JPS58126835A - インタア−ｍ−フエニレン−プロスタサイクリン類縁体及びその製法 - Google Patents

インタア−ｍ−フエニレン−プロスタサイクリン類縁体及びその製法

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JPS58126835A
JPS58126835A JP57209491A JP20949182A JPS58126835A JP S58126835 A JPS58126835 A JP S58126835A JP 57209491 A JP57209491 A JP 57209491A JP 20949182 A JP20949182 A JP 20949182A JP S58126835 A JPS58126835 A JP S58126835A
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イシユトヴア−ン・セ−ケリ
シヤ−ンドル・ボタ−ル
マリアンナ・ロヴア−ス
クリスチナ・ドルゴシユ
ガ−ボル・コヴア−チユ
シヤ−ンドル・ヴイラ−グ
タマ−シユ・シユチユ
イシユトヴア−ン・ラ−コ−ツイ
カ−ロリユ・テイハニユイ
パ−ル・ハドハ−ズイ
イシユトヴア−ン・シユタツドレル
ジエルジ・ブラシユコ−
ベ−ラ・ケ−セキ
ペ−テル・ケルメツイ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイングアーｍ−フェニレン−プロスタサ
イクリン類縁体（ｉｎｔｅｒ−ｍ−ｐｂｅｎｙｌｅｎｅ
−ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｅ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　
）及びその製法番こ関する。
本発明は更に該新規化合物を有効成分として含有する。
主に血小板抗凝集活性を有する薬学的組成物に関する。
この新規イングアーｍ−フェニレン−プロスタサイクリ
ン類縁体は式Ｉにより特徴ずけられる：［式中。
ル、又は薬学′的に許容できる第１級、第２級。
第３級もしくは第４級アンモニウムカチオン又は金属カ
チオンを表し。
Ｒ１とＢ８は、各々独立に、水素、アルカノイル。
アロイル、又はアセタール型もしくはアルキルシリル型
の保護基を表し。
Ｒ′は、水素又は１〜４個の炭素原子を含むアルキルを
表し。
Ｘは、酸素又は−ＣＨ鵞−基を表し。
Ｙは、−Ｃ，、’Ｃ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＷを表し
。
ここでＷは塩素、臭素又はフッ素を表し。
Ｚは、炭素原子数６〜９のアルキル基であって場合によ
っては１又は２以上のフッ素もしくは炭素原子数１〜４
のアルキルによって置換されているものを表し、あるい
は置換されていてもよいアリールメチルもしくはアリー
ルオキシメチル基を表す。　　〕 本発明の化合物はＰＧＩ、の抗凝集活性に匹敵す貴重な
同じ活性を示し、ＰＧＩｔよりも低い降圧活はＰＧＩ、
のそれよりも高くかつ安定性も高い。したがって、この
化合物は、血液凝固を阻害もしくは抑制するためにある
いは血栓溶解剤としてヒトの治療用及び献医用として使
用できる。
プロスタサイクリン（ＰＧＩ、）は１９７６年に初めて
発表された［　Ｎａ＊ｕｒｅ、　１９７６　＊　２６５
及び６６５；プロスタグランジン類（Ｐｒｏｓｔａ−ｇ
ｌａｎｄｉｎｓ）、　　１９７６、　１２．　９１５　
；Ａｎｇｒｅｗ、　Ｃｈｅｉｎ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　
Ｅｎｇｌ、　１９７８．１７　。
２９５　〕。
プロスタサイクリンは最も活性な抗凝集かつ凝集降下（
ｄｅ＠ａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙ）の作用物質であり。
さらに別に生理学的活性例えば性腺の冠状動脈の緩和、
循１系の末梢血管の拡張の作用を有することがわかった
。プロスタサイクリンの発見以来。
抗凝集及び凝集降下活性がプロスタサイクリンのそれに
近く、同時に天然の物質よりも化学的に安定で、活性が
プロスタサイクリンよりも選択的で。
しかもその代謝が公知の主な代謝の方向に阻害される化
合物を合成するために集中的探究が行われた。
ＤＯ８２９４５７８１（西独公開公報）には、カルボキ
シル基を持つ側鎖に０−フェニレン基を含むプロスタサ
イクリン類縁体（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）が開示された。
この化合物は広い活性スペクトルを有し。
次のような作用に適することがわかった。即ち。
静脈内投与で０．０１〜５０ｓＰ／１ＩｊＰ体重／　ｍ
　！　ｎの投与量で平滑筋を刺激し、静脈内投与で［１
０１〜１０ｗｑ／Ｋｐ体重の投与量で血小板凝集を抑制
し。
静脈内投与で０．０１−５０　ｓｌ／％体重／　ｍ　ｒ
　ｎの投与量で血圧を低下させ、静脈内投与でα１〜２
０ｔａＰ／％体重／ｍ＋ｎ　の投与量で胃酸分泌を低下
させ、不明の投与量で非ステロイド系抗炎症剤に起因す
る胃腸障害を治療し、０．０１〜５　”Ｆ／Ｉｌｒの経
口投与で気管支を拡張しく抗ぜん息活性）、また不明の
投与量で様々な皮膚病の治療するのに適する。上記リス
トからは、上記ＤＯ８に示されるプ寸 ロスタサイクリンの構造が変性された結果得られた生成
物がいくつかの活性を同時に示すことがわかる。所望の
主な活性とは違って、他のすべての活性は望ましからぬ
副作用即ち治療上の畦点とみなさなければならない。と
いうのは、これらの副作用は治療中に起り得、これら副
作用に対して別の条物治療が必要だからである。
欧州特許公報翫０ｆ１４５８４２　、特許願Ｎａ８１１
０４９８２．４には、カルボキシル基を有する側鎖にｍ
−フェニレンを含むＰＧＩ、−類縁体が開示されている
。この目的生成物の利点として。
５．６−シヒドロプロスタサイクリンと比らべて狭い活
性スペクトル、また同じ５，６−シヒドロプロスタサイ
クリンに比較して抗高血圧副作用の点でより良好な選択
性が述べられている。プロスタサイクリンに関連して、
より高い安定性が強調されている。この公告された欧州
出願によると。
Ｃの化合物は１５．１４−位にエチレン、ビニレン又は
−〇ＴＣ−基を有、１６．２０アルキル基は。
１−位が場合によってはモノ置換もしくはジ置換されて
いるペンチルによって、又は４−位が場合によっては置
換されているシクロヘキシルによって置換されている。
この化合物は、１５−位においてもメチル基により置換
されていてもよい。
実質的に同じ化合物が欧州特許公報？１ａ００６２９０
２（特許願Ｎ１８２１ｏ５ｏ２４，４）に開示されてい
る。
これらの目的化合物は、カルボキシ基を有する側鎖にｍ
−フェニレンを含むこと、及び下側側鎖の位置２０にメ
チル又はエチル基を含むこと、あるいは１６．２０側鎖
の代りにフェノキシメチル。
ｍ　−）　’Ｊフロロメチルーフェノキシメチル基、父
は１−（任意的な置換基）−アミノ−（Ｃ４〜６アルキ
ル＞−モしくはフェニル−もしくはベンジル基を含むこ
との点で、　　ＰＧＩ、と異なる。この公告された明細
書によると、顕著な利点はＰＧＩ、に比較して抗高血圧
活性の面が１１５０〜１／８０であることと、安定性が
ＰＧＩ、の安定性よりもかなりすぐれることであるが、
抗凝集活性は低い（１ケタのオーダーだけ）。
本発明者らは、望ましい血小板凝集活性を高め。
望ましくない抗高血圧活性の低下を１本発明の新規化合
物の使用により達成できることを見出した。
同時に、これらの化合物の安定性も維持される。
抗凝集活性と抗高血圧活性を比較するために試験を行っ
た。
試験物質として次の化合物を使用した。公知のｐａｒ、
、５（凶−２，５，４−トリノル−１，５−イングアー
ｍ−フェニレン−ＰＧＩ、　（以下。
４５８４２／Ａと称する）、　　５（Ｚ）−２、５，４
−）リンルー１，５−インタアー ２０−メチル−ＰＧＩ，（以下．６２９０２と称する）
。
