KR20040088050A - 6.알파.,9.알파-디플루오로-17.알파.-(1-옥소프로폭시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-１７.베타.-카보티오산을 제조하는 방법 - Google Patents

6.알파.,9.알파-디플루오로-17.알파.-(1-옥소프로폭시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-１７.베타.-카보티오산을 제조하는 방법 Download PDF

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KR20040088050A KR10-2004-7011942A KR20047011942A KR20040088050A KR 20040088050 A KR20040088050 A KR 20040088050A KR 20047011942 A KR20047011942 A KR 20047011942A KR 20040088050 A KR20040088050 A KR 20040088050A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 기술한 것이다.

Description

6.알파.,9.알파-디플루오로-17.알파.-(1-옥소프로폭시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-１７.베타.-카보티오산을 제조하는 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 6.ALPHA.,9.ALPHA-DIFLUORO-17.ALPHA.-(1-OXOPROPOXY-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4-DIENE-17.BETA.-CARBOTHIOIC ACID}
본 발명은 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)의 제조에 유용한 화학적 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
플루티카손 프로피오네이트는 강력한 항염증 활성을 지니고 비염 및 천식과 같은 염증성 및 알레르기성 상태를 치료하기에 유용한 치료제로서 널리 인정되는 안드로스테인 패밀리의 코르티코스테로이드이다. 플루티카손 프로피오네이트의 화학적 표현은 하기 구조식으로 표시된 바와 같다:
플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 하나의 방법은 하기 화학식 (II)의화합물을 화학식 LCH2F의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 여기에서 L은 이탈기인 메실, 토실 또는 할로겐, 예를 들어 Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 바람직하게는 L은 할로겐, 특히 Br을 나타낸다.
쥐.에이취.필립스 등(G.H.Phillips et al)(1994)의 문헌 'J Med Chem 37, 3717-3729' 및 US 특허 제4,335,121호(Glaxo Group Limited)에서 기술된 바와 같이 종래 기술의 제조방법에 따르면, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 프로피온산의 활성화된 유도체, 예를 들면 프로피오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
프로피온산의 활성화된 유도체는 1 몰의 시약이 티오산 부분과 반응하게 될 것이며 이는 디에틸아민과 같은 아민과의 반응에 의해 제거되어야 하기 때문에 일반적으로 화학식 (III)의 화합물에 대해 2 배 이상의 몰량으로 사용될 것이다.
그러나 이러한 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법은 생성된 화학식 (II)의 화합물이 부산물 N,N-디에틸프로판아미드로 인한 오염으로 인해 용이하게 정제되지 않는 단점을 지닌다. 그러므로 본 발명자들은 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위해 전환을 수행하는 개선된 방법을 발명하게 되었다.
플루티카손 프로피오네이트 및 관련된 화합물을 제조하기 위한 다른 방법들은 이스라엘 특허출원 제109656호(Chemagis), WO 01/62722호(Abbott) 및 커테츠 및 막스 (Kertesz and Marx) (1986)의 문헌 'J Org Chem 51, 2315-2328'에 기술되었다.
따라서 본 발명에 따라, 본 발명에 따르면,
(a) 하기 화학식 (III)의 화합물과 프로피온산의 활성화된 유도체를, 화학식 (III)의 화합물 몰당 1.3 몰 이상의 프로피온산의 활성화된 유도체의 양으로 반응시키는 단계; 및
(b) 수용성 프로판아미드를 형성시킬 수 있는 유기 1차 또는 2차 아민 염기를 사용하여 단계 (a)의 생성물의 반응에 의해 형성된 하기 화학식 (IIA)의 임의의 화합물로부터 황과 연결된 프로피오닐 부분을 제거하는 단계를 포함하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다:
단계 (a)에서, 프로피온산의 활성화된 유도체의 예들로는 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 프로피오닐 클로라이드와 같은 프로피오닐 할라이드를 포함한다. 이러한 반응은 통상적으로, 트리 C1-4알킬아민, 예를 들어 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 또는 트리부틸아민, 특히 트리에틸아민, 가장 바람직하게는 트리-n-프로필아민과 같은 미반응성 유기 염기 존재하에 수행된다. 이러한 방법을 위한 용매는 실질적으로 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트와 같은 수비혼화성(water immiscible) 용매 또는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드, 특히 아세톤과 같은 수혼화성(water immiscible) 용매를 포함한다. 용매가 혼합되는 경우, 실질적으로 비혼화성인 용매는 두가지 상을 제공하며, 낮은 수준의 다른 하나 중 하나의 용해도를 지니는데, 예를 들어 다른 하나의 용매 중 하나의 용매는 30% w/w, 예를 들어, 10% w/w, 특히 5% w/w 미만의 용해도를 지닌다.
단계 (b)에서, 수용성 프로판아미드를 형성시킬 수 있는 유기 1차 또는 2차 아민 염기의 예들로는 디에틸아민보다 더욱 큰 극성의 아민, 예를 들어, 디에탄올아민과 같은 알코올아민, 또는 디아민, 예를 들어 N-메틸피페라진을 포함한다. 바람직하게는, N-메틸피페라진을 사용한다. 메탄올과 같은 작은 부피의 유기 용매에서 아민을 용해시키는 것이 편리할 수 있다.
