JPH03167180A - 4―置換γ―ラクトン化合物類の製造方法 - Google Patents
4―置換γ―ラクトン化合物類の製造方法Info
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- JPH03167180A JPH03167180A JP30338489A JP30338489A JPH03167180A JP H03167180 A JPH03167180 A JP H03167180A JP 30338489 A JP30338489 A JP 30338489A JP 30338489 A JP30338489 A JP 30338489A JP H03167180 A JPH03167180 A JP H03167180A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、香料・昆虫フエロモン等に多く含有される
4一置換γ−ラクトン化合物類の製造に有用な方法に関
する。
4一置換γ−ラクトン化合物類の製造に有用な方法に関
する。
天然界には4位にアルキル基またはアルケニル基等の置
換基を有する4一置換γ−ラクトン化合物が多く存在す
る。これらの化合物は、主として果物、花または乳脂肪
等の重要な香気成分であることが多い。またこれらの化
合物は昆虫界においてフエロモンや防御物質成分等とし
て広く利用されている。これらの化合物は一般に光学活
性な形で存在し、多くの場合に、その両異性体の間に生
物活性等の差が認められる。従って、このような化合物
の光学異性体を光学的に純粋な形で合成する製造方法を
開発することは極めて意義深いことである。
換基を有する4一置換γ−ラクトン化合物が多く存在す
る。これらの化合物は、主として果物、花または乳脂肪
等の重要な香気成分であることが多い。またこれらの化
合物は昆虫界においてフエロモンや防御物質成分等とし
て広く利用されている。これらの化合物は一般に光学活
性な形で存在し、多くの場合に、その両異性体の間に生
物活性等の差が認められる。従って、このような化合物
の光学異性体を光学的に純粋な形で合成する製造方法を
開発することは極めて意義深いことである。
上述の化合物の一つとして、下記一般式で示される4一
置換γ−ラクトン化合物(1)がある。
置換γ−ラクトン化合物(1)がある。
(式中、Rは一般的なアルキル基を表す)このラクトン
化合物■の製造方法については種々の方法が試みられて
いる。例えば、グルタミン酸を出発原料とする方法(T
etrahedron Vol.34.1449−14
52(1971))およびケトンの不斉還元法を用いる
方法(Tetrahedron Vo1.41.919
−925(19B5))等である。しかしながら前者は
不斉点の関与する工程が含まれているために、一部にラ
セミ化が起こり、再現性よく光学的に純粋な両異性体を
合威することは大変困難である。また後者は工程が複雑
で汎用性の点で問題があり、光学純度についても十分で
はない。
化合物■の製造方法については種々の方法が試みられて
いる。例えば、グルタミン酸を出発原料とする方法(T
etrahedron Vol.34.1449−14
52(1971))およびケトンの不斉還元法を用いる
方法(Tetrahedron Vo1.41.919
−925(19B5))等である。しかしながら前者は
不斉点の関与する工程が含まれているために、一部にラ
セミ化が起こり、再現性よく光学的に純粋な両異性体を
合威することは大変困難である。また後者は工程が複雑
で汎用性の点で問題があり、光学純度についても十分で
はない。
上記の事情に鑑み、この発明の課題は純度の高い光学活
性体を容易に得ることが可能な4一置換γ−ラクトン化
合物(1)の製造方法を提供することである。
性体を容易に得ることが可能な4一置換γ−ラクトン化
合物(1)の製造方法を提供することである。
上記の課題を解決するため、本発明者等はテトラヒドロ
フルフリルアルコールを出発物質とし、ラクトン環の形
成を酸化的に行うことにより、簡単な工程により光学純
度の高い4−1F換γ−ラクトン化合物CI)を得るこ
