し、残留物をメタノールから再結晶すると、融点１４
８〜１４９℃の７−エトキシカルボニル−６−ヒドロキ
シメチル−６、８−ジメチル−２−フェニルキノリン１
９３　ｍ９が得られる。収率は理論量の７１％である。

マススペクトル：　ｍ／ｅ，　３　３　５　（Ｍ十）、
３０６（ベースイオンピーク）、２９Ｏ ＮＭＲスペクトル：δ（　ｐｐｍ　、　ＣＤＣ１３中で
」り定）１、４３　（３Ｂ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ　）、
２．１０（ＩＨ，ブロー　ド）、２．４６（３Ｈ，ｓ）
、２．７　６　（　３Ｈ，　Ｓ　）、４、４　６　（　
２　Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７　Ｈｚ　）、４．７８（２Ｂ、
Ｓ）、７、６０〜７．８０　（６Ｂ１ｍ　）、８．　１
　４　（　Ｉ　Ｈ、Ｓ）実施例２ 実施例１と同様に操作して、６−カルボキシ−２−（２
−１０ロフエニル）−７−エトキシカルボニルー６、８
−ジメチルキノリンから、８２％の収率で２−（２−ク
ロ１１フエニル）−７−エトキシカルボニル−６−ヒド
ロキシメチル−６、８−ジメチルキノリンがイ！）られ
る。このものは下記の物理的特性を示す。

融点：９９〜１０１°゛Ｃ（エチルエーテル−ヘキサン
から再結晶） マススペクトル：　ｍ／ｅ，　３　７　１　（Ｍ”　）
、６６９、６４２（ベースイオンピーク）、６４０、６
２６、３４ ＮＭＲスペクトル：δ（　ｐｐｍ，　ＣＤじ１，中で測
定）１、４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝７１−ＩＺ　）
、２．０　９　（　Ｉ　ｎ、ブな ロード、このシグナルはＤ２０Ａ添加すると消失する）
、２、４８　（　３Ｈ，　ｓ　）、２．７２（３ｕ、Ｓ
）、４．４７（２Ｉ−１、’ｌ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６
０　（２１１，　ｓ　）、１６０　〜７．　８　０　（
　５　Ｈｌｍ　）、８．１８（１＋１、Ｓ）試験例 １）血小板凝集抑制効果の測定： 家兎（体重２．５〜ｓｋｇ）をエチルエーテルて麻酔し
たのち、頚動脈に挿入したカニユーレから採血した。採
血後直ちに、３．８％クエン酸ナトリウム水溶液を、添
加後の血液の容積に対し１／１０容となるように血液に
加えた。次いで血液を室温下に１５０ｇで１５分間遠心
分離し、上澄液として血小板浮遊血漿が得られた。

こうして得られた血小板浮遊血漿０．　４　３　５　ｍ
ｌを、温度６７℃及び攪拌速度１　２　０　０　ｒｐｍ
に調整したアブリボメーターのセルに入れ、次（・で試
験化合物のジメチルスルホキシド２．５μで中のの 溶液を、試験化合物の最終濃度が目的Ａ濃度（μモル／
ｌ）となるように添加し、６分間攪拌した。これに血小
板凝集剤の水溶液を加え、攪拌下に１０分間吸光度変化
を測定した。血小板凝集剤としては、アラキドン酸を用
いた。アラキドン酸は最終濃度が１３７μモル／ｌとな
るように、それぞれ水溶液として添加した。

試験化合物の血小板凝集抑制効果は次式により算出した
。

△Ｃ：対照実験の吸光度変化 △Ｓ：試験化合物を添加したときの吸光度変化なお対照
実験においては、試験化合物の代わりにジメチルスルホ
キシド２．５μでだけを添加した。得られた結果を第１
表に示す。表中に示す結果は３回の実験の平均値である
。

第１表 ２）血圧低下作用及び血流増加作用の測定：家兎（体重
２．５〜６ｋｇ）をナトリウムペントバビタール（３５
ｍ９／に９　）の注射液を（ネンブタ〜ル■注射液）を
静注することにより麻酔した。これを背教に固定したの
ち頚部を剪毛して正中切開する。左右の総頚動脈を露出
し、左側総頚動脈の心臓側に動脈フレメンをかけて血流
を一時遮断し、動脈を小切開したのちヘパリン含有生理
食塩水を充満したポリエチレンチューブの一端を心臓側
に向けて挿入し、結紮した。

チューブの他端を圧トランスデユーザーに接続し、ひず
み圧力用増巾器を介して血圧（平均動脈圧）をレコーダ
ー上に記録した。同時に、右記録した。試験化合物は５
０％エタノールに溶解し、投与容量が０．１　ｍｌ　／
　ｋｇになるように濃度を調整し、予め頚静脈に挿入し
たポリエチレンチューブを介して注入した。溶媒として
用いた５０％エタノールは、使用した投与容１１１：で
４；Ｌ　＋ｒｎ圧及び血流のいずれに対しても６、ｔと
んど影響しなかった。こうして得られた血ｊ１−低ドｆ
’ｒ用を第１表に、血流増加作用を第ｍ表に小才。（・
ずれの実測値も、少なくとも３羽の異′／、［る家兎を
用いた結果の平均値を示す。

第１表 第■表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
   しくは分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そし
   てＲ１、Ｒ７及びＲ３はこの順序でそれぞれ５位、６位
   及び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しており、
   Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を意味する）で表わさ
   れる６−ヒドロキシメチル−２−フェニルキノリン誘導
   体。 ２、一般式 （式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及び馬は後記の意味を有する）
   で表わされる化合物にクロルギ酸エチルをトリエチルア
   ミンの存在下に作用させ、次いで生成物を金属水素化硼
   素で還元することを特徴とする、一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ２は直鎖状も
   しくは分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そし
   てＲ，、Ｒ，及びＲ３はこの順序でそれぞれ５位、６位
   及び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しており、
   馬は水素原子又はノ・ロゲン原子を意味する）で表わさ
   れる６−ヒドロキシメチル−２−フェニルキノリン誘導
   体の製法。 ３、一般式 （式中Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、Ｒ７は直鎖状も
   しくは分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、そし
   てＲ，、Ｒ２及びＲ，ばこの順序でそれぞれ５位、６位
   及び７位あるいは６位、７位及び８位に結合しており、
   鳥は水素原子又は）・ロゲン原子を意味する）で表わさ
   れる３−ヒドロキシメチル−２−フェニルキノリン誘導
   体ヲ有効成分とする血流改善剤、血管拡張剤又は血小板
   凝集抑制剤。