바람직하게는 단계 (a) 및 (b)는 저온, 예를 들어 0 내지 5℃에서 수행된다.
본 발명의 추가 양태로서, 본 발명자들은 화학식 (II)의 효과적인 정제 방법을 제공한다.
이러한 첫번째 공정 (c1)은 단계 (b)의 생성물이 실질적으로 비혼화성 유기 용매(예를 들어, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 또는 펜탄-3-온과 같은 고급 알칸온)에 용해되는 경우, 단계 (b)로부터의 아미드 부산물을 수성 세척액으로 세척하여 화학식 (II)의 화합물을 정제하는 것을 포함한다. 예를 들어, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반하고, 상이 분리되도록 하고, 하부 수성층을 흘려 보낼 수 있다.
바람직하게는, 실질적으로 비혼화성 용매는 펜탄-3-온이다.
잔류하는 유기층은 임의로 감압하에서 증류에 의해 농축시킬 수 있으며, 그 후, 역용매(예를 들어, 헥산)를 첨가하여 용해된 생성물을 결정화시킬 수 있다.
이러한 두번째 공정 (c2)은 단계 (b)의 생성물이 수비혼화성 용매(예를 들어, 아세톤)에 용해되는 경우, 단계 (b)의 화합물을 순수한 화학식 (II)의 화합물을 석출시키기 위해, 수성 매질로 처리하여 화학식 (II)의 화합물을 정제하는 것을 포함한다. 따라서, 단계 (b)로부터의 아미드 부산물은 실질적으로 수성으로 존재하게 될 것이다.
수성의 매질은 예를 들어, 묽은 염산 또는 아세트산과 같은 묽은 수성 산일 수 있다.
추가로 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (II)의 화합물과 이의 염으로 전환되는 것과 관련된 일반적인 조건과 최종 생성물의 분리는 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다.
그러나 바람직한 조건의 세트에 따르면, 본 발명자들은 화학식 (II)의 화합물이 공정(c1) 후에 유리된 화학식 (II)의 화합물이 아닌 고형 결정성 염의 형태로 유리하게 분리시킬 수 있음을 발견하였다. 바람직한 염은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 2,6-디메틸피리딘, N-에틸피페리딘과 같은 염기 또는 칼륨으로 형성된다. 이러한 화학식 (II)의 화합물의 염 형태는 더욱 안정적이며, 더욱 용이하게 여과 및 건조되며 유리된 화학식 (II)의 화합물 보다 더 높은 순도로 분리될 수 있다. 가장 바람직한 염은 트리에틸아민으로 형성된 염이다. 칼륨 염이 또한 관심을 끈다.
따라서, 공정 (c1) 이후의 바람직한 공정은 고형 결정성 염의 형태로 화학식 (II)의 화합물을 석출시키기 위해 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 유기상을 염기로 처리하는 것을 포함한다.
염기의 예들로는 트리에틸아민, 2,6-디메틸피리딘, N-에틸피페리딘 또는 염기성 칼륨 염, 예를 들어 탄산수소칼륨을 포함한다.
본 발명자들은 본 발명의 또 다른 양태로서 고형 결정성 염의 형태로 분리된 화학식 (II)의 화합물을 청구한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명자들은 또한 바로 앞에 기술된 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제조하고 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 LCH2F의 화합물(여기에서, L은 이탈기를 나타냄)로 처리하여 플루티카손 프로피오네이트로 전환시키는 단계를 포함하여, 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (II)의 화합물은 종래 기술 분야 공정에 의한 것 보다 더욱 높은 효율로 유리하게 분리될 수 있다. 예를 들어, 쥐.에이취.필립스(G.H.Phillips) 등(1994)의 문헌 'J Med Chem 37, 3717-3729'에서 기술된 바와 같이 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법은 아세톤/물 시스템으로부터 생성물을 분리하는 것을 포함한다. 이렇게 제조된 생성물은 여과하기가 대단히 어렵다. 반대로, 본 발명에 따라 제조되는 경우, 화학식 (II)의 화합물은 더욱 용이하게 여과될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법은 또한 순도에서 개선점을 제공할 수 있다.
추가적으로 이미다졸 염으로서 화학식 (III)의 화합물을 제조하고 이용하는 것이 유리하다. 쥐.에이취.필립스 등(G.H.Phillips) 등(1994)의 문헌 'J Med Chem 37, 3717-3729'에는 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 제조된 화학식 (III)의 화합물의 물리화학적 성질은 매우 낮은 여과 속도를 지닌 생성물을 초래한다. 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염을 제조함으로써 제공되는 장점은 용이하게 제조되고 신속히 여과될 수 있으며, 용이하게 취급되고 화학식 (III)의 화합물의 공급원으로 저장할 수 있는 것과 같은 특성을 포함하는데, 화합물은 염으로부터 산성화에 의해, 예를 들어 염산을 이용하여 용이하게 얻을 수 있다. 그러므로, 이렇게 유도된 화학식 (III)의 화합물은 향상된 순도를 지닌다. 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염은 본원에서 기술된 바와 같이 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법에서 후속 사용되도록 제조, 분리 및 저장될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염은 제조되어 화학식 (II)의 화합물의 후속 전환에서 습윤 케이크로 직접 이용될 수 있어서, 추가적인 반응 전에 이미다졸 염을 건조시킬 필요가 없게 한다.