とができることを見出だした。
フルフリルアルコールを出発物質とし、ラクトン環の形
成を酸化的に行うことにより、簡単な工程により光学純
度の高い4−1F換γ−ラクトン化合物CI)を得るこ
とができることを見出だした。
すなわち、この発明は、
(a) 下記の一般式で示されるテトラヒドロフルフ
リルアルコール(■)の水酸基を適当な脱離MOR’
に転化することにより、下記の一般式で示される化合物
(I[[)を得る工程と、(式中、OR’は一般的な脱
離基を表す)(b) 得られた化合物(m)を酸化し
て、下記の一般式■で示されるラクトン(II)を得る
工程と、 (式中、OR’ は上記の通り) (C) 得られたラクトン(■)をアルキル化するこ
とにより、化合物(1)を得る工程と、を具備すること
を特徴とする4一置換γ−ラクトン化合物類の製造方法
である。
リルアルコール(■)の水酸基を適当な脱離MOR’
に転化することにより、下記の一般式で示される化合物
(I[[)を得る工程と、(式中、OR’は一般的な脱
離基を表す)(b) 得られた化合物(m)を酸化し
て、下記の一般式■で示されるラクトン(II)を得る
工程と、 (式中、OR’ は上記の通り) (C) 得られたラクトン(■)をアルキル化するこ
とにより、化合物(1)を得る工程と、を具備すること
を特徴とする4一置換γ−ラクトン化合物類の製造方法
である。
上記の製造方法では、出発物質を用いたテトラヒドロフ
ルフリルアルコールの光学純度が保持される。
ルフリルアルコールの光学純度が保持される。
従ってテトラヒドロフルフリルアルコール(rV)のR
体またはS体のいずれか一方を出発物質として用いるこ
とにより、それぞれに対応して、4一置換γ−ラクトン
化合物(1)のS体・R体を光学的に純粋な形で容易に
製造することが可能である。なお、出発物質(IV)の
ラセミ体を用いれば、当然ながら目的物(1)のラセミ
体が得られる。
体またはS体のいずれか一方を出発物質として用いるこ
とにより、それぞれに対応して、4一置換γ−ラクトン
化合物(1)のS体・R体を光学的に純粋な形で容易に
製造することが可能である。なお、出発物質(IV)の
ラセミ体を用いれば、当然ながら目的物(1)のラセミ
体が得られる。
この発明の製造方法をさらに詳細に説明すると、この発
明の製造方法において、出発物質としてテトラヒドロフ
ルフリルアルコール(TV)を用いる。
明の製造方法において、出発物質としてテトラヒドロフ
ルフリルアルコール(TV)を用いる。
光学純度100%のテトラヒドロフルフリルアルコーノ
レ(IV)は、J.Cheg.Soc..313(19
51)に示されている方法により光学分離することがで
き、容易にS体およびR体が得られる。
レ(IV)は、J.Cheg.Soc..313(19
51)に示されている方法により光学分離することがで
き、容易にS体およびR体が得られる。
工程(a)の脱離反応は、通常のエステル化反応によっ
てR′基を水酸基の酸素原子に結合させることによって
行うことができる。R′基は、バラトルエンスルフオニ
ル基、メタンスルフォニル基、トリフルオロメタンスル
フォニル基等である。
てR′基を水酸基の酸素原子に結合させることによって
行うことができる。R′基は、バラトルエンスルフオニ
ル基、メタンスルフォニル基、トリフルオロメタンスル
フォニル基等である。
この反応は、例えば、上記化合物のハロゲン化物を適当
な溶媒中、室温で一晩撹拌して行われる。
な溶媒中、室温で一晩撹拌して行われる。
この適当な溶媒は、例えば、無水ビリジン等であるが特
に限定されない。
に限定されない。
また、工程(b)は、ルテニウムオキシドによる酸化反
応゜、若しくはクロム酸系酸化剤による酸化反応により
行うことができる。
応゜、若しくはクロム酸系酸化剤による酸化反応により
行うことができる。
ルテニウムオキシドによる酸化反応は、例えば、適当な
溶媒中で、共酸化剤として過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨ
ウ素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリ
ウム等を用い、四酸化ルテニウム、二酸化ルテニウム、
または三塩化ルテニウム触媒を用いて一晩撹拌して行わ
れる。この適当な溶媒としては、例えば、四塩化炭素、
アセトニトリル及び水等の混合溶媒であるが、特に限定
されない。
溶媒中で、共酸化剤として過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨ
ウ素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリ
ウム等を用い、四酸化ルテニウム、二酸化ルテニウム、
または三塩化ルテニウム触媒を用いて一晩撹拌して行わ
れる。この適当な溶媒としては、例えば、四塩化炭素、
アセトニトリル及び水等の混合溶媒であるが、特に限定
されない。
また、クロム酸系酸化剤による酸化反応は、適当な溶媒
中、例えば、アセトン等の有機溶媒中で、二酸化クロム
、クロム酸t−ブチル等を用いて行われる。
中、例えば、アセトン等の有機溶媒中で、二酸化クロム
、クロム酸t−ブチル等を用いて行われる。
工程(C)において導入されるアルキル基は、一般的に
炭素数が10個以下のアルキル基であり、通常は炭素数
7個以下のアルキル基が用いられる。
炭素数が10個以下のアルキル基であり、通常は炭素数
7個以下のアルキル基が用いられる。
また、工程(C)のアルキル化反応はヨウ化銅、臭化銅
、塩化銅等の銅塩の存在下において、アルキルリチウム
またはアルキルマグネシウム等のアルキル化剤により行
うことができる。この反応は、例えば、適当な溶媒中、
不活性ガス雰囲気下で行われる。この適当な溶媒は、例
えば、エーテル等の有機溶媒であるが、特に限定される
ものではない。
、塩化銅等の銅塩の存在下において、アルキルリチウム
またはアルキルマグネシウム等のアルキル化剤により行
うことができる。この反応は、例えば、適当な溶媒中、
不活性ガス雰囲気下で行われる。この適当な溶媒は、例
えば、エーテル等の有機溶媒であるが、特に限定される
ものではない。
以下の実施例により、この発明を更に詳細に説明する。
実施例1 (R)−4−ヘキサノリドの製造方法[A
] 無水条件下、(S〉−テトラ中ヒドロフルフリル
アルコールLOg (t8.0smol)の無水ピリジ
ン150mlmMに、水浴上でp−トルエンスルホニル
クロリド24.3 g ( 127msol)を、反応
溶液の温度が10℃以上に上昇しないようにゆっくり加
えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応溶液を氷水中に
あけた。これをエーテルで抽出し、この有機層を最初は
水で洗浄し、ついで希塩酸水溶液で洗浄し、更に水で洗
浄し、最後は飽和硫酸銅水溶液にて順次洗浄した。その
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フ(n−へキサン:エーテル− 10:1〜1:l)に
て精製して、(S)一テトラヒド口フルフリルトかシレ
ート19.7g (収率78.8%)を得た。生成物の
物理的データは次の通りであった。
] 無水条件下、(S〉−テトラ中ヒドロフルフリル
アルコールLOg (t8.0smol)の無水ピリジ
ン150mlmMに、水浴上でp−トルエンスルホニル
クロリド24.3 g ( 127msol)を、反応
溶液の温度が10℃以上に上昇しないようにゆっくり加
えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応溶液を氷水中に
あけた。これをエーテルで抽出し、この有機層を最初は
水で洗浄し、ついで希塩酸水溶液で洗浄し、更に水で洗
浄し、最後は飽和硫酸銅水溶液にて順次洗浄した。その
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フ(n−へキサン:エーテル− 10:1〜1:l)に
て精製して、(S)一テトラヒド口フルフリルトかシレ
ート19.7g (収率78.8%)を得た。生成物の
物理的データは次の通りであった。
H NMR(CDCIi ):δ L.S−1.7(I
H.厘) . 1.8−2.0(3H.m) ,
2.44(3H.s), 3.7−3.8 (21.