５（Ｚ）−２．３．４−）リンルー１，５ーインタアー ＰＧＩ，（以下，４５８４２／Ｂという）、　　５（Ｚ
）−２。
５、４−１−リンルー１．５ーインタアー−ＰＧＩ，　
（以下．化合物＠Ａ″という）、及び５（Ｚ）−２．５
．４−）リノルーインタアーｍーフェニレン−１５，１
４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＩ，（以下．化合
物”Ｂ″という）をナトリウム塩の形態で使用した。
血小板凝集は，端部容積が０．５１Ｅ／のチャンネルを
二つ持つペイトン型凝集針（　Ｐａｙｔｏｎ　ｔｙｐｅ
ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）を用いて測定した。血小板
凝集に影響を与える桑剤を２週間才つたくとっていな（
で、腎臓および肝臓の病気にかかっていないような人か
ら．必要量の血液を採取した。その肘の静脈Ｑ血液を５
．８％クエン酸ナトリウム液と９＝１の割合で混合し．
血小板（ＰＲＰ）に富む血しようを得るために血液を２
５０Ｉで５分間遠心した。
一方，血小板に乏しい血しようを１０分間の遠心で得た
。血しようの血小板数を２〜５Ｘ１０’／ｄに調整した
。試験は．血液採取後１時間以内に行った。各面しよう
のプロスタサイタリン感受性を。
試験物質を測定する前に調節した。血小板に富む血しよ
うに対するプロスタサイクリンのＩＣ１。値二　〇．　
６　　−　　１．　　Ｏ　　ｎ’ｌ／ｍ。
血小板凝集を２μＭＡＤＰでひき起した。試験化合物を
０．１Ｍｌスー塩酸緩衝液（…＝７８）に　　　　傘溶
かし．温度を０〜４℃に維持した。
少しおいて化合物の試験をくり返し．０〜４℃の溶液中
に保持した。ＩＣ，・籠はグラフで計算した。
抗高血圧活性は麻酔をかけたラットについて測定した。
血圧試験のデータから，　　２５ｗＨ１（１５５に’Ｐ
ａ）の血圧降下をひき起すモル量（　ｍｏｌａｒ　ｄｎ
ｓｅ）（１３Ｄ□）を計算した。
ＰＯＩ，に関連して．抗凝集及び抗高血圧の効能を次表
に示す。
表 ＰＧＩ，　　　　　　１／１　　　　　　　１／１４５
８４２／Ａ　　　１１５０−１／７０　　　１／１０４
５８４２／Ｂ　　　１／２０−１１５０　　　１／２０
−１１５０６２９０２　　　　　　　１／ｌ５−１／２
０　　　１１５０−１／８０ｇ″人”　１／２−１／ｄ
　　　　　１／１００１／１５０”Ｂ″　１／１−１／
２　　　　　１／２００−１／２５０上表は，化合物″
′Ａ”とｓＢｓが，従来の化合物よりも優れた活性を示
し．より少ない副作用しか与えないことを明瞭に示して
いる。化合物″Ｂ″は。
有用である抗凝集活性が．ＰＧＩ，のそれと実質的６と
同じである反面．望ましくない削作用即ち化合物の抗高
血圧活性はＰＧＩ，の約２／１００であるので。
特に重要である。本発明の目的生成物の安定性は。
強酸性媒体中（１）Ｈ＝１）でさえ７日という長い半減
期（　ｈａｌｆ−目ｆｅ）をもつことで特徴ずけられ。
そのため経口投与に適する組成物として製造することが
できる。高い化学的安定性や高い抗凝集・凝集降下活性
とは別に９本発明の化合物の有利な特性は．活性の持続
時間がプロスタサイクリン薯こ比べて数倍長いことであ
る．天然のプロスタグランジン類の代謝は非常に急速で
ある。代謝産物は物理的化学的方法により測定され１代
謝は化学的な加水分解．又は上側側鎖（カルボキシ側鎖
）のβ酸化又は１５−ヒドロキシ基の１５−ケト基への
酸化からなることがわかった。
これらの代謝経路は本発明の化合物の場合阻害される、
所謂カルボキシ［１に導入された芳香ｌが脂肪族的β−
酸化を取除く。活性の点では、フェニル基の種々の代謝
反応例えばしドロキシル化の場合でさえ臨界側鎖長は変
化しない。
１５−ヒドロキシル基の酸化は所謂１５−ヒドロキシ−
プロスタグランジン・デヒドロゲナーゼ（ＰＧＤＩ（）
酵素系によって行われる。ある種の構造的変性によって
プロスタグランジン類はＰＧＤＨ酵素系の基質でなくな
り、その結果不活性化が起らないことが、天然のプロス
タグランジン類の化学から知られている。
活性の持続期間を調べるために、試験動物ラビットに１
エクスヴイボ（ｅｘｖｉｖｏ　）”法を用いた。
抗凝集活性の持続期間はプロスタサイクリンより５〜１
０倍長かった。
本発明によると１式ｌ 履３ の化合物は９次の方法により製造できる＝（、）　　一
般式■ ル のラクトールを、一般式【 （式中、　　Ｐｈはフェニルである） のホスホランと反応させ：得られたＰＯＰ、一般式の誘
導体を、一般式Ｂ−Ｌ　（ここで、Ｌは）１０ゲン又は
２．５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルをａｔ、、　
Ｅはハロゲン、フェニル−セレニル、フエニ火−スルフ
ェニルを表し、あるいはｇ−Ｌはピリジニウム・プロミ
ド・ベルプロミド又はＮ−ハロゲン−ヒダントインを表
す）の親電子物質と反応させ；得られた一般式■ 謄 の５−置換−ＰＧＩ、誘導体を一般式■（ここで。
Ｘは酸素を表す）の化合物を製造するために脱離反応に
供する；又は （ｂ）　　一般式■ 高３ のケトンを、一般弐■ のホスホランと反応させて、一般式Ｉ（ここで。
Ｘは−ＣＨ２−）の化合物を得るようにし；任意である
が得られた一般式１の化合物を、別の一般式Ｉの化合物
を得るために、ハロゲン−水素脱離。
ケン化、保瑣基の導入もしくは取はずし、塩生成又はエ
ステル化によって変換する。
出発化合物として使用される一般弐■とＩの化合物は知
られており、適当な出発化合物を使用して公知の方法に
より製造することができる。〔庄。
Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、８ｃ、　１９７６　、　！１
　、７６５　；ＩＬ、Ｆａｒｍａｃｏ　１９７２，２７
，１１２５；　Ｊ、Ｏｒｇ。
ｃｈ、、　１９８１　、４６　、１９５４−５７　；　
、ｙＡＣ８，１９７ａ。
９６．５８６５　　） 一般式復のフオスホランは、トリフェニル−ｍ−１１換
−ベンジル−ホスホニウム・プロミドから。
強塩基例えばナトリウム・メチルスルホニル−メチド（
ＤＩＭ８ＹＬ−Ｎａ）を用いて製造することが好ましい
。得られた生成物の反応及びざらなる反応は無水ジメチ
ルスルホキシド中で行うことが好ましい。
出発物質として一般式■の化合物をウテイツヒ反応で使
用すると、一般式■の新規ＰＧＦ２α−誘導体が得られ
、これは酸性化後抽出により単離できる。生成した化合
物の５，６−二重結合を考慮すると、ことはＥ及びＺの
異性体の１：１混合物である。Ｅ及び２の異性体はカラ
ムクロマトグラフィで容易に分離できる。こうして得た
化合物自体は顕著な平滑筋刺激活性を有する。
強塩基の効果上意外なことに、ホスホラン及び１４−ハ
ロゲンは１５．１４−三重結合に至る脱離を受けない。
同時に、必要ならば脱離を、アルコキシド塩基例えばカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウム・第３ブト
キシド又はナトリウム・メトキシドを用いて、あるいは
過剰量のＤＩＭ８ＹＬ−Ｎａの作用によって行うことが
できる。
脱離反応を例えば一般式■ の得られたＰＧＦ’２ａ−誘導体について行うと、一般
式■ の１５．１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２ａ誘導体が得られ
る。
脱離反応は、極性プロトン性有機溶媒例えばアルコール
類中、好ましくはアルコラードに対応するアルコール中
で、又は非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン−
、ジメチルスルホキシド等の中で行う。
一般式■の得られた化合物は、一般式Ｂ−Ｌの親電子物
質を用い、プリスタサイクリン化学で公知の方法（ＪＡ
Ｃ８υυ７，２００６参照）により一般式■のＰＧＩ、
誘導体へ変換できる。
一般式Ｅ−Ｌの親電子物質として、ノ・ロゲン例えば臭
素もしくはヨウ素（Ｅ＝Ｂｒ、Ｉ　、Ｌ＝Ｂｒ、Ｉ）。
又は親電子ハロニウムを与える反応物（例、Ｎ−ブロモ
−スクシンイミド）、／）ロゲンを与える化合物（例、
ピリジニウム・プロミド・ペルプロミド）、アリール・