화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염은 신규하며 따라서 본 발명의 추가 양태로 형성하는 것으로 간주된다. 또한 하기 화학식 (IV)의 화합물을 카보닐디이미다졸 및 황화수소과 반응시키는 것을 포함하여, 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염을 제조하는 방법을 추가로 제공한다:
통상적으로, 화학식 (IV)의 화합물과 1.1 내지 2.5 당량, 적절하게 1.8 당량의 카보닐디이미다졸을 18 내지 20℃와 같은 적당한 온도에서 한 시간의 적당한 시간 동안 0 내지 2 부피, 적절하게 0.5 부피의 N,N-디메틸포름아미드를 함유하는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매에서 교반한다. 얻어진 현탁액을 적당한 온도, 예를 들어 -5 내지 5℃, 적절하게 -3 내지 3℃로 냉각시키고 황화수소 가스를 현탁액을 교반하면서 15 분 내지 60 분, 적절하게 20 내지 30 분에 걸쳐 주입하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 5℃에서 추가로 약 30 분 동안 교반하고, 약 20 분에 걸쳐 약 10℃로 가온시키고 6 내지 12℃에서 90 내지 120 분 동안 교반하였다. 이후 생성물을 적당한 온도, 적절하게 5 내지 25℃, 바람직하게는 10 내지 15℃에서 여과하여 분리하고, 적당한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조하여 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염을 수득한다.
화학식 (III)의 화합물은 일염기산이며, 그러므로 이미다졸 염을 형성할 것으로 예상되는데, 여기서 이미다졸 염 형성 부분 대 화학식 (III)의 화합물의 화학양론은 약 1:1이다. 그러나, 놀랍게도 이미다졸 염 형성 부분 대 화학식 (III)의 화합물의 화학양론은 4:1 이하일 수 있음을 발견하였다. 그러므로, 의문을 방지하기 위하여, 용어 "이미다졸 염"은 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염 및 화학식 (III)의 화합물과 이미다졸의 회합 화합물을 포함하는데, 여기서 이미다졸 형성 부분 대 화학식 (III)의 화합물의 화학양론은 4:1 이하이며, 예를 들어, 1:1 내지 4:1, 적절하게 1.8:1 내지 2.5:1이다. 통상적인 화학양론의 예는 2:1 이다. 이것은 화학양론적 값과 관련하여, 정확한 수치 값은 이로부터 근소한 변동을 포함하는 것으로 해석되어야 하는 것으로 이해될 것이다.
바람직하게는, 본원에서 기술된 방법에서 사용되는 화학식 (III)의 화합물은 이의 이미다졸 염으로서 사용된다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 설명될 것이다.
일반 원리
1H-NMR 스펙트럼(spectra)은 400 ㎒에서 기록되었으며 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 표시되었다. 하기 약자들은 신호의 다중도를 기술하는데 사용되는 것이다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), dd(이중선의 이중선), ddd(이중선의 이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선) 및 b(넓은선).
LCMS는 58% {3% 메탄올(수성) 중 0.1% 포름산}(용액 A), 및 42% {3% 메탄올(아세토니트릴) 중 0.1% 포름산}(용액 B)로 용리되는 5 ㎛ 컬럼으로 패킹된 25 ㎝ ×0.46 ㎝ 이너트실(inertsil) ODS-2에서, 1 ㎖/분의 흐름 속도에서 다음의 용리 기울기 0-40 분 42% B, 40-60 분 53% B, 60-75 분 87% B, 75-85 분 42% B를 사용하여 수행되었다. 질량 스펙트럼은 전기분무 양성 및 음성 모드 (ES+ve 및 ES-ve)를 사용하는 HP LC/MSD 분광계에 기록되었다.
액체 크로마토그래피(방법 A)는 하기 산성화된 이동상으로 용리되는 5 ㎛ 이너트실 ODS-2 컬럼으로 패킹된 25 ㎝ ×0.46 ㎝ ID에서 수행되었다.
용액 A: 산성화된 아세토니트릴:산성화된 메탄올:산성화된 물 (42:3:55)
용액 B: 산성화된 아세토니트릴:산성화된 메탄올:산성화된 물 (53:3:44)
용액 C: 산성화된 아세토니트릴:산성화된 메탄올:산성화된 물 (87:3:10)
{산성화된 아세토니트릴은 아세토니트릴 중 0.05%v/v 인산(1000 ㎖ 중 0.5 ㎖)을 포함하며, 산성화된 메탄올은 메탄올 중 0.05%v/v 인산(1000 ㎖ 중 0.5 ㎖)을 포함하며, 산성화된 물은 물 중 0.05%v/v 인산(1000 ㎖ 중 0.5 ㎖)을 포함한다.