I1),3.95−4.14(3H,一) , 7
.38(28,d.J−8.5 Hz)7.80(2
H,d.J−8.5 Hz)この化合物は、これ以上精
製することなく次の反応に用いた。
H.厘) . 1.8−2.0(3H.m) ,
2.44(3H.s), 3.7−3.8 (21.
I1),3.95−4.14(3H,一) , 7
.38(28,d.J−8.5 Hz)7.80(2
H,d.J−8.5 Hz)この化合物は、これ以上精
製することなく次の反応に用いた。
[B] 得られた(S)一テトラヒドロフルフリルト
苧シレート5.0 g ( 19.5wsol)の四塩
化炭素50ml、アセトニトリル50mt,水75ml
の二相系混合溶戒に、過ヨウ素酸ナトリウム16.7g
(78.1IImol) 、塩化ルテニウム水和物f
lmg ( 0.05mmol)を加え、周囲温度で一
晩撹拌した。反応終了後、塩化メチレンにて抽出した。
苧シレート5.0 g ( 19.5wsol)の四塩
化炭素50ml、アセトニトリル50mt,水75ml
の二相系混合溶戒に、過ヨウ素酸ナトリウム16.7g
(78.1IImol) 、塩化ルテニウム水和物f
lmg ( 0.05mmol)を加え、周囲温度で一
晩撹拌した。反応終了後、塩化メチレンにて抽出した。
この有al層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルに溶解し不溶
物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで二回洗
浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をベンゼン二〇
一へキサン−3:2から再結晶して精製することにより
、(s)−s−トシロキシペンタ−4−オリド2.19
. (534%)を得た。生成物の物理的データは次の
通りであった。
溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルに溶解し不溶
物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで二回洗
浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をベンゼン二〇
一へキサン−3:2から再結晶して精製することにより
、(s)−s−トシロキシペンタ−4−オリド2.19
. (534%)を得た。生成物の物理的データは次の
通りであった。
’ if NMR(CDCI3 ) :δ 2.0−
2.7(4H,l) . 2.50(311.s),
4.10−4.24(211,s) , 4.63−4
.74 (111.i),7.38(211,d.J−
8.5 Hz) , 7.80(2+1.d.J−8.
5 Hz)融点=86〜87℃ [a] 23+48.3 ” (C−1.02, C
HCI3 )D [C] ヨウ化銅1.90g ( 10msol)を
無水工一テル50mlに懸濁する。これにアルゴン雰囲
気下−30℃に冷却しながらメチルリチウム溶液1 3
. 3 ml( 1.5N.20svol)を滴下し
た。−30℃で30分撹拌した後、−70℃に冷却し、
[B]で得られた(S)−5−トシロキシペンタ−4−
オリドI45g <5svol)の無水ベンゼン溶液を
滴下した。この反応溶液を−70℃から0℃まで3時間
かけて上昇させた。その後反応溶液を飽和塩化アンモウ
ム水溶液中にあけ、エーテルにより抽出した。この抽出
液を最初は水で、次いで飽和食塩水にて洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
、残渣を減圧蒸留することにより(R)−4−ヘキサノ
リド397■( 89.8%)を得た。
2.7(4H,l) . 2.50(311.s),
4.10−4.24(211,s) , 4.63−4
.74 (111.i),7.38(211,d.J−
8.5 Hz) , 7.80(2+1.d.J−8.
5 Hz)融点=86〜87℃ [a] 23+48.3 ” (C−1.02, C
