NO330859B1 - Framgangsmate for esterifisering av karbothiotisk syre - Google Patents
Framgangsmate for esterifisering av karbothiotisk syre Download PDFInfo
- Publication number
- NO330859B1 NO330859B1 NO20071996A NO20071996A NO330859B1 NO 330859 B1 NO330859 B1 NO 330859B1 NO 20071996 A NO20071996 A NO 20071996A NO 20071996 A NO20071996 A NO 20071996A NO 330859 B1 NO330859 B1 NO 330859B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- accordance
- pyridine
- methyl
- production
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 27
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 title claims description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 title claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 9
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- -1 anhydride compound Chemical class 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010515 propionylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GLAJUXBOZSWZMM-IDIDPBNYSA-N (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioic s-acid Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(S)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GLAJUXBOZSWZMM-IDIDPBNYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) ved esterifisering av C-17 hydroksylgruppen av 6a,9a-difluor-11ß,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17ß-karbothiotisk syre, forbindelsen av formel (I) omfatter behandling av forbindelse (I) med et lite overskudd av et acylklorid av den generelle formelen R-COCl, hvor R representerer -CH2CH3, -CH2CH2CH3 eller -CH(CH3)2, i et inert løsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin. Fremgangsmåten blir fortrinnsvis utført ved bruk av pyridin i nærvær av aceton, ved en temperatur fra 5°C til -20°C.
Description
Framgangsmåte for esterifisering av en karbothiotisk syre
Foreliggende oppfinnelse angår generelt en framgangsmåte for å esterifisere en karbothiotisk syre, særlig men ikke utelukkende, i framstillingen avfluticasone-propionat; og til bruk av enkelte mellomprodukt.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbedret framgangsmåte for esterifisering av C-17 hydroksyl-gruppen av 6a,9a-difluor-llp,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelse av formel [I], omfattende behandling av dette mellomproduktet med et lite overskudd av et acyl-klorid med den generelle formelen R-COCI, hvor R er - CH2CH3, -CH2CH2CH3eller -CH(CH3)2, i nærvær av et egnet tertiært amin, i et inert løsningsmiddel, ved en temperatur mellom 5°C og -20°C, for selektivt å oppnå 17a-acyl-derivatet av formel [II].
Denne oppfinnelsen framskaffer en esterifiserings-prosess som er enklere og mer økonomisk effektiv enn de som er omtalt i kjent teknikk, fordi den undertrykker en av de to kjemiske reaksjonene beskrevet i de prosessene. Et annet trekk med prosessen i samsvar med oppfinnelsen er at den gir 17a-estere med høy renhet.
Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse en forbedret framgangsmåte for framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloksy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelse av formel [III], som er et mellomprodukt i syntesen av fluticasone-propionat, en aktiv ingrediens benyttet som et anti-inflammatorisk steroid, effektivt for behandling av inflammatoriske sykdommer så som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom.
US patent 4,335,121, Britiske patenter GB 2,088,877, GB 2,137,206, US patent 4,578,221 og J. Med. Chem., 1994, 37, 3717-3729, beskriver 17a-propionyleringen av forbindelse [I], for å oppnå fluticasone-propionat mellomproduktet [III], gjennom de to kjemiske trinnene vist nedenfor, via den blandete anhydrid-forbindelsen [IV].
I det første trinnet (a) ble det blandete anhydridet [IV] framstilt med et overskudd på i det minste 2 mol propionyl-klorid per mol forbindelse [I], in nærvær av trietylamin og ved bruk av diklormetan som løsningsmiddel. Ved avslutning av propionylerings-reaksjonen, ble reaksjons-blandingen opparbeidet og et mattgult fast stoff ble oppnådd. I det andre trinnet (b), ble dette faste stoffet løst i aceton og behandlet med dietylamin, for å konvertere det blandete anhydridet til forbindelse [III]. Så snart aminolyse-reaksjonen var fullstendig, ble reaksjons-blandingen opparbeidet for å isolere forbindelse [III].