다음의 용리 기울기 0-40 분 용액 A (100%), 40-60 분 용액 B (100%), 60-75 분 용액 C (100%) 및 75-90 분 용액 A (100%)는 40℃의 오븐에서 1.0 ㎖/분의 흐름 속도로 진행하였다.
액체 크로마토그래피(방법 B)는 하기 산성화된 이동상으로 용리되는 스테인레스 스틸 5 ㎛ 옥틸 20 ×0.46 ㎝ id 컬럼에서 수행되었다:
용액 A: 아세토니트릴:0.05 M 수성 암모늄 디하이드로젠 오르토포스페이트 (부피비 35:65)
용액 B: 아세토니트릴:0.05 M 수성 암모늄 디하이드로젠 오르토포스페이트 (부피비 70:30)
하기 용리 기울기 0-15 분 용액 A (100%), 15-40 분 용액 B (100%), 40-45 분 용액 B (100%) 및 45-60 분 용액 A (100%)를 30℃의 오븐에서 1.5 ㎖/분의 흐름 속도로 진행하였다.
융점은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) FP62 융점 장치를 이용하여 얻었다.
XRPD는 필립스 엑스퍼트(Phillips X'pert) MPD 분말 회절기를 이용하여 얻었다.
실시예 1: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3- 옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(수혼화성 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용)
N,N-디메틸포름아미드(45 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (GB 2088877B에서 기술된 절차에 따라 제조됨) (7g)의 용액을 -5℃ 내지 -6℃에서 트리에틸아민 (10.9 ㎖)으로 약 15 분에 걸쳐 처리하였다. 용액을 첨가 동안 -5℃ 내지 0℃에서 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (2.8 ㎖)로 세척하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지시키면서 프로피오닐 클로라이드 (6.2 ㎖)로 약 30분에 걸쳐 처리하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2.8 ㎖)를 라인 세척액(line wash)으로서 첨가하였다. 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지시키면서 메탄올 (20 ㎖) 중 디에탄올아민 (23.8 ㎖)으로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2.8 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 냉각된 염산(20 ㎖의 농축된 HCl 및 20 ㎖의 물의 혼합물을 포함)을 온도를 -5℃ 내지 +5℃로 유지하면서 약 30 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 온도를 -5℃ 내지 +5℃로 유지하면서 냉각된 묽은 염산(50 ㎖의 농축된 염산 및 300 ㎖의 물의 혼합물을 포함)에 넣어 약 30 분에 걸쳐 켄칭하였다. 수성의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 및 20 ㎖의 물의 혼합물 포함)을 용기 세척액으로서 첨가하고 얻어진현탁액을 -5℃ 내지 +5℃에서 최소 10 분 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 약 45℃에서 24 시간 동안 건조하여 백색 내지 오프 화이트(off white) 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.65 g, 83.7 %).
HPLC 체류 시간 27.23 분, m/z 469.2 (포지티브 분자 이온) 및 m/z 467.2 (네가티브 분자 이온).
실시예 2: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산(수혼화성 용매로서 아세톤을 사용)
아세톤 (80.6 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (GB 2088877B에 기술된 절차에 따라 제조) (7 g)의 용액을 -5℃ 내지 -6℃에서 트리에틸아민 (10.9 ㎖)으로 약 15 분에 걸쳐 처리하였다. 용액을 첨가 동안 -5℃ 내지 0℃로 교반한 후, 아세톤 (2.8 ㎖)으로 세척하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 반응온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 프로피오닐 클로라이드 (6.2 ㎖)로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. 아세톤 (2.8 ㎖)을 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 메탄올 (20 ㎖) 중 디에탄올아민 (23.8 ㎖)으로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. 아세톤 (2.8 ㎖)을 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 온도를 -5℃ 내지 +5℃로 유지하면서 물 (135 ㎖)에 넣어 켄칭하였다. 아세톤 (5.6 ㎖)을 라인 세척액으로서 첨가하고 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각하였다. 농축된 염산 (65 ㎖)을 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 1 또는 2시간에 걸쳐 첨가한 후 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 물 (125 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 15 분 동안 교반하고, 생성물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 약 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 백색 내지 오프 화이트로서 고형물의 표제 화합물을 수득하였다 (7.91 g, 99.5 %).
실시예 3: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3- 옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (수혼화성 용매로서 N,N-디메틸아세트아미드를 사용)
N,N-디메틸아세트아미드 (40 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (GB 2088877B에 기술된 절차에 따라 제조) (7g)의 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 트리에틸아민 (10.9 ㎖)으로 약 15 분에 걸쳐 처리한 후 N,N-디메틸아세트아미드 (2.8 ㎖)로 라인 세척을 하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 프로피오닐 클로라이드 (6.2 ㎖)로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (2.8 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 -3℃ 내지 -7℃로 추가로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 메탄올 (20 ㎖) 중 디에탄올아민 (23.8 ㎖)으로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (2.8 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 냉각된 염산(10 ㎖의 농축된 염산 및 30 ㎖의 물의 혼합물을 포함)을 온도를 -5℃ 내지 +5℃로 유지하면서 약 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이동시키는 동안 온도를 -5℃ 내지 +5℃로 유지하면서 묽은 염산(55 ㎖의 농축된 염산 및 300 ㎖의 물의 혼합물을 포함)에 넣어 약 30 분에 걸쳐 켄칭하였다. 수성의 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 및 20 ㎖의 물의 혼합물을 포함)를 라인 세척액으로서 첨가하고 얻어진 현탁액을 -5℃ 내지 +5℃에서 10 분에 걸쳐 숙성시켰다. 생성물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 약 45℃에서 24 시간 동안 건조하여 백색 내지 오프 화이트 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (7.63 g, 96%).
실시예 4: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (실질적으로 수비혼화성 용매로서 에틸 아세테이트를 사용)
에틸 아세테이트 (350 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (GB 2088877B호에서 기술된 절차에 따라 제조됨) (7 g)의 용액을 20 내지 25℃에서 교반하고 0 내지 5℃에서 트리에틸아민 (10.9 ㎖)으로 약 20 분에 걸쳐 처리하고 추가로 라인 세척액으로서 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 프로피오닐 클로라이드 (6.2 ㎖)로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 메탄올 (20 ㎖) 중 디에탄올아민 (23.8 ㎖)로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. 에틸아세테이트 (5 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (25 ㎖)을 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 약 10 분에 걸쳐 첨가하고 얻어진 현탁액을 -5℃ 내지 +5℃에서 10 분 이상 숙성시켰다. 물 (50 ㎖)을 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 약 10 분에 걸쳐 첨가하고 유기상을 분리하고 물 (3 ×50 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 -5℃ 내지 +2℃에서 에틸아세테이트 (120 ㎖)로 임의로 역추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공 증류 (30℃ 이하)에 의해 10 부피까지 농축시키고 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 헥산을 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 첨가(70 ㎖)하고 내용물을 0℃ 내지 5℃에서 30 분 이상 숙성시켰다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트 (49 ㎖)와 헥산 (49 ㎖)의 냉각된 혼합물(0℃ 내지 5℃)로 두번 세척하였다. 생성물을 진공하에서 약 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 백색 내지 오프 화이트 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.37 g, 80.6%).
실시예 5: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 ( 중간체 6α ,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타 -1,4-디엔-17β-카보티오산의 분리를 피하기 위해 단일 용매를 사용)
에틸 아세테이트 (350 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (GB 2088877B호에 기술된 절차에 따라 제조됨) (7 g)의 용액을 20 내지 25℃에서 교반하고 0 내지 5℃에서 트리에틸 아민 (10.9 ㎖)로 약 20 분에 걸쳐 처리하고 라인 세척액으로서 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 추가로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 프로피오닐 클로라이드 (6.2 ㎖)로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 메탄올 (20 ㎖) 중 디에탄올아민 (23.8 ㎖)로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (25 ㎖)을 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 약 10 분에 걸쳐 첨가하고 얻어진 현탁액을 -5℃ 내지 +5℃에서 10 분 이상 숙성시켰다. 물 (30 ㎖)을 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 약 10 분에 걸쳐 첨가하고 유기상을 분리하고 물 (3 ×50 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 -5℃ 내지 +2℃에서 에틸 아세테이트 (120 ㎖)로 임의로 역추출하고, 합쳐진 유기상을 진공 증류 (10℃ 이하)에 의해 약 45 부피로 농축시켰다. 약 절반의 얻어진 용액을 물 (13.5 ㎖), 벤질부틸암모늄 클로라이드 (0.37 g) 및 트리에틸아민 (1.3 ㎖)으로 처리하고 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 브로모플루오로메탄 (0.5 ㎖)을 반응 온도를 약 5℃로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 3 시간 동안 20℃로 가온시키고 얻어진 현탁액을 0.5 M 염산 (23 ㎖), 1 %w/w 중탄산 나트륨 수용액 (3 ×23 ㎖) 및 물 (2 ×23 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 역추출하였다. 합쳐진 유기층을 약 22 ㎖ 부피로 증류하고 추가로 에틸 아세테이트 (7 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 헥산 (42 ㎖)을 30 분 이상에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 15 분 동안 숙성시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고 1:4 에틸 아세테이트/헥산 (3 ×5 ㎖)로 세척하고 약 50℃에서 18 시간 동안 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.54 g, 95.7 %).
방법을 에틸 아세테이트 대신에 용매로서 펜탄-3-온을 사용하여 성공적으로 반복하였다.