HCI3 )D [C] ヨウ化銅1.90g ( 10msol)を
無水工一テル50mlに懸濁する。これにアルゴン雰囲
気下−30℃に冷却しながらメチルリチウム溶液1 3
. 3 ml( 1.5N.20svol)を滴下し
た。−30℃で30分撹拌した後、−70℃に冷却し、
[B]で得られた(S)−5−トシロキシペンタ−4−
オリドI45g <5svol)の無水ベンゼン溶液を
滴下した。この反応溶液を−70℃から0℃まで3時間
かけて上昇させた。その後反応溶液を飽和塩化アンモウ
ム水溶液中にあけ、エーテルにより抽出した。この抽出
液を最初は水で、次いで飽和食塩水にて洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
、残渣を減圧蒸留することにより(R)−4−ヘキサノ
リド397■( 89.8%)を得た。
生成物の物理的データは次の通りであった。
沸点二89〜91”C / 13mmHgn ”−1.
4328 p [+2] ” +53.5° (c−1.(1 ,
Me01DD ’ H NMR(CDCI3 ) :δ 1.00(
3H.t.J−7.O HZ) .1.57−1.95
(3H.■) , 2.26−2.40(IH.i)
. 2.50 −2.63(2H,s), 4.39
−4.51(IH.■)口C NMRCCDCI3)
:δ g.96.27.0.28.0.28.4,$
1.8,176.9 実施例2 (S)−4−ヘキサノリドの製造方法実施
fll [A]の出発物質(S)一テトラ串ヒドロフル
フリルアルコールに代わり(R)一テトラ串ヒドロフル
フリルアルコールを使用して実施例1と同様の方法によ
り操作を行った。この結果、(S)−4−ヘキサノリド
を実施例1〔A〕と同様の収量および収率で得た。
4328 p [+2] ” +53.5° (c−1.(1 ,
Me01DD ’ H NMR(CDCI3 ) :δ 1.00(
3H.t.J−7.O HZ) .1.57−1.95
(3H.■) , 2.26−2.40(IH.i)
. 2.50 −2.63(2H,s), 4.39
−4.51(IH.■)口C NMRCCDCI3)
:δ g.96.27.0.28.0.28.4,$
1.8,176.9 実施例2 (S)−4−ヘキサノリドの製造方法実施
fll [A]の出発物質(S)一テトラ串ヒドロフル
フリルアルコールに代わり(R)一テトラ串ヒドロフル
フリルアルコールを使用して実施例1と同様の方法によ
り操作を行った。この結果、(S)−4−ヘキサノリド
を実施例1〔A〕と同様の収量および収率で得た。
生成物の物理的データは次の通りであった。
旋光度[a] :” −53.1 @(c−1.0
, MeOH)の他、沸点、屈折率、核磁気共鳴スペク
トルの結果は、実施例1と同様であった。
, MeOH)の他、沸点、屈折率、核磁気共鳴スペク
トルの結果は、実施例1と同様であった。
実施例3 (R)−4−ドデカノリドの製造方法実施
PJ1[C]において、メチルリチウムの代わりにヘブ
チルリチウムを用いて同様の方法に従ってアルキル化反
応を行った。この結果、実施例1 [B]で得られた(
S)−5− }シロキシベンタ−4−オリド1.35g
( 5mmol)から(R)−4−ドデカノリド57
7 mg (58.3%)を得た。
PJ1[C]において、メチルリチウムの代わりにヘブ
チルリチウムを用いて同様の方法に従ってアルキル化反
応を行った。この結果、実施例1 [B]で得られた(
S)−5− }シロキシベンタ−4−オリド1.35g
( 5mmol)から(R)−4−ドデカノリド57
7 mg (58.3%)を得た。
生成物の物理的データは次の通りであった。
沸点:116〜118℃/0.32gmlgn ”−
1.4481 D [al 二” +41.1 ” (c−1.0 .
MeOH)H NMR(CDCI3 ) :δ 0
.89(3H.t,J−6.9 Hz),1.20−1
. 95 (18H. m) . 2.35−2.43
(III. m) , 2.45−2.85(2H.