Internasjonal patent søknad WO 03/066654 gjør krav på framstillingen av mellomproduktet [III] ved å: (a) reagere forbindelse [I] med i det minste 1,3 mol av et aktivert derivat av propionsyre per mol forbindelse [I], og fjerne av den svovel-forbundete delen fra enhver forbindelse av formel [IV] med et organisk primært eller sekundært amin så som dietanolamin eller N-metylpiperazin.
Patentsøknad WO 01/62722 omtaler 17a-esterifiseringen av oksysyre-forbindelsen [V] med et alkanoyl-halid, i nærvær av en base, og spesielt beskrives framstillingen av 17a-propionat-forbindelsen av formel [VI]
ved å: (a) reagere oksysyren av formel [V] med 2,3 mol propionyl-klorid per mol forbindelse [V], ved bruk av trietylamin som base, og (b) in situ reagere forbindelsen oppnådd i (a) med dietylamin.
Alle de 17a-acylerings-prosedyrene som er beskrevet i kjent teknikk, enten for den karbothiotiske syren [I] eller den beslektete karboksyliske syren [V], benytter et overskudd av den acylerende forbindelsen for å sikre komplettering av 17a-acyleringen, og krever dermed aminolyse, med et hensiktsmessig primært eller sekundært amin, av ethvert dannet blandet an hyd rid.
Det er nå funnet at transformasjonen av den karbothiotiske syre-forbindelsen [I] til forbindelsene av den generelle formel [II], kan selektivt forekomme direkte, med neglisjerbar dannelse av det tilsvarende blandete anhydridet, under forhold som er beskrevet her. Ved å følge framgangsmåten i samsvar med foreliggende oppfinnelse, blir mellomproduktet 6a,9a-difluor-llp,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelse [I], direkte konvertert til forbindelser med den generelle formelen [II]
ved reaksjon med et lite overskudd av det tilsvarende acyl-kloridet, i et inert løsningsmiddel, i nærvær av et egnet tertiært amin.
Den spesifikke fordelen med foreliggende oppfinnelse i forhold til de i kjent teknikk, er at forbindelsene av den generelle formelen [II] oppnås direkte fra forbindelse [I], uten behov for å utføre aminolyse av det tilsvarende blandete anhydridet. I tillegg, under aminolyse-forholdene beskrevet i kjent teknikk, er den kjemiske stabiliteten av karbothiotisk-syre derivater, så som forbindelse [III], begrenset, derfor gir den forenklete prosessen i samsvar med foreliggende oppfinnelsen 17a-estere med høyere renhet, ved å eliminere aminolyse-reaksjonen.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse, er det framskaffet en framgangsmåte for å framstille forbindelser av formelen [II]
ved esterifisering av C-17 hydroksyl-gruppen av 6a,9a-difluor-llp,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelse av formel [I], idet framgangsmåten omfatter behandling av forbindelse [I] med et lite overskudd av et acyl-klorid av den generelle formelen R-COCI, hvor R representerer-CH2CH3, -CH2CH2CH3eller-CH(CH3)2,i et inert løsnings-middel, i nærvær av et tertiært amin. Prosessen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra 5°C til -20°C.
Oppfinnelsen framskaffer også bruk av forbindelser av formel [II] når de framstilles i samsvar med framgangsmåten av oppfinnelsen, for framstilling av terapeutisk nyttige medikamenter.
Foreliggende oppfinnelse framskaffet en forbedret og forenklet framgangsmåte for den selektive 17a-esterifiseringen av forbindelsen [I], som danner neglisjerbare mengder av blandete anhydrider med den generelle formelen [VII]
hvor R representerer -CH2CH3, -CH2CH2CH3eller-CH(CH3)2, uten behov for å utføre aminolyse-reaksjon på de tilsvarende blandete hydrolysene. Framgangsmåten omfatter reaksjonen av forbindelse [I], 6a,9a-difluor-llp,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, med et lite overskudd av en acyl-klorid med den generelle formelen R-COCI, hvor R representerer CH2CH3, -CH2CH2CH3eller - CH(CH3)2;i nærværet av et egnet organisk tertiært amin, i et inert løsningsmiddel, for å gi forbindelsene av den generelle formelen [II]
hvor R representerer -CH2CH3, -CH2CH2CH3or -CH(CH3)2.