실시예 6: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3- 옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 트리에틸아민 염 (실질적으로 수비혼화성 용매로서 에틸 아세테이트를 사용)
에틸 아세테이트 (350 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (GB 2088877B호에 기술된 절차에 따라 제조됨) (7 g)의 용액을 20 내지 25℃에서 교반하고 0 내지 5℃에서 트리에틸 아민 (10.9 ㎖)으로 약 20 분에 걸쳐 처리하고 라인 세척액으로서 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 추가로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 프로피오닐 클로라이드 (3.5 ㎖)로 약 30분에 걸쳐 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 추가로 -3℃ 내지 -7℃로 냉각시키고 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 메탄올 (20 ㎖) 중 디에탄올아민 (23.8 ㎖)으로 약 30 분에 걸쳐 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 ㎖)를 라인 세척액으로서 첨가하고 용액을 -5℃ 내지 +2℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (25 ㎖)을 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 약 10 분에 걸쳐 첨가하고 얻어진 현탁액을 -5℃ 내지 +5℃에서 최소 10 분 동안 숙성시켰다. 물 (50 ㎖)을 온도를 -5℃ 내지 +2℃로 유지하면서 약 10 분에 걸쳐 첨가하고 유기상을 분리하고 물 (3 ×50 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 -5℃ 내지 +2℃에서 에틸 아세테이트 (120 ㎖)로 임의로 역추출하였다. 합쳐진 유기상을 트리에틸아민 (15 ㎖)으로 처리하고 이후 배치(batch)가 흐릿하게 변할 때까지 공비 증류 (에틸 아세테이트와 함께)를 수행하였다. 배치의 내용물을 증류하여 5 부피로 조절하거나 부피가 5 부피 이하인 경우 에틸 아세테이트로 5 부피가 되도록 조절하였다. 얻어진 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 헥산을 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 첨가하고(70 ㎖) 내용물을 0℃ 내지 5℃에서 최소 30 분 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트 (49 ㎖)와 헥산 (49 ㎖)의 냉각된 혼합물 (0℃ 내지 5℃)로 두번 세척하였다. 생성물을 진공하에서 약 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 백색 내지 오프 화이트 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (7.75 g, 80.6 %).
실시예 7: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 트리에틸아민 염(대안적인 공정)
아세톤 (90 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조됨) (15 g)의 용액을 약 15℃로 냉각시키고 아세톤 (20 ㎖) 중 트리에틸아민 (5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키기 전에 약 20℃에서 0.5 시간 동안 숙성시켰다. 헥산 (50 ㎖)을 15 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고, 냉각된 헥산 (120 ㎖)과 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 세척하고 진공하에서 약 22℃에서 건조하여 백색 내지 오프 화이트 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (17.72 g, 94 %th).
융점 164.3℃
유사한 방법으로, 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산의 염을 실시예 7에서 사용된 트리에틸아민을 관련된 염기로 치환하여 제조하였다. 모든 염이 HPLC에 의해 높은 순도임을 확인하였다.
6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타 -1,4-디엔-17β-카보티오산 칼륨 염
아세톤 (51 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (2 g)의 용액을 중탄산 칼륨 (0.46 g)으로 처리하고 혼합물을 용액을 얻을 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증류를 사용하여 8 ㎖ 정도로 농축시킨 후, 백색 고체가 석출되기 시작할 때까지 헥산 및 디클로로메탄으로 층화시켰다. 혼합물을 15℃로 하룻밤 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 헥산 (16 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (4 ㎖)로 세척하고 진공하에서 주위 온도에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.18 g, 99%th).
융점 290℃ (분해).
6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타 -1,4-디엔-17β-카보티오산 디이소프로필에틸아민 염
아세톤 (80 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (15 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 약 10 분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고 아세톤 (20 ㎖) 중 디이소프로필에틸아민 (5.73 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 숙성시키고 헥산 (50 ㎖)을 혼합물을 15℃로 냉각시키기 전에 15 분에 걸쳐 첨가하고 추가로 0.5 시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고 헥산 (120 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (30 ㎖)의 냉각된 혼합물로 세척하고 진공하에서 주위 온도에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (17.56 g, 92 %).
융점 182.1℃
6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-6α-메틸-3-옥소-안드로스타 -1,4-디엔-17β-카보티오산 2,6- 디메틸피리딘 염
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (2 g)의 용액을 질소하에서 약 22℃에서 약 10 분 동안 교반하였다. CH2Cl2(10 ㎖) 중 2,6-디메틸피리딘 (0.46 g)을 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 헥산 (10 ㎖)을 적가하고 혼합물을 15℃에서 적어도 0.5 시간 동안 숙성시켰다. 침전된 염을 여과하고 CH2Cl2(10 ㎖) 및 헥산 (30 ㎖)의 냉각된 혼합물로 세척하고 진공하에서 주위 온도에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.56 g, 63 %).
융점 111℃
실시예 8: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-일 S-(1- 옥소프로폭시 ) 티오안히드리드
아세톤 (125 ㎖) 중 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 (10 g)의 용액을 약 -5℃로 냉각시키고0 내지 -5℃에서 트리에틸아민 (16 ㎖)로 약 15 분에 걸쳐 처리하였다. 현탁액을 온도를 -5℃ 내지 0℃로 유지하면서 프로피오닐 클로라이드 (8.5 ㎖)로 약 90 분에 걸쳐 처리하고 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 2M 염산 (470 ㎖)에 붓고 얻어진 현탁액을 5℃에서 30 분 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고 물 (3 ×125 ㎖)로 세척하고 진공하에서 약 40℃에서 15 시간 동안 건조하여 백색 내지 오프 화이트 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (12.78 g, 100.6 %).