s) ,’4.43−4.80(LH.s)”C NM
R(CDC!3 ) :δ 13.7,22.3,2
4.9,27.7,2B.5.2B.9.29.0.2
9.1 ,31.5,35.2.80.7,177.0
実施例4 (S)−4−ドデカノリドの製造方法実施
例2の[C]において、メチルリチウムの代わりにヘブ
チルリチウムを用いて実施例3と同様の方法でアルキル
化反応を行った。この結果、(S)−4−ドデカノリド
を実施例2の[C]と同様の収量および収率で得た。
1.4481 D [al 二” +41.1 ” (c−1.0 .
MeOH)H NMR(CDCI3 ) :δ 0
.89(3H.t,J−6.9 Hz),1.20−1
. 95 (18H. m) . 2.35−2.43
(III. m) , 2.45−2.85(2H.
s) ,’4.43−4.80(LH.s)”C NM
R(CDC!3 ) :δ 13.7,22.3,2
4.9,27.7,2B.5.2B.9.29.0.2
9.1 ,31.5,35.2.80.7,177.0
実施例4 (S)−4−ドデカノリドの製造方法実施
例2の[C]において、メチルリチウムの代わりにヘブ
チルリチウムを用いて実施例3と同様の方法でアルキル
化反応を行った。この結果、(S)−4−ドデカノリド
を実施例2の[C]と同様の収量および収率で得た。
生成物の物理的データは次の通りであった。
旋光度(aコ二’ −40.9 @(c−1.0 ,
MeO}1)の他は、沸点、屈折率、核磁気共鳴スペ
クトルの結果は、実施例3と同様であった。
MeO}1)の他は、沸点、屈折率、核磁気共鳴スペ
クトルの結果は、実施例3と同様であった。
この発明により、4−IF換γ−ラクトン化合物類を簡
便かつ安価に得ることができ、しかも光学純度の高い両
鏡像体を容易に得ることができる。
便かつ安価に得ることができ、しかも光学純度の高い両
鏡像体を容易に得ることができる。
Claims (3)
- (1)下記の一般式で示される4−置換γ−ラクトン化
合物( I )の製造方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rはアルキル基を表す。) 下記の一般式で示されるテトラヒドロフルフリルアルコ
ール(IV)の水酸基を脱離基OR′に転化することによ
り、下記の一般式で示される化合物(III)を得る工程
と、 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、OR′は脱離基を表す) 得られた化合物(III)を酸化して、下記の一般式で示
される化合物(II)を得る工程と、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、OR′は上記の通り) 得られた化合物(II)をアルキル化することにより、前
記化合物( I )を得る工程と、を具備したことを特徴
とする4−置換γ−ラクトン化合物類の製造方法。 - (2)テトラヒドロフルフリルアルコール(IV)のR体
を出発物質として用い、光学的に活性な4−置換γ−ラ
クトン化合物(I)のS体を得ることを特徴とする請求
項1記載の製造方法。 - (3)テトラヒドロフルフリルアルコール(IV)のS体
を出発物質として用い、光学的に活性な4−置換γ−ラ
クトン化合物( I )のR体を得ることを特徴とする請
求項1記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30338489A JPH03167180A (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | 4―置換γ―ラクトン化合物類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30338489A JPH03167180A (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | 4―置換γ―ラクトン化合物類の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03167180A true JPH03167180A (ja) | 1991-07-19 |
Family
ID=17920371
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30338489A Pending JPH03167180A (ja) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | 4―置換γ―ラクトン化合物類の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03167180A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5468881A (en) * | 1990-12-27 | 1995-11-21 | Japan Tobacco Inc. | Method of producing cis-whiskey lactone |
-
1989
- 1989-11-24 JP JP30338489A patent/JPH03167180A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5468881A (en) * | 1990-12-27 | 1995-11-21 | Japan Tobacco Inc. | Method of producing cis-whiskey lactone |
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