En særlig foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelsen for å framskaffe en forbedret framgangsmåte for framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloksy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelse av formel [III], omfatter å reagere 6a,9a-difluor-llp,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisksyre [II] med et lite overskudd av propionyl-klorid, i nærvær av et egnet tertiært amin, i et inert løsnings-middel.
Forbindelsen av formel [III] er et kjent mellomprodukt nyttig i framstillingen av anti-inflammatoriske steroider så som fluticasone-propionat av formel [A] (beskrevet i US 4 335 121), sp, er svært effektivt i behandlingen av inflammatoriske sykdommer så som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), og i framstillingen av den relaterte 6a,9a-difluor-llp-hydroksy- 16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloksy-androsta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl) esteren av formel [B] (beskrevet i søknad WO 97/24365), som innehar nyttig anti-inflammatorisk aktivitet og har lite eller ingen systemisk aktivitet.
Følgelig framskaffer oppfinnelsen også en framgangsmåte for å framstille fluticasone-propionat, idet framgangsmåten omfatter framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre i samsvar med framgangsmåten av oppfinnelsen og konvertering av forbindelsen til fluticasone-propionat.
Det er også framskaffet en framgangsmåte for framstilling av 6a -9a -difluor-llp-hydroksy-16a -metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) ester, idet framgangsmåten omfatter framstilling av 6a, 9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisksyre i samsvar med framgangsmåten av oppfinnelsen, og konvertering av forbindelsen til den nevnte S-esteren.
Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer en fordelaktig framgangsmåte for framstillingen av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelse av formel [III] omfattende behandling av forbindelsen [I], 6a,9a-difluor-llp,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, med et lite overskudd av propionyl-klorid, i nærvær av et egnet tertiært amin, i et inert løsningsmiddel, ved en temperatur mellom 5°C og -20°C.
Acyl-kloridet med den generelle formelen R-COCI blir fortrinnsvis benyttet i framgangsmåten av foreliggende oppfinnelse i et molart forhold fra 1,0 til 1,2 mol acyl-klorid per mol utgangs-forbindelse [I], fortrinnsvis i en mengde innen dette området.
Inerte løsningsmidler for 17a-acylerings-framgangsmåten for den foreliggende oppfinnelsen inkluderer aceton, tetrahydrofuran, dimetylacetamid, diklormetan, etyl-acetat, 2-pentanon, 3-pentanon, 4-metyl-2-pentanon og 2-butanon. Aceton er det foretrukne løsningsmidlet.
Egnete tertiære aminer for å utføre den selektive 17a-propionyleringen inkluderer pyridin, 2-picolin 3-picolin, 4-picolin, N-metylimidazol, og N-metylpyrrolidin.
17a-acylerings-reaksjonen i samsvar med oppfinnelsen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur mellom 5°C og -20°C.
Bruken av de tertiære aminene definert ovenfor, som hensiktsmessig for framgangsmåten i samsvar med patentet, presenterer fordeler i forhold til andre baser tidligere beskrevet i kjent teknikk, så som trietylamin, tripropylamin, etyldiisopropylamin, N,N-dimetylaniline, N,N-dimetyl-sykloheksylamin, uorganiske karbonater så som, f.eks. natriumhydrogen-karbonat, kalium-karbonat og natrium-karbonat. Ved bruk av disse basene unngås dannelsen av høye nivå av den blandete anhydrid-forbindelsen [IV] eller ufullstendig forbruk av forbindelse [I] eller dannelsen av høyt nivå urenheter, hvilket er tilfellet når natrium-hydrogen-karbonat benyttes.