HPLC 체류 시간 40.7 분 (99.5 면적% 순도)
CHN: 실험치 C, 61.8%; H, 6.7%; S, 6.1%, C27H34F2O6S 이론치 C, 61.8%; H, 6.5%; S, 5.7%.
실시예 9: 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타 -1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염 (1:2)의 제조
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-히드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카복시산 (35 g, 0.089 몰) 및 카보닐디이미다졸 (25.75 g, 0.16 몰)을 에틸 아세테이트 (350 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (17.5 ㎖)에서 20 ±2℃에서 60 분 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 배치를 0 ±5℃에서 교반하고 황화수소 (7.7 g, 0.23 몰)를 소결된 유리 딥 파이프(dip pipe)를 통해 32 분에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 0 ±3℃에서 30 분 동안 교반하고 9℃로 20 분에 걸쳐 가온시키고 9 ±3℃에서 전체 100 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과(Whatman 54 paper)하여 수집하고 케이크를 에틸 아세테이트(2 ×105 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 진공하에서 약 20℃에서 20 시간 동안 건조하여 백색 내지 옅은 자주색의 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (47.7 g, 98.5 %th).
융점 120℃ (분해)
실시예 10: 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타 -1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염 (1:2) 이미다졸 염 (1:2)으로 부터 6α,9α- 디플루오로 -11 β ,17α- 디히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17 β -카보티오산의 제조
6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염 (47.7 g)을 에틸 아세테이트 (811 ㎖)에서 교반하고 현탁액을 15 ±3℃로 냉각시켰다. 2M (수성) 염산 (286 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 약 5 분 동안 교반하여 분명한 이중 상 혼합물을 수득하였다. 층을 분리하고 유리 카보티오산의 유기 용액을 추가로 2M (수성) 염산 (190 ㎖)으로 세척하였다.
대안적인 절차
6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염 (47.7 g)을 펜탄-3-온 (954 ㎖)에서 교반하고 현탁액을 15 ±3℃로 냉각시켰다. 2M (수성) 염산 (286 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 약 5 분 동안 교반하여 분명한 이중 상 혼합물을 수득하였다. 층을 분리하고 유리 카보티오산의 유기 용액을 물 (190 ㎖)로 세척하였다.
다른 경우로서, 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 이미다졸 염의 용매 습윤 케이크 (건조된 고형물보다 다소 습윤됨)를 상기 산성화 절차에 제공함으로써 사용될 수 있다.
실시예 11: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17 β - 카보티오산
에틸 아세테이트 (100 ㎖, 10 부피) 및 DMF (5 ㎖, 0.5 부피)를 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카복시산 (10.0 g) 및 N,N'-카보닐디이미다졸 (6.3 g)의 인티메이트(intimate) 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 17 ±3℃에서 50 분 동안 교반하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고 황화수소 (2.2 g)를 내용물을 12 ±2℃로 유지하면서 25 분에 걸쳐 용액을 통하여 버블링하였다. 얻어진 현탁액을 12 ±2℃에서 추가로 90 분 동안 교반한 후 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 (2 ×30 ㎖)로 세척하고 감압 건조하였다. 고형물을 3-펜탄온 (200 ㎖)에 현탁시키고 2M 염산 (60 ㎖)과 이후 물 (60 ㎖)로 세척하였다. 얻어진 용액을 3℃로 냉각시키고 트리프로필아민 (14.0 ㎖)을 2 분에 걸쳐첨가하고 반응을 3 ±2℃로 유지시켰다. 용액을 3 ±2℃에서 교반하고 프로피오닐 클로라이드 (5.3 ㎖)를 5 분에 걸쳐 첨가하고 반응을 3 ±2℃에서 유지하였다. 이후 용액을 10℃로 증가시키고 12 ±2℃에서 90 분 동안 교반하였다. 이후 용액을 3℃로 냉각시키고 1-메틸피페라진 (5.1 ㎖)를 첨가하고 반응을 3 ±2℃로 유지하였다. 용액을 3 ±2℃에서 20 분 동안 교반하고, 18 ±3℃로 가온시킨 후 1M HCl (60 ㎖) 및 물 (60 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 이후 용액의 절반 (100 ㎖)을 2,2,4-트리메틸펜탄 (100 ㎖)으로 20 분에 걸쳐 처리하였다. 얻어진 현탁액을 20 ±3℃에서 최소 14 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 케이크를 3-펜탄온:2,2,4-트리메틸펜탄 (2 ×20 ㎖)으로 세척하고 감압 건조하였다. 고형물을 진공하에서 40℃에서 6 시간 동안 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (4.1 g, 69 %th).