セレニル誘導体（例、フェニルセレニルプロミド、フェ
ニルセレニルクロリド）及びスルフェニル・ハロゲン（
ｔＪｌ（例、　　フェニルセレニルクロリド）又はＮ−
／１０−ヒダントインを使用してもよい。法化反応では
、／）ロゲン化炭化水素例えばメチレンクロリド。クロ
ロホルム。
又は非極性溶媒例えばテトラヒドロフラン、トルエンが
媒体として役立つ。反応で生成した粗生成物は精製せず
に脱離反応に使用してよい。
一般式■のすべての化合物が９位置６に関してエキソ−
及びエンド−異性体の混合物である。異性体の分離はカ
ラムクロマトグラフィにょ１０行うことができるが、前
述の脱離反応はいずれの場合でも一般式！のＰＧＩ、類
縁体を生ずるので分離は不必要である。
脱離反応は一方向にだけ起り得るので副反応は全く起ら
ない。一般式■の化合物は脱離反応により一般式Ｉの化
合物へ変換できる。脱離はＥの性質に応じていくつかの
方決により行うことができる。、Ｅがハロゲンである場
合は、脱離を適当な塩基を行うことができる。塩基とし
ては、アルコラード類例えばカリウム第５ブトキシド、
ナトリウムエチラート；有機塩基類例えば１，５−ジア
ザビシフＯ（４、５、０）−５−／＊／（ＤＢＮ）。
１．５−ジアザビシクロ（５，４，０）−５−ウンデカ
セン（ＤＢ［Ｊ　）、　　ピリジン、トリエチルアミン
；又は他の強共役塩基類例えばナトＩＪウム・メチル・
スルフィニル・メチド逅好ましい。
Ｅがヨウ素又は臭素原子を表す場合、カリウム第３ブト
キシド、１．５−ジアザビシクロ（４゜５．０）−５−
ノネン又はナトリウム・メチル・スルフィニル・メチド
が好ＬＬい。
Ｅがフェニルセレニル又はフェニル−チオである場合は
、脱離を次の２方法で行うことができる：Ｐｈ−８父は
Ｐｂ−Ｂｅを対応するスルボン又はセ■の化合物は次い
で熱脱離に供される。
一般式■の目的生成物がＸとして−ＣＨ，−基を有する
化合物であるとき、出発材料として一般式■の化合物を
使用する（　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９８１　
。
４６．１９５４）。一般式紅の化合物と一般式「のホス
ホランの反応は、一般式璽の化合物の一般式Ｅ［＋のホ
スホランとの反応について述べたと同じ条件で行うこと
ができる。一般式■の化合物が直接得られる。
一般式Ｉの得られた化合物のＲ”　、　Ｒ″とＲ１は、
別々に又は任意であるが同時に脱離反応の後にとりはず
すことができ、他のＢｌ　、　Ｂｌ及びＲｓへ変えるこ
とができる。
ガえば、脱離反応中に８１がメチルＢｔとＢｍが水素で
ある化合物が得られる場合　ＨｌとＲ８をアシル例えば
アセチル、又はアセタール例えばテトラヒドロ−ピラニ
ル、又はシリル例えばジメチル第３ブチルシリルで、そ
れ自体公知の化学方法により置き換ることができる。
脱離反応中にエステルを製造し　Ｂｌがメチルである時
２この生成物の金属塩を製造するために。
次のようにすることができる。メチルエステルを水−ア
ルコールの混合物中でアルカリの塩基例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化りチウムを用いて加水
分解した後１反応混合物を酸性化する。生成した酸を抽
出で分離し、目的の塩は計算量の苛性アルカリ溶液をメ
タノールに加えることにより得られる。
一般式１の化合物の塩は結晶性化合物である。
Ｙは位置に−ＣＨ＝ＣＷ−を含む化合物は９反応のどの
段階でも一般式■の中間体について示した方法によりＹ
の位置に−ＣＩＩＩＩＣ−を含む誘導体へ変換できる。
アルキルの語はＣ１〜６アルキル基、好ましくはメチル
１．エチルｎｏ−及びイソ−プロピル、ｎ−。
イソ−、ａｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル基０種々のアミ
ル及びヘキシルの基を表す。アルカノイルの語は。
一般式Ｃ２Ｈ２ｎ＋ｌ　−ＣＱ−の基を表し、１〜６個
の好ましくは１〜４個の炭素原子を含み０例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル及びブチリルである。アリ
ール及びアリールオキシの語は炭素原子を６〜１０個含
む１又は２個の儂を有する芳香基を表す。後者の基は任
意であるが、アリール。
０１〜４アルキル又はアルコキシ、ハロゲン、トリフロ
ロメチル、又はニトロで置換されていてもよ＜、例ｔｌ
ｆフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェ
ニル及び対応するフェノキシ及ヒナフチル基である。ア
シル基はアルカノイル基及びアロイル基でもよい、アロ
イル基の例は、ベンジイル又はｐ−フェニルベンゾイル
でアル。
アセタール型保護基は１例えばテトラヒドロピラニル、
１−エトキシ−エトキシ及び１．４−ジオキサニルでよ
い。シリル型保護基としては３個の同じ又は異なるアル
キル基をもつトリアルキルシリル基が好ましく３例えば
ジメチル第６プチルシリルである。
Ｒ１の位置のカチオンは金属又はアミンのカチオンでよ
い。使量投与量においてどんなささいな生物学的活性す
ら有していない力千オンはすべて使用できる。カチオン
としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウ
ム、マグネシウム。
さらにアンモニウム、並びにモノ−、ジー、トリー及び
テトラ−置換のアンモニウムイオンがある。
置換基は、得られた塩の結晶化又はその処理Ｉこ対して
有利に作用するものであってもよい。カチオンとしては
１例えばトリス−ヒドロキシメチル−メチルアンモニウ
ムカチオンがある。アンモニウムイオンは上述のアルキ
ル基で置換されていてもよい。
本発明の目的生成物は、血小板凝集を阻害する血栓崩壊
剤として、又は血液凝固に作用するものとして、薬学的
組成物の形で人の治療及び動物の治療に使用できる。薬
学的組成物は９本発明の化合物を１以上有効量含み、薬
学的に許容される佐薬２例えば充填剤、増量剤、…調整
剤、浸透圧影響剤、調味料、流動性促進剤１錠剤化剤、
その他の処方佐薬、溶媒、補助溶剤等を含む。
この薬学的組成物は１錠剤、糖剤、散剤、カプセル入り
散剤、溶液（注射・注入用溶液、液状医薬２滴剤等）、
座剤、軟膏の形に製造できる。
最も好ましい形態は錠剤、糖剤及び注射又は注入溶液で
ある。
組成物（錠剤、糖剤、注射用バイアル）の一単位量は一
回に投与すべき量、又はその一部（例えば半分）又はそ
の数倍（例えば２倍）を含むことが好ましい。
本発明の化合物は、　　ＰＧＩ、と同様の生物学的活性
を示すので、投与量も同じ範囲である。医師は。
治療する障害と目的の効果を考慮して、彼の知識に基づ
いて知られている投与量を変えることができる。本発明
の化合物は望ましくない抗高血圧活性をＰＧＩ、のほん
の１／１００〜１／２００ｊ、か示さないので、それだ
け投与量を増すことができる。
本発明を次の実施例でさらに詳しく述べる。これらは単
に例示のためで、限定しようとするものではない。
実施例１ ２．３．４−）リンルー１，５−インタアーＰＧＦ２ａ
−メチルエステル ７　２　２１１ｔ（　５　０．２ミリモル）のナトリウ
ム水素化物と５５ＨＩの乾燥ジメチルホルムアミドラ窒
素雰囲気下で１００ｇＪの丸底フラスコに導入する。
そのけん濁液を６５〜７０℃で５０分間，７０〜７５℃
で３０分間撹拌する。生成した水素ガスを例えば水釧封
止バブルメーカー（　ｍｅｒｃｕｒｙ　ｓｅａＩｂｕｂ
ｈｌｅｍａｋｅｒ　）で除く。こうして得た液に。
７２Ｆ（１５．１ミリモル）のトリフェニル−ｍ−カル
ボキシ−ベンジル−ホスホニウム、プロミドを窒素雰囲
気下で加え．る。
得たけん濁液を５５℃で６０分間撹拌する。こうして得
たホスホランの赤い粘稠な液を，室温で１０分以内に，
無水テトラヒドロフラン１−に溶かした５１β，ａ，５
．６ｍ６ａβ−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４β−
（２−プロモー３（ｚ）−ヒドロキシ−１−ノネニル）