Under de foretrukne forholdene av den foreliggende oppfinnelsen, går 17a-esterifisering til komplettering med 1,0 til 1,2 mol propionyl-klorid per mol forbindelse [I], i nærvær av pyridin, og nivåene av blandet anhydrid funnet under reaksjonen er under 3% (i area, ved HPLC). Med disse lave nivåene av blandet anhydrid, er ikke aminolyse-reaksjonen påkrevd, og forbindelse [III] isoleres med en høy grad av renhet, ved opparbeidelse av propionylerings-reaksjonen.
Under forholdene beskrevet i kjent teknikk, når forbindelse [III] blir framstilt via det blandete anhydridet, kan delvis degradering av forbindelse [III] forekomme under aminolyse-reaksjonen. Denne degraderingen er særlig problematisk når forlenget reaksjons-tid forekommer, hvilket er forventet i industriell skala. Under forholdene som er beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen, unngås denne in situ degraderingen av forbindelse [III].
Det er funnet at ved å følge kjent teknikk, dannes en forløper (G forløper) til en urenhet (urenhet G).
Med framgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen, dannes dimer G ved nivå under 0,3%, dimer G er vanskelig å fjerne fra det endelige produktet, fluticasone-propionat, ved rekrystallisering når nivåene er høyere enn 0,5%, Dermed unngås gjentatte rekrystalliseringer for å oppnå material av den nødvendige renhet, hvilket betydelig reduserer det totale utbyttet.
En annen utførelse av denne oppfinnelsen framskaffer en forbedret framgangsmåte for framstilling av forbindelsene 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-butyryloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelse av formel [VIII] og 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-isobutyryloksy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre av formel [IX]. Forbindelser av formel [VIII] og [IX] er direkte framstilt fra forbindelse [I] ved reaksjon med et lite overskudd av det tilsvarende acyl-klorid, uten behov for å utføre en aminolyse-reaksjon av de tilsvarende blandete anhydridene.
I samsvar med et foretrukket aspekt av den foreliggende oppfinnelsen, er esterifisering av forbindelse [I] for å oppnå forbindelse [VIII], utført med 1,0 til 1,2 mol butyryl-klorid, i aceton, i nærvær av pyridin, ved en temperatur mellom 5°C og -20°C, fortrinnsvis mellom 5°C og 0°C. Esterifiseringen av forbindelse [I] for å oppnå forbindelse [IX] er fortrinnsvis utført med 1,0 til 1,2 mol isobutyryl-klorid, i aceton, i nærvær av pyridin, ved en temperatur mellom 5°C og-20°C, fortrinnsvis mellom 5°C og 0°C.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen og enkelte foretrukne utførelser og er unntatt for begrensende karakter for ramma for oppfinnelsen.
Eksempel 1: Framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisksyre
En suspensjon av forbindelse [I] (10 g, 0,024 mol) i aceton (175 ml) ble avkjølt til 20°C og behandlet med pyridin (30 ml) og propionyl-klorid (2,3 ml, 0,026 mol), mens temperaturen ble holdt mellom 20°C og 15°C. Blandingen ble rørt ved-20°C/-15°C inntil reaksjonen var fullstendig. En andre tilsats av propionyl-klorid (0,02 ml) kan utføres om nødvendig for å komplettere reaksjonen. Forbindelse [III] felles ut ved tilsats av vann (240 ml) og konsentrert saltsyre (30 ml). Suspensjonen ble rørt i 2 timer ved en temperatur mellom 0°C og 5°C, filtrert, og den våte kaken ble vasket med kaldt vann inntil nøytral pH. Det faste stoffet ble tørket ved en temperatur under 40°C, under vakuum, for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt til off-white fast stoff (10,04 g; 88%; Renhet, areal % ved HPLC: 96,1%).