실시예 12: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(1- 옥소프로폭시 )-11 β - 히드록시 -16α- 메틸 -3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 트리에틸아민 염
에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 DMF (5 ㎖)를 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카복시산 (10.0 g)과 N,N'-카르보닐디이미다졸 (6.3 g)의 인티메이트 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 18 내지 20℃에서 50 분 동안 교반하여 옅은 노란색의 용액을 수득하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고 내용물을 12 ±2℃로 유지하면서 황화 수소 (2.2 g)를 용액을 통하여 25 분에 걸쳐 버블링하였다. 얻어진 현탁액을 12 ±2℃에서 추가로 90 분 동안 교반한 후 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 (2 ×30 ㎖)로 세척하고 감압 건조하였다. 고형물을 3-펜탄온 (200 ㎖)에 현탁시키고 2M 염산 (60 ㎖)로 세척한 후 물 (60 ㎖)로 세척하였다. 최종 용액을 3℃로 냉각시키고 트리프로필아민 (14.0 ㎖)을 반응을 3 ±2℃로 유지하면서 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 3 ±2℃에서 교반하고 프로피오닐 클로라이드 (5.3 ㎖)를 반응을 3 ±2℃로 유지하면서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이후 용액을 10℃로 유지하고 12 ±2℃에서 90 분 동안 교반하였다. 용액을 3℃로 냉각시키고 1-메틸피페라진 (5.1 ㎖)을 반응을 3 ±2℃로 유지하면서 첨가하였다. 용액을 3 ±2℃에서 20 분 동안 교반하고, 18 ±3℃로 가온시킨 후 1M HCl (60 ㎖)과 물 (60 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 용액을 절반 (100 ㎖)을 3℃로 냉각시키고 트리에틸아민 (2.1 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 3 ±2℃에서 10 분 동안 교반하고, 20℃로 가온시킨 후 2,2,4-트리메틸펜탄 (100 ㎖)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 20 ±3℃에서 최소 14 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 케이크를 3-펜탄온:2,2,4-트리메틸펜탄 (1:3, 2 ×20 ㎖)로 세척하고 감압 건조하였다. 고형물을 40℃의 진공 오븐에서 6 시간 동안 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.2 g, 89 %th).
명세서 및 하기의 청구범위를 통하여, 문맥이 다른 것을 요구하지 않는 것을 제외하고, 단어 '포함하다', 및 '포함하는"과 같은 변형은 기술된 정수 또는 정수의 단계 또는 그룹을 포함하는 것과 관련되지만 임의의 다른 정수 또는 정수들의 단계 또는 그룹 또는 단계들을 제외하지 않는 것으로 이해될 것이다.

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 (III)의 화합물과 프로피온산의 활성화된 유도체를, 화학식 (III)의 화합물 몰당 1.3 몰 이상의 프로피온산의 활성화된 유도체의 양으로 반응시키는 단계; 및
    (b) 수용성 프로판아미드를 형성시킬 수 있는 유기 1차 또는 2차 아민 염기를 사용하여 단계 (a)의 생성물의 반응에 의해 형성된 하기 화학식 (IIA)의 임의의 화합물로부터 황과 연결된 프로피오닐 부분을 제거하는 단계를 포함하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
  2. 제 1항에 있어서, 유기 염기가 디에탄올아민 또는 N-메틸피페라진임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 유기 염기가 N-메틸피페라진임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 단계 (b)의 생성물이 실질적으로 수비혼화성(water immiscible) 유기용매에 용해되는 경우, 단계 (b)부터의 아미드 부산물을 수성 세척액으로 세척하여 화학식 (II)의 화합물을 정제하는 단계 (c1)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 단계 (b)의 생성물이 수혼화성 용매에 용해되는 경우, 순수한 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염으로 석출시키기 위해 단계 (b)의 생성물을 수성 매질로 처리하여 화학식 (II)의 화합물을 정제하는 단계 (c2)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 고형 결정성 염의 형태로 분리시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 추가 단계가 화학식 (II)의 화합물을 고형 결정성 염의 형태로 석출시키기 위해 화학식 (II)의 화합물을 함유한 유기상을 반대이온으로 처리하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 이의 이미다졸 염으로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따라 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제조하고, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 LCH2F의 화합물(여기서, L은 이탈기를 나타냄)로 처리하여 플루티카손 프로피오네이트로 전환시키는 것을 포함하여, 플루티카손 프로피오네이트를 제조하는 방법.
  10. 고형 결정성 염의 형태로 분리된 하기 화학식 (II)의 화합물:
  11. 제 10항에 있어서, 트리에틸아민 염으로서 분리됨을 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, 칼륨 염으로서 분리됨을 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물.
  13. 하기 화학식 (IIA)의 화합물:
  14. 제 1항에서 정의된 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염인 화합물.
  15. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 카보닐디이미다졸 및 황화수소과 반응시키는 것을 포함하여, 제 1항에서 정의된 화학식 (III)의 화합물의 이미다졸 염을 제조하는 방법:
KR10-2004-7011942A 2002-02-04 2003-02-03 6.알파.,9.알파-디플루오로-17.알파.-(1-옥소프로폭시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-１７.베타.-카보티오산을 제조하는 방법 KR20040088050A (ko)

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