−５α−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）フラン
１．　５　７　ｆ　（　５．　７　７ミリモル）の溶液
に加える。この反応混合物を４０℃で２０分間撹拌する
。
この反応混合物を次いで１００−の水と５０ｔの氷から
なる混合物上へ注ぎ，ｐＨを１Ｎ硫酸溶液を加えて５〜
４に調節する。この溶液を４×５０ｄのエチルアセテー
トで抽出する。合わせた有機相を５Ｘ１５ａ＃の１Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液で抽出する。合わせたアルカリ性
抽出物を，ＩＮ硫酸溶液を加えて…＝３、５〜４＃と調
節した後，８０ｄのジエチルエーテルとジアゾ／タンの
１Ｍエーテル溶液１０ｍ１を加える。エーテル相を分離
し。
飽和塩溶液で洗浄し，乾燥し，蒸発させる。
１７８１の粗生成物を得、これをシリカゲルのカラム上
でクロマトグラフィに供し、エチルアセテートキベンゼ
ンの５：１混合液で溶出させる。
Ｍｅｒｃｋシリカゲルブに一トＡｒｔ５７１５上で０．
５１Ｒ［に相当する画分を、エチルアセテートとベンゼ
ンの５：１混合液中に集め、蒸発させる。
９２９ｑ（５０％）の目的生成物を得る。
生成物の分析： 薄層クロマトグラフィ：　Ｒｆ＝０．５１（エチルアセ
テート：ベンゼン−５：１混合液で） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、Ｊ）ニア、３−ｓ、１　（４Ｈ）
；６．２〜６．７（）ランスＨ−５，Ｈ−６オレフィン
性プロトン）：５．７〜５．９５（シス−Ｈ５゜Ｈ−６
、Ｈ−１５オレフイン性プロトン）；４．０−４．５５
（５Ｈ，Ｈ−９、Ｈ−１１、Ｈ−１５）；３．９２（５
Ｈ，メチルエステルＣＨ，）。
実施例２ ２．５．４−）リンルー１．５−インタアーーメチル−
ＰＧＦ２ミーメチルエステル５５２１１！（１．０８ミ
リモル）の２．５．４−トリノル−１．５−イングアー
ｍ−フェニレン−１４−プロモー２０−メチル−ＰＧＦ
２ａ−メチルエステルを，１２ｄの無水ジメチルスルホ
キシドに溶かした後．１．２２Ｆ（１（１８ミリモル）
のカリウム第５ブトキシドを加える０次いで得られた混
合物を５分間撹拌し，２０ｍの飽和塩溶液，２０−の水
及び８０ｗｊのエチルアセテートで希釈スる。
水相を１Ｎ硫酸水素ナトリウムで一二３まで酸性化する
。有機相を分離し，水相を２Ｘ１０ａ＋ｊのエチルアセ
テートで抽出する。有機相を合わせ。
０℃に冷却し，ジアゾメタンのエーテル溶液（１Ｍ溶液
，１０〜２０−）で処理する。
この有機相を無水硫酸す）　１７ウム上で乾燥後。
該乾燥剤を濾過し溶媒を減圧下で留去する。４７４岬の
粗生成物を得，シリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
に供し，エチルアセテートとベンゼン　　　　　！の５
：１混合液で溶出させる。Ｒｆ＝α５５に相当する一分
を集め，溶媒を減圧下で留去する。
収量：２４７Ｗ（５９．８％） 分析結果： 薄層クロマトグラフィ：　ｇｆ＝ｏ．ｓｓ　（エチルア
セテートとベンゼンの５〜１混合液で） ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ，　　δ’）ニア、２５−８．１　
（、４Ｈ，芳香族性プロトン）； ６５〜６．５８（２Ｈ；Ｈ−５，Ｈ−６）；　　４．０
〜４、５（５Ｈ，Ｈ−９，Ｈ−１１　、Ｈ−１５）；３
、９　５　（　ｓ　、　５　Ｈ　、　ＣＨ３エステル）
。
実施Ｎ５ ２、５．４４リノルー１，５−イングアーｍ−フェニレ
ン−５−ヨード−１４−ブロモ−２０−メチル−ＰＧｌ
ｌ−メチルエステル５７７ｑ（１．１７ミリモル）の２
．５．４−）リンルー１．５ーインタアー １４−ブロモ−２０−メチル−ＰＧＦ２４−メチルエス
テルを，２Ｉｌｌのメチレンクロリドに溶かし，撹拌し
ながら，１ミリモル／−１の濃縮炭酸水素ナトリウム溶
液１１．６ｎ（１１．６ミリモル）を加える。
二相からなる反応混合書に，２３．４ｍ（２．５４ミリ
モル）の０，１ミリモル／ー１メチレンクロリドヨウ素
溶液を加える。この反応混合物を室温で１時間激しく撹
拌し，１００ｄのエチルアセテートで希釈し，過剰のヨ
ウ素を５％千オ硫酸ナトリウム溶液で除去する。有機層
を分離し，水性部分を２ｘ１５ｍのエチルアセテートで
抽出する。有機層を亀め，飽和塩溶液で洗浄し，無水硫
酸すｌ−　ＩＪウム上で乾燥し，濾過し，溶媒を減圧下
で留去する。
収量＝７２０１１９ 分析： 薄層クロマトグラフィ：Ｒ（＝０．６及び０．６５（エ
チルアセテートとベンゼンの５−１系で２回展開） 実施例４ ２、５．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
レン−５−５−ビー１５．１４ージデヒドロ−２０−メ
チル−ＰＧＩ，−メチルエステル 出発物質として４８５ｑ（１．１７ミリモル）の２、３
，４−トリノル−１．５−インタアーｍ−フェニレン−
１５，１４−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧＦ２ａ−
メチルエステルを使用する以外は。
実施例Ｓに記載のように行う。
収量：６０５キ 分析： ＴＬＣ：Ｂｆ＝０．６７及び０．６０（エチ）Ｌｔ７−
ｆｚテートとベンゼンの３：１混合液で） 実施例５ ２、”１．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェ
ニレン−１４−プロモー２０−メチル−ＰＧＩ、−メチ
ルエステル ６８９■（１，１１ミリモル）の２．５．４−）ジノル
ー１．５−インタアー −ヨード−１４−プロモー２０−メチル−ＰＧＩＩ−メ
チルエステルを，１０ｄの丸底フラスコに入れる。フラ
スコの気体部分を窒素ガスで数回すすぐ。１１の１，５
−ジアザビンクロ（　４　、５，［１）−５−ノネンを
不活性ガス雰囲気下で加える。得られた混合物を次いで
４０”Ｃで２時間撹拌した後。
室温まで冷却し，５０ｍのエーテルで希釈し，エーテル
相を５　Ｘ５ｍの水で洗浄する。エーテル相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し，濾過し，減圧下で蒸発させる。
５４５ｓｙの粗生成物を得．シリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィに供し，ジクロロメタンとアセトンの５：
１混合液で溶出させる。
Ｒｆ＝α７５及びＱ．６　９，　　対応する画分を集め
．別々に蒸発させる。
Ｒｆ＝ＣＬ７５の生成物は．２重結合を含む５．６（Ｚ
）幾例異性体に対応する。
収量：２１６９Ｃ５９５囁）。
Ｒ４＝α６９の生成物は，二重結合を含む５．６（Ｅｌ
幾何異性体に対応する。
収量：２Ｄ６１１ｆ．Ｌ（５７．７’４）。
分析： ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．７　５及びα６　９　（　Ｍｅ
ｒｃｋシリカゲルプレー）−Ａｒｔ５７１５上で，ジク
ロロメタンとアセトンの３二１混合液で２回展開）ＮＭ
Ｒ　（　Ｃ　Ｉ）Ｃ　ｊｓ　ｐ　’　）　：　７５　〜
＆　２　（　ｍ　−　４　Ｈ　−　芳香族性プロトン）
；　５．８ｓ（ｄ，ＩＨ，Ｈ−１９）；５、５（ｓ，Ｉ
Ｈ，Ｈ−５）；４．８５（ｍ，ＩＨ。
Ｈ−９）；！ｉ．９５−４．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１１　
。
Ｈ−１５）；３．９４（ａ，５Ｈ，Ｃ馬エステル）。
実施例６ ２、５．４−トリノル−１．５−ｍ−フェニレン−１３
．１４−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧｌ．−メチル
エステル 出発物質として，５９９■（１．１１ミＩＪモル）の２
．５．４−１−ジノルー１．５ーインタアードロ−２０
−メチル−ＰＧＩ，−メチルエステルを用いる以外は．
実施例５に従って行う。
収量：２１８■（５２．８％） 分析： ＴＬＣ　：　Ｒ４＝０．５　０　　（ベンゼンとエチル
アセテートの３：１混合液で） ＭＮＲ（ＣＤＣｊ３　、　’　）　：　７．５＝８．１
　（ｍ　、　ＡＨ　、芳香族性１０トン）、５．９５と
５．５（ｓ，１Ｈ，Ｂ又はＺ　Ｈ−５）、４．０５−４
．５（２Ｈ．Ｈ−１　を及びＨ−１５）；４．７５（ｄ
ｔ，ＩＨ，Ｈ−９）；４、９５（５Ｈ，Ｃ８ｍエステル
）。
実施例７ ２、５，Ａ−トリノル−１　、５−イングアーｍ−フェ
ニレン−１　３　１ｉ　４−ジデヒドロ−２０−メチル
−ＰＧＩ，−メチルエステル ４９４１１Ｆ（１ｍｍｏｌｅ）　　の２．５．４−トリ
ノル−１，５〜インクア一ｍーフェニレンー１４−プロ
モー２０−メチル−ＰＧＩ，−メチルエステルを，５Ｗ
ｊの無水ジメチルスルホキシドに溶かす。
５５０１１１Ｐ（５ミリモル）のカリウム第５ブトキシ
ドをこの溶液に室温で加える。そのけん濁液を５〜１０
分間撹拌し，５０ｍの水で希釈し，得られた水溶液の田
を１Ｎシユウ酸溶液を加えて４に調整した後，その混合
液を０℃のエチルアセテート３０＋２０＋２　０ｄで抽
出する。有機層を合わせ。
無水硫酸す）ｌラム上で乾燥し，濾過し，溶液を１モル
／ｊエーテル〜ジアゾメタン溶液を用いて０℃で処理す
る。溶媒を減圧下で留去し，粗生成物をシリカゲルカラ
ム上でジクロロメタンとアセトンの５：１混合液でクロ
マトグラフィに供する。
Ｒ４＝０．５０の画分を、ベンゼン：エチルアセテート
の５：１混合液に集め、減圧下で蒸発させる。
２５５．６ＴＨＩ（６２ｇＩ）の標題生成物を得る。
分析は実施例６に示したものと同じである。
実施例　による方法を、実施例　に記載のように製造し
た５、６（Ｚ）生成物を出発物質として採用すると、ｗ
Ｉ題化合物の５（ｚ）異性体が生成物として得られた。
同じ方法を実施例５に示すように製造した５　、　６　
（ＩｉＳ＞生成物を出発物質として使用すると。
傾聴化合物の５（Ｂ）異性体が生成物として得られた。
実施ｆ１１８ ２．５．４−１リノルー１．５−イングアーｍ−フェニ
レン−１４−ブロモ−２０−メチル−ＰＧＩ、ナトリウ
ム塩 ９８８１１１Ｆ（２ミリモル）の２．５．４−）リンル
ー１．５−インタアー プロモー２０−メチル−ＰＧＩ，メチルエステルを１−
のメタノールに爵かす。１ｄ（ＩＯミリモル）の５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を室温で加える。
その反応混合物を室温で１時間撹拌する。次いでメタノ
ールを減圧下で留去し，１０ｄの飽和塩溶液−水１〜１
混合液を残渣に加え，その溶液を５ｘ５ＴＩＬｌのエー
テルで抽出する。水相を０℃まで冷却後，２０−のエチ
ルアセテートを加え，混合物の…を激しく撹拌しながら
４〜４．５に調節する。
次に根分離し，水相を５　Ｘ５ｍｇのエチルアセテート
で抽出する。有機相を合わせ，無水硫酸すｌ−　ＩＪウ
ム上で乾燥し，濾過し，蒸発させる，８４１１１Ｐの粗
製酸を得１次にこの酸を［１５ｍのメタノールに溶かし
，得られた溶液に１．　７　５　ｄの１Ｎ水酸化ナトリ
ウム−メタノール溶液を加える。メタノールを減圧下で
留去する。得られた粗製生成物を１ｄの無水テトラヒド
ロフランにけん濁させ．濾過する。
収量：　８　７　８．５！（　８　７．５％）。
分析： ＴＬＣ　：　Ｒ４＝［Ｌ５　４（　Ｍｅｒｃｋシリカゲ
ルプレート　　　　　　　！ーＡｒｔ５７１５上で，ベ
ンゼン：ジオキサン：酢酸の２０：２０：１混合液で） 実施例１０ ２、５．４−トリノル−１．５−イングアーｍ−フェニ
レン−２０−メチル−１５．１４−ジデヒドロ−６ａ−
カルバプロスタクランジン−■，−メチルエステル ２０ミリモルのナトリウムメチルスルフィニルメチドを
２０ｍのジメチルスルホキシド（４８０■のナトリウム
水素化物と２０ｔＺの無水スルホキシドから製造したも
の）に溶かす。溶液を１５〜２０℃に冷却し，４．７７
ｆ（１０ミリモル）のトリフェニル−５−カルボキシ−
ベンジル−ホスホニウム・プロミドを加える。生成した
赤色浴液を５５℃で５０分間撹拌し，室温まで冷却する
．１ｄの無水テトラヒドロフランに溶かした１．　５　
４　／（５ミリモル）の７α−（テトラヒドロピラン−
２−イル−オキシ）−６β−〔５集−（テトラヒドロビ
ラン−２−イル−オキシ）−１−ノニニル〕ービシクロ
（５．５．０）−オクタン−５−オンを加える。この反
応混合物を４０℃で４８時間撹拌し，室温まで冷却する
。１０ｔＺの水を加え，溶液の−を１Ｎ硫酸水素ナト１
１ウムを加えて中性に調整する．そしてその溶液を５　
ｘ２０＋＋＋ｊのエチルアセテートで抽出する。有機抽
出物を合わせ，５×１０−の水と１　ｘｌ　０ｐｊの飽
和塩溶液で洗浄し。
無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し，濾過する。その溶
液を０℃に冷却し，１ミリモル／−１のジアゾメタンの
エーテル溶液１０ｍで処理し，溶媒を減圧下で留去し，
得られた粗生成物（２１）をシリカゲルカラム上で，ベ
ンゼンとエチルアセテートの４：１混合物を用いてクロ
マトグラフィーに供する。
Ｒｆ値α４８及びＱ．４５に対応する画分を集め（ベン
ゼンとエチルアセテートの５〜１混合液中で展開した後
）、減圧下で蒸発させる。
収量：６４４．５ＮＩＣ５７嘔）の５（り異性体Ｂｌ＝
１４８ 収量：６７９．５ｍ１ｆ（５９％）の５（Ｅ）異性体Ｂ
（＝ＣＬＡ５ 得た一分を別々に，酢酸−水一テトラヒドロフランの５
：１：１．５混合液に溶かし，４５℃で５時間撹拌する
。この反応混合物を室温まで冷却し。
４０ｄの飽和４！液と４０ｄのエチルアセテートを加え
る。有機Ｉｌｌを分離し、水層を２　Ｘ５ｍのエチルア
セテートで抽出する。有機層を合わせ、中性になるまで
、２ｘ１０ｄの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する
。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラム
上でエチルアセテートを用いてクロマトグラフィに供す
る。
収Ｊｉ：５８α４１９（５１，９僑）の５（Ｚ）異性体
及び５８７．６ｑ（５２，５％）の５（Ｅ）異性体。（
Ｒｔ＝０２８及び１２５．エチルアセテートで）分析： ＴＬＣ：Ｒｆ：それぞれｎ、２８及びｏ、　２５　（Ｍ
ｅｒｃｋシリカゲルプレート＝Ａｒｔ１７１５　上で、
エチルアセテートで） ＮＭＲ（Ｃｒ）Ｃｊ３．Ｊ）：　７．２５−８．０（４
Ｈ）；　　５．６（ＩＨ）；五５〜４．２５（５Ｈ） 実施例１１ ２．５．４−）リンルー１．５−インタアーデヒドロ−
６ａ−カルバフロスタグランジン−■宜ナトリウム塩 出発物質として，５Ｂ．５．６Ｎ（［１９７ミリモル）
の２．５．４−トリノル−１．５−イングアーｍ−フェ
ニレン−２０−メチル−１５，ｉｔ−ジデヒドロ−６ａ
−カルバプロスタクランジン−■，−メチル・エステル
を使用するほかは．実施例８にしたかって行う。
収量：５５２．８町（８７％）。
分析： ＴＬＣ　：　Ｒ（　＝　０．　６　（Ｍｅｒｃｋシリカ
ゲルプレート−Ａｒｔ５７１５，　　ベンゼン−ジオキ
サン−酢酸の２０：　１　０：　１混合液で） 実施例１〜１１に示す方法により１次の化合物を適当な
出発物質から製造した。
ｏ２．５．４−トリ／ルー１．５−イ”／９７−ｍ　　
　　　’ーフェニレンー１５．１４ージデヒドロ−２０
−エチル−ＰＧＩ，ナトリウム塩，ｔ’Ｌｆ＝０．５７
。
（Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレー）Ａｒｔ　５　７　１　
９上。
ベンゼン−ジオキサン−酢酸の２０：１０：１の系で） ｏ２，５，４，１７．１Ｂ，１９．２０−へブタフルー
ｊ，５ーインタアーｍーフェニレン−１５、１４−ジデ
ヒドロ−１６−フニノキシーＰＧＩ，ナトリウム塩，Ｒ
１＝０．６（上記系で）ｏ２，５，４，１７，１８，１
９．２０−ヘプタ／ＪＬ／−１．５−インタアーｍ−フ
ェニレン−１５、１４−ジデヒドロ−１６〜（５−トリ
フルオロメチル−フェノキシ）　−ＰＧＩ，ナトリウム
塩，　　Ｒ１＝０．６２（上記系で）０２、５．４−）
リンルー１，５ーインタアーＰＧＩｔナトリウム塩，　
　Ｒｆ＝０．５７　（上記系で）０２、５，４，１７，
１８，１９．２０−ヘプタ／７Ｌ／−１．５−イングア
ーｍ−フェニレン−１６−フェニル−１５．１４−ジデ
ヒドロ−ＰＧＩ，ナトリウム塩，Ｒ（＝０６９（上記系
で）０２、５，４−トリノル−１，５−イングアーｍ＝
フェニレン−１１　、１５−ビス（テトラヒドロピラン
−２−イル−オキシ）−１５．１４−ジデヒドロ−２０
−メチル−ＰＧＩ，メチルエステル、Ｒ１＝１８７（ベ
ンゼンとエチルアセテートの５：１混合液で） ６２、５．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェ
ニレン−１１．１５−ビス（ジメチル−１ｅｒｔ−ブチ
ル−シリルオキシ）−１５．１４−ジデヒドロ−２０−
メチル−ＰＧＩ，−メチルエステル、　　Ｒ４＝（Ｌｌ
　９５　（ベンゼンとエチルアセテートの５：１混合液
で） 特許出願人　キノイン・ジョージセル中エーシューヴエ
ジエーセテイ・テルメーケク・う（Ｖ−ラ・コシレ戸−
代理人　弁理士　松　井　政　広（外１名）第１頁の続
き 優先権主張　＠１９８２年１０月２２日■ハンガリー（
ＨＵ）■３３７８／８２ ０発　明　者　マリアンナ・ロヴアースハンガリー国ブ
ダペスト・ラカ トシュ・ウツツア２８ ０発　明　者　クリスチナ・ドルゴシュハンガリー国デ
ブレツェン・ア ープリリシュ４ウツツア２３ ０発　明　者　ガーボル・コヴアーチュハンガリー国ブ
ダペスト・ロー ナ・バルク４ ０発　明　者　シャーンドル・ヴイラーグハンガリー国
ブダペスト・ラー コーツイ・ウツツア１１ ０発　明　者　タマーシュ・シュチュ ハンガリー国ブダペスト・へケ デュシュ・ジュア ０発　明　者　イシュトヴアーン・ラーコーツイ ハンガリー国ブダペスト・ボン ボーツ・ゼー・ウッツア１６ ０発　明　者　カーロリュ・ティハニュイハンガリー国
ブダペスト・ペシ ュテイ・ウッツア１６１ ０発　明　者　パール拳ハドハーズイ ハンガリー国ブダペスト・バラ ンヤイ・ウッツア３１／べ一 ０発　明　者　イシュトヴアーン・シュタッドレル ハンガリー国ブダペスト・ネー ブシュタデイオン・ウッツア１８ ０発　明　者　ジエルジ・ブラシュコーハンガリー国ブ
ダペスト・ポジ ュオニュイ・ウッツア４／ア ０発　明　者　ベーラ・ケーセキ ハンガリー国ブダペスト・コル ヴイン・ケルート５２ ０発　明　者　ペーテル・ケルメツィ ハンガリー国ブダペスト・ウリ ・ウツツア３３！ 手続補正書 昭和５８年１月７日 特許庁長官　若杉和−夫　殿 １、事件の表示 昭和５７　年特　許　　願第２０９４９１号３、　補正
をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、　補正命令の日付　自発 ６、　補正により増加する発明の数なし７、補正の対象
浄書明細書（内容の変更なし）８１．補正の内容別紙の
とおり 手続補正書 昭和５８年３月１　日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特　許　願第２０９４９１号３、　補正を
する者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、　補正命令の日付　自発 ６、　補正により増加する発明の数なし■特許請求の範
囲を次のとありに補正する。
「１．　一般式１ のインタアーｍ−フエニレ７−　ＰＧＩ＊　ｎ導体：〔
式中。
Ｒ１は、水素、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、又
は薬学的に許容できる第１級、第２級。
８１！６級もしくは第４級アンモニウムカチオン又は金
属カチオンを表し。
Ｒ２とＲｓは、各々独立に、水素、アルカノイル。
アロイル、又はアセタール型モジくハアルキルシリル型
の保護基を表し。
Ｒ′は、水素又は１〜４個の炭素原子を含むアルキルを
表し。
Ｘは、酸素又は−ＣＨ，−基を表し。
Ｙは、−Ｃ＝Ｃ−又はトランス−ＣＨ＝　ＣＷを表し、
ここでＷは塩素、臭素又はフッ素を表し。
２は、炭素原子数６〜９のアルキル基であって場合番こ
よっては１又は２以上のフッ素もしくは炭素原子数１〜
４のアルキルによって置換されているものを表し、ある
いは置換されていてもよいアリールメチルもしくはアリ
ールオキシメチル基を表す。〕 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２．３．４−）リンルー１．５−インタアーメチルエス
テル。
３、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３，４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
レン−１３．１４−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧＩ
，メチルエステル ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
レン−１４−ブロモ−２０−メチル−ＰＧＩ宜ナトナト
リウム 塩、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、５．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
レン−１３．１４−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧＩ
，ナトリウム塩。
６、１！＃許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３．４−）リンルー１．５ーインタアーチル−ＰＧ
Ｉ，ナトリウム塩。
２、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３，４−トリ／ルー１，５−インツアーｍ−フェニ
レン−１４−ブロモ−２０−エチル−ＰＧＩ。
ナトリウム塩。
８、特許請求の範囲第１迦記載の化合物であって。
２、３，４，１７，１８，１９．２０−ヘプタノルー１
，５−イングアーｍ−フェニレン−１３。
１４−ジデヒドロ−１６−フニノキシーＰＧＩ，ナトリ
ウム塩。
９　特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノルー１
，５−イングアーｍ−フェニレン−１５。
１４−ジデヒドロ−１６−（３−トリフロロメチルフェ
ノキシ）−　ＰＧＩ，ナトリウム塩。
１０、特許請求の範囲第１墳記載の化合物であって。
２、３，４，１７．１８．１９．２０−ヘプタノルー１
，５−イングアーｍ−フェニレン−１３。
１４−ジデヒドロ−１６−フェニル−ＰＧＩ，ナトリウ
ム塩。
１１、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３．４１リノルー１．５−イングアーｍ−フェニレ
ン−１１　、１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−
イル−オキシ）−１３．１４−ジデヒドロ−２０−メチ
ル−ＰＧＩ，メチルエステル。
１２、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
レン−１１．１５−ビス−（ジメ千ルーｔｃｒｔーブチ
ルーシリルオキシ）−１３．１４−ジデヒドロ−２０−
メチル−ＰＧＩ，−メチルエステル。
１３、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２．３．７１）リンルー１．５−インタアードロ−６ａ
−カルバプロスタゲランジン−■，ーメナルエステル １４、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。
２、３．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
レン−２０−メチル−１３．１４−ジデヒドロ−６ａ−
力ルバブロスタグランジン−■，ナトリウム塩。
１５、一般式夏 曇 ＯＲ” 〔式中。
Ｒ１は，水素，１〜４個の炭素原子を含むアルキル、又
は薬学的に許容できる第１級，第２級。
第３級もしくは第４級アンモニウム力千オン又は金属カ
チオンを表し。
ＰとＲ１は．各々独立に，水素，アルカノイル。
アロイル、又はアセタール型もしくはアルキルシリル型
の保護基を表し。
Ｖは，水素又は１〜４個の炭素原子を言むアルキルを表
し。
Ｘは，酸素又は−〇〇，ー基を表し。
Ｙは，−ｃ＝ｃ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＷを表し。
ここでＷは塩素．臭素又はフッ素を表し。
Ｚは，炭素原子数６〜９のアルキル基であって場合によ
っては１又は２以上のフッ素もしくは炭素原子数１〜４
のアルキルによって置換されているものを表し，あるい
は置換されていてもよいアリールメチルもしくはアリー
ルオキシメチル基を表す。〕 のイングアーｍ−フェニレン−ＰＧＩ，誘導体の製法で
あって。
ｌａｌ　　一般式■ Ｒ’０Ｙ−Ｃ−Ｚ ル のラクトールを，一般式Ｉ （式中，Ｐｂはフェニルである，Ｒ１は上述のとおりで
ある） のホスホランと反応させ；得られた一般式■（式中．　
Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、　Ｒ’，　Ｙ及びＺは上述ノ
ドオリ） のＰＧＦ２ａ誘導体を，任意であるが．Ｙの位置のトラ
ンス−ＣＨ＝ＣＷ−の脱ハロゲン化水素（Ｗは上述のと
おり）の後，一般式Ｅ−Ｌ（ここで、Ｌはハロゲン又は
２．５−ジオキソ−ピロリジン−１ーイルヲ表し，Ｅは
ハロゲン、フェニル−セレニル、フェニル−スルフェニ
ルを表（、、　あ６いハＥ−りはピリジニウム・プロミ
ド・ベルプロミド又はＮ−ハロゲン−ヒダントインを表
す）の親電子物質と反応させ，得られた一般式■ ＯＲ” （式中ｅ　ａ’，ａ”、Ｒ”、ｔｒ，ｙ，ｚ及びＲ（Ｊ
上述〕とおり） の５−置換一ＰＧ１１誘導体を一般式！（ここで。
Ｘは酸素を表す）の化合物を製造するために．任意であ
るがＹの位置の一〇　）１＝　ＣＷ基の脱ハロゲン化水
素の後、脱離反応に供する；又は ｔｂｌ　　一般式璽 （Ｒ”　、　Ｒ”　、　Ｒ″、Ｙ及び２は上述のとおり
）のケトンを、一般式双 （式中、　Ｐｈとａｌは上述のとおり）のホスホランと
反応させて、一般式ｌ（ここで。
Ｘは一〇Ｈ，−）の化合物を得るようにし；任意である
が得られた一般式■の化合物を、別の一般式Ｉの化合物
へ、脱ハロゲン化水素、ケン化、保躾基の導入もしくは
取はずし、塩生成又はエステル化によって変換すること
からなる方法。
１６、特許請求の範囲第１５項記載の方法であって。
ｙ＝−ｃｎ＝ｃｗの脱ハロゲン化水素をアルカリ金属ア
ルコキシドで行う方′法。
１１　特許請求の範囲第１６項記載の方法であって。
アルカリ金属アルコキシドとしてカリウム第３ブトキシ
ドを用いる方法。
１８、％許請求の範囲第１５ｇ４記載の方法であって。
一般式ｗ　（ｐｈとＲ’　４１上述のとおり）のホスホ
ランを９分離しないでジメチルスルホキシドと塩基を含
有する反応媒体に溶けた状態で使用する方法。
１９特許請求の範囲第１５項記載の方法（ａｔの方法で
あって、一般式■（置換基は第１項のとおり）のＰＧＰ
２１１！誘導体を親電子反応物としての元素状ハロゲン
と反応させる方法。
２、特許請求の範囲第１９項記載の方法であって。
元素状ハロゲンとして元素状ヨウ累を使用する方法。
２、特許請求の範囲第１５項、第１９項又は第２０項の
方法（ａｔの方法であって、一般式Ｖ（置換基はＥ述の
とおりで、Ｅはハロゲンを表す）の５−置換ＰＧＩ、誘
導体を、有機塩基と反応させることにより脱離反応に供
する方法。
２２、特許請求の範囲第２１項記載の方法であって。
有機塩基として１，５−ジアザビシクロ（４，３゜０〕
−５−ノネンを使用する方法。
２、特許請求の範囲第１５項記載の方法１ａｌの方法で
あって、出発物質として一般式■（ここでＹは−ＣＨ＝
ＣＷを表す）の化合物を使用し、得られた一般式■のＰ
ＧＦ２ａ誘導体の鉄基を、Ｙとして−ＣミＣ−を含む一
般式Ｉの化合物を製造するために脱ハロゲン化水素する
ことからなる方法。
２、特許請求の範囲第１５項記載の方法（ａｔ又はｌｂ
ｌの方法であって、出発物質としてＹの位置に式−ｃｏ
＝ｃｗ−（ｗは上述のとおり）の基を含む一般式璽又は
Ｉの化合物を使用し、得られたＹの位置に一〇〇−ＣＷ
を有する一般式Ｉの化合物を脱ハロゲン化水素して、Ｙ
が−ｃｉｔｉｔｃ−である一般式の化合物を製造する方
法。
２５　抗凝集活性を有する薬学的組成物であって。
有効成分として、一般式ｌ（ここでｌ　Ｒ’　ｌ　Ｒ２
１”　ＩＲ’、Ｘ、Ｙ、及び２は第１項で定義したとお
り）のインタアーｍ−フェニレンーＰＧＩｔ誘導体を有
効量含有するもの。　」・ ■発明の詳細な説明の欄を次のとおりに補正する。
なお１頁及び行は、昭和５８年１月７日付手続補正書で
提出した浄書明細書に基づく。
（１）第４８頁末行の次に下記文章を加入する。
「実施例９ ２．５．４−トリノル−ｍ−インタアーフエニレン−１
３，１４−ジデヒローＰＧＩ、ナトリウム塩 出発物質として７９６１１Ｆ（２ミリモル）の２゜３．
４−１−リノルーｍ−インタアフエニレン−１！１．１
４−ジデヒドロ−ＰＧＩ、メチルエステルを使用する以
外は、実施例８にしたがって行う。
こうして６６８．３１１Ｆ（８２，３％）の標題化合物
を得る。
生成物の分析； Ｔ　Ｌ　Ｃ−ｎ（＝　０．５　　（Ｍｅｒｃｋシリカゲ
ルプレート−Ａｒ重、５７１５−１で、ベンゼン−ジオ
キサン−酢酸の２０　：１０　：１の系で）」（２）Ｆ
表にボした各員・行における「補正前」の記ａを、「補
正後」のように訂正する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｉ のイングアーｍ−フェニレン−ＰＧＩｔ　誘導体であっ
    て。 〔式中。 １１は、水素、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、又
    は薬学的に許容できる第１級、第２級。 第３級もしくは第４級アンモニウムカチオン又は金属カ
    チオンを表し。 ＦＬｌとＲ１は、各々独立に、水素、アルカノイル。 アロイル、又はアセタール型もしくはアルキルシリル型
    の保護基を表し。 Ｒ４は、水素又は１〜４個の炭素原子を含むアルキルを
    表し。 Ｘは、酸素又は−ＣＨ意−基を表し。 Ｙは、−ＣＳＣ−又はトランス−〇Ｈ＝ＣＷを表し、こ
    こでＷは塩素、臭素又はフッ素を表し。 ２は、炭素原子数６〜９のアルキル基であって場合によ
    っては１又は２以上のフッ素もしくは炭素原子数１−４
    のアルキルによって置換されているものを表し、あるい
    は置換されていてもよいアリールメチルもしくはアリー
    ルオキシメチル基を表す。　〕 ２、特許請求の範囲＃に１項記載の化合物であって。 ２．５．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
    レン・ｊ−１４−プロモー２０−メチル−ＰＧＩ。 メチルエステル。 ′５．ｌ！＃許請求の範囲第１項記載の化合物であって
    。 ２．５．！−トリノルー１．５−インタア−ｍ−フェニ
    レン−１５，１４−ジデヒドロ−２０−メチル−ＰＧＩ
    、メチルエステル ４　特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２．５．４−１リノルー１，５−イングアーｍ−フェニ
    レン−１４−ブロモ−２０−メチル−ＰＧＩ。 ナトリウム塩。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２．５．４−１−リンルー１，５−インタアーチル−Ｐ
    ＧＩ，ナトリウム塩。 ６　特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５．４−トリノル−１，５−イングアーｍ−フェニ
    レン−１３．１４−ジデヒドロ−２０−エチル−ＰＧＩ
    ，ナトリウム塩。 Ｚ　％許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５．４−１リノルー１，５−インツアーｍ−１ｘニ
    レン−１　４−プＯモー２Ｑーエチ／ｌ／−ＰＯＩ。 ナトリウム塩。 ８、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５，４，１７．１Ｂ，１９．２０−ヘプタノルー１
    ．５−イングアーｍ−フェニレン−１５。 １４−ジデヒドロ−１６−７エノキシーＰＧＩ，ナトリ
    ウム塩。 ９　％許請求の範囲８１！１項記載の化合物であって。 ２、５，４，１７．１Ｂ，１９．２０−ヘプタノルー１
    ，５−イングアーｍ−フェニレン−１３。 １４−ジデヒドロ−１　６−（５−トリフロロメチルフ
    ェノキシ）−　ＰＧＩ，ナトリウム塩。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５，４，１７．１Ｂ．１９．２０−ヘプタノルー１
    ，５−インタフルｍ−フェニレン−１５。 １４−ジデヒドロ−１６−フェニル−ＰＧＩ，ナトリウ
    ム塩。 １１、％許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５．４−）リンルー１，５ーインタアーピラン−２
    −イル−オキシ）−１５．１４−ジデヒドロ−２０−メ
    チル−ＰＧＩ，メチルエステル。　　　　　１１２、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５．４−トリノル−１，５−イングアーｍ＝フェニ
    レン−１１　、１５−ビス−（ジメチル−ｔｃｒｔ−ブ
    チル−シリルオキシ）−１５．１４−ジデヒドロ−２０
    −メチル−ＰＧｌ．−メチルエステル。 １３、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５．４１リノルー１．５−イングアーｍ−フェニレ
    ン−２０−メチル−１５．１４−ジデヒドロ−６ａ−カ
    ルバプロスタグランジン−Ｉ，−メチルエステル。 １４、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。 ２、５．４−トリノル−１，５−インツアーｍ−フェニ
    レン−２０−メチル−１５．１４−ジデヒドロ−６２−
    力ルバブロスタグランジン−Ｉ，ナトリウム塩。 １５、一般式■ υｋＬ− 〔式中。 Ｒ１は．水素，１〜４個の炭素原子を含むアルキル、又
    は薬学的に許容できる第１級，第２級。 第５級もしくは第４級アンモニウムカチオン又は金属カ
    チオンを表し。 Ｒ２とＢａは，各々独立に，水素，アルカノイル。 アロイル、又はアセタール型もしくはアルキルシリル型
    の保護基を表し。 Ｒ′は，水素又は１〜４個の炭素原子を含むアルキルを
    表し。 Ｘは，Ｉｉ！素又は−ＣＨ３−基を表し。 Ｙは，−ＣＴＣ−又はトランス−Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｗを
    表し。 ここでＷは塩素，臭素又はフッ素を表し。 ２は，炭．素原子数６〜９のアルキル基であって場合に
    よっては１又は２以上のフッ素もしくは炭素原子数１〜
    ４のアルキルによって置換されているものを表し，ある
    いは置換されていてもよいアリールメチルもしくはアリ
    ールオキシメチル基を表す。　〕 のインタアーｍーフエニレンーハＨ２誘導体の製法であ
    って。 （、）　　一般式１ のラクトールを、一般式Ｉ （式中、　　Ｐｈはフェニルである　Ｂｌは上述のとお
    りである） のホスホランと反応させ；得られた一般式■（式中、　
    　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”、　ｌ’Ｌ″、Ｙ及びＺは上述
    のとおり） のＰＧＦ２ａ誘導体を、任意であるが、Ｙの位置のトラ
    ンス−ＣＨ＝ＣＷ−の脱ハロゲン（Ｗは上述のとおり）
    の後、一般式Ｅ−Ｌ　（ここで、Ｌはハロゲン又は２．
    ５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルを表り、　　Ｅｉ
    ｔｉハロゲン、フェニル−セレニル、フェニル−スルフ
    ェニルを表し、あるいはＥ−Ｌはピリジニウム・プロミ
    ド・ベルプロミド又はＮ−ハロゲン−ヒダントインを表
    す）の親電子物質と反応させ；得られた一般式■　　　
    　　　　　　　　　　　　！烏 （式中、　ｆＬ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｙ、Ｚ及びＢは
    上述のとおり） の５−置換−ＰＧＩ、誘導体を一般式１（ここで。 Ｘは酸素を表す）の化合物を製造するために、任意であ
    るがＹの位置の−ＣＨ＝ＣＷ基の脱ハロゲン化の後、脱
    離反応に供する；又は （ｂ）　　一般式■ Ｒ”ＯＹ−Ｃ−Ｚ 馬 （Ｒ宜、　Ｒ”　、　Ｒ’　、　Ｙ及び２は上述のとお
    り）のクトンを、一般式Ｉ （式中、ＰｈとＢＳは上述のと詔り） のホスホランと反応させて、一般式Ｉ（ここで。 Ｘは−ＣＨ，−）の化合物を得るようにし；任意である
    が得られた一般式１の化合物を、別の一般弐■の化合物
    へ、脱ハロゲン化水素、ケン化、保護基の導入もしくは
    取はずし、塩生成又はエステル化によって変換すること
    からなる方法。 １６、特許請求の範囲第１５項記載の方法であって。 Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＷの脱ハロゲン化水素をアルカリ金属ア
    ルコキシドで行う方法。 １７、特許請求の範囲第１６項記載の方法であって。 アルカリ金属アルコキシドとしてカリウム第３ブトキシ
    ドを用いる方法。 １８、特許請求の範囲第１５項記載の方法であって。 一般式１（ｐｈと１１は上述のとおり）のホスホランを
    １分離しないでジメチルスルホキシドと塩基を含有する
    反応媒体に溶けた状態で使用する方法。 １９特許請求の範囲第１５項記載の方法（ａ）の方法で
    あって、一般式■（置換基は第１墳のとあり）のＰＧＦ
    ２α誘導体を親電子反応物としての元素状ハロゲンと反
    応させる方法。 ２、特許請求の範囲第１９項記載の方法であって。 光素状ハロゲンとして元素状ヨウ素を使用する方法。 ２１　　％許請求の範囲第１５項、第１９項又は第２０
    項の方法（ａｌの方法であって、一般式■（置換基は上
    述のとおりで、Ｅはハロゲンを表す）の５−置換ＰＧ　
    Ｉ、誘導体を、有機塩基と反応させることにより脱離反
    応に供する方法。 ２、特許請求の範囲第２１項記載の方法であって。 有機塩基として１，５−ジアザビシクロ［４，５゜０］
    −５−ノネンを使用する方法。 ２、特許請求の範囲第１５項記載の方法（ａｔの方法で
    あって、出発物質として一般式■（ここでＹは−ｃｎ＝
    ｃｗを表す）の化合物を使用し、得られた一般式■のＰ
    ＧＦ２α誘導体の鉄基を、Ｙとして−ＣｓｗＣ−を含む
    一般式Ｉの化合物を製造するために脱ハロゲン化水素す
    ることからなる方法。 ２、特許請求の範囲第１５項記載の方法（ａ）又は（ｂ
    ）の方法であって、出発物質としてＹの位置に式−ＣＨ
    ＝ＣＷ−（Ｗは上述のとおり）の基を含む一般式璽又は
    鳳の化合物を使用し、得られたＹの位置に〜ＣＨ＝ＣＷ
    を有する一般式■の化合物を脱ハロゲン化水素して、Ｙ
    が一〇ｌｌＩＣ−である一般式の化合物を製造する方法
    。 ２５、抗凝集活性を有する薬学的組成物であって。 有効成分として、一般式■（ここで、　Ｒ’　、　Ｒ”
    、Ｒ”。 Ｒ’、Ｘ、Ｙ、及び２は第１項で定義したとおり）のイ
    ングアーｍ−フェニレン−ＰＧＩ、誘導体を有効量含有
    するもの。
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