Eksempel 2: Framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-isobutyryloksy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisksyre
Isobutyryl-klorid (0,28 ml, 0,0027 moles) ble sakte satt til en blanding av aceton (17,5 ml), forbindelse [I] (1 g, 0,0024 mol) og pyridin (3 ml), ved temperaturer mellom 5°C og 0°C, og blandingen ble rørt ved det temperatur-området inntil forbindelse [I] var brukt opp. Ved komplettering av reaksjonen ble tittel-forbindelsen felt ut ved tilsats av vann (24 ml) og konsentrert saltsyre (3 ml). Suspensjonene ble rørt i 1 til 2 timer, ved en temperatur mellom 0°C og 5°C, filtrert, og den våte kaken ble vasket med kaldt vann inntil nøytral pH. Det våte faste stoffet ble tørket ved en temperatur lavere enn 40°C, under vakuum, for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt til off-white fast stoff (1,09 g; 93%; Renhet, areal % ved HPLC: 94,8%).
Eksempel 3: Framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisksyre
En suspensjon av forbindelse [I] (1 g, 0,0024 mol) i aceton (17 ml) ble avkjølt til en temperatur mellom -20°C og-15°C. N-metylimidazol (2,9 ml) og propionyl-klorid (0,23 ml, 0,0026 mol) ble sekvensielt satt til løsningen, mens temperaturen mellom-20°C og 15°C ble opprettholdt. Ved komplettering av reaksjonen, ble forbindelse [III] felt ut ved tilsats av vann (24 ml) og konsentrert saltsyre (3 ml). Suspensjonen ble rørt i 2 timer ved ca 0°C, filtrert, og den våte kaken ble vasket med kaldt vann inntil nøytral pH. Det våte faste stoffet ble tørket ved en temperatur under 40°C, under vakuum, for å gi tittel-forbindelsen som et hvitt til off white fast stoff (1,0 g; 88%; Renhet, areal % ved HPLC: 96,8%).
Claims (13)
1. Framgangsmåte for framstilling av forbindelser av formel [II]
ved esterifisering avC-17 hydroksyl-gruppen av 6a,9a-difluor-llp,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre, forbindelsen av formel [I],karakterisert vedat framgangsmåten omfatter behandling av forbindelse [I] med fra 1,0 mol til 1,2 mol av et acyl-klorid av den generelle formelen R-COCI, hvor R representerer CH2CH3, -CH2CH2CH3eller —CH(CH3)2, per mol forbindelse [I], i et inert løsningsmiddel, i nærvær av et tertiært amin, som er pyridin, 2-picolin, 3-picolin, 4-picolin, N-metylimidazol, eller N-metylpyrrolidin, fortrinnsvis pyridin, 3-picolin, 4-picolin, N-metylimidazol, eller N-metylpyrrolidin.
2. Framgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat framgangsmåten utføres ved en temperatur fra 5°C til -20°C.
3. Framgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2,karakterisert vedat acyl-kloridet med den generelle formelen R-COCI er propionyl-klorid, R representerer-CH2CH3.
4. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav,karakterisert vedat det tertiære aminet er pyridin eller N-metylimidazol.
5. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav,karakterisert vedat det tertiære aminet er pyridin.
6. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav,karakterisert vedat det inerte løsningsmidlet er aceton.
7. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-5,karakterisert vedat pyridin blir benyttet som tertiært amin og det inerte løsningsmidlet er aceton, tetrahydrofuran, dimetylacetamid, diklormetan, etyl-acetat, 2-pentanon, 3-pentanon, 4-metyl-2-pentanon eller 2-butanon, fortrinnsvis aceton.
8. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav,karakterisert vedat reaksjonen utføres ved en temperatur fra -15°C til -20°C.
9. Framgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, hvor acyl-kloridet med den generelle formelen R-COCI, er butyryl-klorid, R representerer CH2CH2CH3,karakterisert vedat forbindelse [I] blir behandlet med 1,0 til 1,2 mol butyryl-klorid per mol av forbindelse [I], i nærvær av pyridin, i aceton, ved en temperatur fra 5°C til -20°C, fortrinnsvis fra 5°C til 0°C.
10. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 1 til 8, hvor acyl-kloridet med den generelle formelen R-COCI, er isobutyryl-klorid, R representerer-CH(CH3)2,karakterisert vedat forbindelse [I] blir behandlet med 1,0 til 1,2 mol isobutyryl-klorid per mol forbindelse [I], i nærvær av pyridin, i aceton, ved en temperatur fra 5°C til -20°C, fortrinnsvis fra 5°C til 0°C.
11. Framgangsmåte for framstilling av fluticasone-propionat,karakterisert vedå omfatte framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre i samsvar med de foregående krav, og å konvertere forbindelsen til fluticasone-propionat.
12. Framgangsmåte for framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) ester,karakterisert vedå omfatte framstilling av 6a,9a-difluor-llp-hydroksy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17p-karbothiotisk syre i samsvar de foregående krav, og å konvertere forbindelsen til nevnte S-ester.
13. Framgangsmåte for framstilling av terapeutisk nyttige medikamenter,karakterisert vedå omfatte framstilling av en forbindelse av formel [II], i samsvar med framgangsmåten ifølge et av kravene 1 til 11, og framstilling av medikamentene fra denne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT103202A PT103202B (pt) | 2004-10-19 | 2004-10-19 | Processo para a esterificação de um ácido carbotiótico |
| PCT/GB2004/005052 WO2006043015A1 (en) | 2004-10-19 | 2004-12-02 | Process for the esterification of a carbothioic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20071996L NO20071996L (no) | 2007-07-06 |
| NO330859B1 true NO330859B1 (no) | 2011-08-01 |
Family
ID=34959409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20071996A NO330859B1 (no) | 2004-10-19 | 2007-04-19 | Framgangsmate for esterifisering av karbothiotisk syre |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9670246B2 (no) |
| EP (1) | EP1802647B1 (no) |
| JP (1) | JP5030783B2 (no) |
| CN (1) | CN101065394B (no) |
| AT (1) | ATE482967T1 (no) |
| AU (1) | AU2004324237B2 (no) |
| CA (1) | CA2584052C (no) |
| DE (1) | DE602004029402D1 (no) |
| ES (1) | ES2353129T3 (no) |
| IL (1) | IL182638A (no) |
| NO (1) | NO330859B1 (no) |
| NZ (1) | NZ554865A (no) |
| PL (1) | PL214247B1 (no) |
| PT (1) | PT103202B (no) |
| RU (1) | RU2351605C2 (no) |
| SI (1) | SI1802647T1 (no) |
| WO (1) | WO2006043015A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200703257B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2443134A2 (en) | 2009-06-16 | 2012-04-25 | Schering Corporation | NOVEL [3,2-c]HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| CN107857789B (zh) * | 2017-12-15 | 2020-11-20 | 黑龙江拜欧迪生物医药科技有限公司 | 葫芦素衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2137206B (en) | 1980-02-15 | 1985-04-03 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17-carbothioc acid derivatives |
| PH24267A (en) | 1980-02-15 | 1990-05-29 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same |
| CY1291A (en) | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
| US4578221A (en) | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| SK89198A3 (en) | 1995-12-29 | 1999-03-12 | Glaxo Group Ltd | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0202563D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Process |
-
2004
- 2004-10-19 PT PT103202A patent/PT103202B/pt active IP Right Grant
- 2004-12-02 ZA ZA200703257A patent/ZA200703257B/xx unknown
- 2004-12-02 DE DE602004029402T patent/DE602004029402D1/de active Active
- 2004-12-02 PL PL382970A patent/PL214247B1/pl unknown
- 2004-12-02 ES ES04822330T patent/ES2353129T3/es active Active
- 2004-12-02 CA CA2584052A patent/CA2584052C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 CN CN2004800444350A patent/CN101065394B/zh active Active
- 2004-12-02 AT AT04822330T patent/ATE482967T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 AU AU2004324237A patent/AU2004324237B2/en not_active Ceased
- 2004-12-02 SI SI200431555T patent/SI1802647T1/sl unknown
- 2004-12-02 NZ NZ554865A patent/NZ554865A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 RU RU2007118654/04A patent/RU2351605C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 US US11/577,462 patent/US9670246B2/en active Active
- 2004-12-02 WO PCT/GB2004/005052 patent/WO2006043015A1/en active Application Filing
- 2004-12-02 EP EP04822330A patent/EP1802647B1/en active Active
- 2004-12-02 JP JP2007537362A patent/JP5030783B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-18 IL IL182638A patent/IL182638A/en active IP Right Grant
- 2007-04-19 NO NO20071996A patent/NO330859B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20071996L (no) | 2007-07-06 |
| CA2584052C (en) | 2012-03-13 |
| AU2004324237B2 (en) | 2011-10-20 |
| RU2007118654A (ru) | 2008-11-27 |
| PT103202B (pt) | 2011-01-27 |
| US9670246B2 (en) | 2017-06-06 |
| IL182638A (en) | 2012-03-29 |
| PL214247B1 (pl) | 2013-07-31 |
| EP1802647B1 (en) | 2010-09-29 |
| ZA200703257B (en) | 2009-06-24 |
| ES2353129T3 (es) | 2011-02-25 |
| ATE482967T1 (de) | 2010-10-15 |
| CN101065394A (zh) | 2007-10-31 |
| RU2351605C2 (ru) | 2009-04-10 |
| SI1802647T1 (sl) | 2011-01-31 |
| JP5030783B2 (ja) | 2012-09-19 |
| IL182638A0 (en) | 2007-07-24 |
| AU2004324237A1 (en) | 2006-04-27 |
| US20070287846A1 (en) | 2007-12-13 |
| WO2006043015B1 (en) | 2006-11-09 |
| NZ554865A (en) | 2009-03-31 |
| JP2008517044A (ja) | 2008-05-22 |
| CA2584052A1 (en) | 2006-04-27 |
| DE602004029402D1 (de) | 2010-11-11 |
| PL382970A1 (pl) | 2008-02-04 |
| EP1802647A1 (en) | 2007-07-04 |
| CN101065394B (zh) | 2012-11-14 |
| WO2006043015A1 (en) | 2006-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1301526B1 (en) | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.alpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid | |
| US20080125407A1 (en) | Method for preparation of fluticasone propionate | |
| JP2001048897A (ja) | モメタゾンフロエートの製造方法 | |
| NO330859B1 (no) | Framgangsmate for esterifisering av karbothiotisk syre | |
| JP4095018B2 (ja) | フルメタゾンおよびその１７−カルボキシルアンドロステン類似体の調製 | |
| US20050090675A1 (en) | Process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters thereof | |
| NO327138B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 | |
| JP2004534795A5 (no) | ||
| KR100415858B1 (ko) | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 | |
| EP2044098B1 (en) | Process for the preparation of 6-alpha ,9-alpha-difluoro-17-alpha - ((2-furanylcarbonyl)oxy)-11-beta -hydroxy-16-alpha -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-beta- -carbothioic acid s-fluoromethyl ester | |
| US5583228A (en) | 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR20040088050A (ko) | 6.알파.,9.알파-디플루오로-17.알파.-(1-옥소프로폭시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-１７.베타.-카보티오산을 제조하는 방법 | |
| CN109206468B (zh) | 一种糠酸莫米松的制备方法 | |
| JP4837833B2 (ja) | １，３，４−トリ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントピラノース類の製造方法 | |
| JP4076097B2 (ja) | （１１β，１６β）―２１―（３―カルボキシ―３―オキソプロポキシ）―１１―ヒドロキシ―２’―メチル―５’Ｈ―プレグナ―１，４―ジエノ［１７，１６―Ｄ］オキサゾール―３，２０―ジオンの製造 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |