JPH11171855A

JPH11171855A - 光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法

Info

Publication number: JPH11171855A
Application number: JP33540197A
Authority: JP
Inventors: Naoyuki Takano; 尚之高野; Hideki Ushio; 英樹牛尾; Shinzo Seko; 信三世古
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 1999-06-29
Anticipated expiration: 2017-12-05
Also published as: JP3613657B2

Abstract

(57)【要約】【課題】より簡便に光学活性N置換α−アミノ−γ−ハ
ロゲノ酪酸エステルを得ること。【解決手段】一般式（１）（式中、Ａｒ、Ｒはそれぞれ置換基を有していてもよい
アリール基、低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子
を示す）で示される光学活性N置換メチオニンエステル
とハロゲン化アルキルとを反応させることを特徴とする
一般式（２）（式中、Ａｒ、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す）で示される光学活性Ｎ置
換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性N置換α−
アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲ
ノ酪酸エステルは医薬品の中間体として重要な化合物で
ある。かかる光学活性N置換α−アミノ−γ−ハロゲノ
酪酸エステルの製造方法としては、たとえば光学活性Ｎ
置換α−アミノ−γ−ブチロラクトン化合物をアルカノ
ール中ハロゲン化水素を反応させて製造する方法（特開
昭４７−１４４５７号公報）が知られているが、この方
法はハロゲン化水素ガスを使用するため工業的設備とし
て耐酸性の材質を用いる必要があり、また特に目的化合
物を高収率で与えるＨＢｒガスにおいては、その安定性
の問題から長期保存が困難であるといった問題があっ
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
より簡便に光学活性N置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪
酸エステルを得るために鋭意検討した結果、光学活性N
置換メチオニンエステルとハロゲン化アルキルを反応さ
せることによって、光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハ
ロゲノ酪酸エステルが得られることを見出し、本発明に
至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式（１）（式中、Ａｒ、Ｒはそれぞれ置換基を有していてもよい
アリール基、低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子
を示す）で示される光学活性N置換メチオニンエステル
とハロゲン化アルキルとを反応させることを特徴とする
一般式（２）（式中、Ａｒ、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す）で示される光学活性Ｎ置
換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法を
提供するものである。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明で用いられる、一般式
（１）で示される光学活性Ｎ置換メチオニンエステルに
おいて、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基で
あって、置換基としてはアルキル基またはニトロ基等が
例示でき、アルキル基としては炭素数１〜６の低級アル
キル基が好ましい。Ａｒの具体例としてはフェニル基、
４−メチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニ
トロフェニル基または２，４−ジニトロフェニル基など
が例示できる。

【０００６】置換基Ｒで示される低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロ
ピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ネオペンチル基などの直鎖もしくは分岐状の炭素数
１〜６のアルキル基などが例示できる。

【０００７】上記光学活性Ｎ置換メチオニンエステル化
合物は、市販のメチオニンエステル化合物の塩酸塩と一
般式（３）Ａｒ−ＳＯ₂Ｃｌ（３）（式中、Ａｒは前記と同じ意味を示す。）で示される芳
香族スルホニルクロライドを塩基の存在下で反応するこ
とで容易に得ることができる。また、Ｎ置換メチオニン
をアルコール中塩酸ガス等によってエステル化する文献
記載方法（Arch. Pharm. (Weinheim Ger.),289(195
6)262,267）にしたがっても合成することができる。

【０００８】かかる光学活性Ｎ置換メチオニンエステル
の具体例としては、例えば（Ｓ）−Ｎ−４−トルエンス
ルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トル
エンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ
−トルエンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｉ−
プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニルメ
チオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニト
ロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン
エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスル
ホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ
−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロ
ピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホ
ニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４
−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオ
ニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼン
スルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）
−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−
プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンス
ルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ
−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチ
ルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンス
ルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，
４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロ
ピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼン
スルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）
−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン
−ｎ−ブチルエステル、

【０００９】（Ｒ）−Ｎ−４−トルエンスルホニルメチ
オニンメチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニ
ルメチオニンエチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンス
ルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−
Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエス
テル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｎ
−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンス
ルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−
ニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン
−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベン
ゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン
−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼ
ンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−
４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオ
ニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロ
ベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオ
ニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニ
トロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチ
オニンエチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロ
ベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
メチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，
４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチ
ルエステルなどが挙げられる。

【００１０】また、ハロゲン化アルキルとしてはハロゲ
ン化低級アルキルが好ましく、低級アルキルとしては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルなどの
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルが例示で
きる。ハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素な
どが例示できる。

【００１１】ハロゲン化アルキルの具体例としては、例
えばヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化エ
チル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化−ｎ−プロピ
ル、臭化−ｎ−プロピル、塩化−ｎ−プロピル、ヨウ化
−ｎ−ブチル、臭化−ｎ−ブチル、塩化−ｎ−ブチルな
どが挙げられる。ハロゲン化アルキルの使用量は光学活
性Ｎ置換メチオニンに対して通常１〜１００モル倍の範
囲である。

【００１２】上記光学活性Ｎ置換メチオニンエステルと
ハロゲン化アルキルとの反応により、一般式（２）で示
される、光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸
エステルを得ることができる。反応に際しては通常は溶
媒が用いられる。かかる溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエー
テル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、ｉ−プロ
ピルアルコールなどのアルコール系溶媒などが挙げられ
る。これらの溶媒はそれぞれ単独もしくは２種以上を混
合して用いられ、その使用量は光学活性Ｎ置換メチオニ
ンエステルに対して１〜２０重量倍の範囲である。

【００１３】反応は、例えば溶媒中で光学活性Ｎ置換メ
チオニンエステルおよびハロゲン化アルキル化合物を混
合することによって行われ、反応温度は通常０〜１２０
℃の範囲であり、好ましくは６０〜９０℃の範囲であ
る。反応温度がハロゲン化アルキルの沸点以上の場合は
オートクレーブ等の密閉容器を用いればよい。

【００１４】また、反応速度の観点から、ハロゲン化ア
ルカリ金属塩を上記反応に共存させてもよい。アルカリ
金属としてはナトリウムが好ましく、ＮａＢｒもしくは
ＮａＩが特に好ましい。ハロゲン化アルカリ金属を共存
させる場合、その使用量は光学活性Ｎ置換メチオニンエ
ステルに対して、通常0.01〜２モル倍である。

【００１５】反応終点は通常行われる分析方法等により
適宜決定すればよいが、反応時間としては、通常１０分
程度〜２０時間程度である。

【００１６】かくして一般式（２）で示される光学活性
N置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを得るこ
とができるが、得られた光学活性N置換α−アミノ−γ
−ハロゲノ酪酸エステルは分離回収してもよいし、得ら
れた光学活性N置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エス
テルから他の化合物を製造する場合は、反応液をそのま
ま別工程に用いてもよい。反応後、得られた反応混合物
に注水し、酢酸エチルなどの疎水性の有機溶媒を用いて
抽出処理し、得られた有機層を溶媒留去する方法によっ
て、光学活性N置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エス
テル化合物を分離回収することができる。また得られた
N置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルは、さら
にカラムクロマトグラフィーなどによって精製してもよ
い。

【００１７】得られる光学活性N置換α−アミノ−γ−
ハロゲノ酪酸エステルの具体例としては、例えば（Ｓ）
−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪
酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−
α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−
Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸
−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホ
ニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエス
テル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−
γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−ト
ルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチル
エステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トル
エンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プ
ロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α
−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブ
ロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエン
スルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ
−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンス
ルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピル
エステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−
Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸
−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼ
ンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエス
テル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α
−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ
−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ク
ロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニ
トロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸
−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベン
ゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブ
チルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホ
ニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−
ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪
酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベ
ンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−
プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンス
ルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエ
ステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−
α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｓ）−
Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−
ヨード酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベ
ンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−
プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンス
ルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピル
エステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−
ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪
酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンス
ルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピル
エステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−
アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）
−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ
−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロ
ベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチ
ルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニ
ル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−
アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ
−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨ
ード酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベン
ゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエ
ステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−
α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−
Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−
ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４
−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロ
ロ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロ
ベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチ
ルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンス
ルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピル
エステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスル
ホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエ
ステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホ
ニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｓ）
−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，
４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブ
ロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４
−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロ
モ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−
ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ
酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニ
トロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸
メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼ
ンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエス
テル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニ
ル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステ
ル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、

【００１８】（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−ア
ミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−ト
ルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチル
エステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−
Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸
−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホ
ニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ
−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンス
ルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ
−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−ト
ルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−
プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−
α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨ
ード酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホ
ニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨ
ード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエ
ンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロ
ピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−
アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）
−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ
−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロ
ベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチ
ルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニ
ル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−
アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ
−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブ
ロモ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベン
ゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエ
ステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−
α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−
Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−
ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニ
トロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸
メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスル
ホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−
Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−
ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−
ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪
酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベン
ゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエ
ステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−
α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−
Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−
クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−
ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪
酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベ
ンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−
ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスル
ホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミ
ノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−
ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪
酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベ
ンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−
プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンス
ルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエ
ステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−
α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｒ）−
Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−
ヨード酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベ
ンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−
プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンス
ルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピル
エステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α
−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ
−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−
γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−
ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ
酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジ
ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪
酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニ
トロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸
−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロ
ベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチ
ルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンス
ルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステ
ル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、
（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α
−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ
−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−
γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−
ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード
酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジ
ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪
酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニ
トロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸
−ｎ−ブチルエステルなどが挙げられる。

【００１９】

【発明の効果】本発明の製造方法により、容易に光学活
性アゼチジン−２−カルボン酸を得ることができる。ま
た得られた光学活性N置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪
酸エステルは、例えば光学活性２−アゼチジンカルボン
酸の原料化合物として有用であり、得られた光学活性N
置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを塩基の存
在下に閉環反応させたのち、加水分解することによって
光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸を得た後、
光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を製造することが
できる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例により本発明をより詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００２１】参考例１窒素気流下、（Ｓ）−Ｌ−メチオニンメチルエステル塩
酸塩３０ｇ（０．１５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン
３３．４ｇ（０．３３ｍｏｌ）をトルエン３００ｍｌに
縣濁し、これに２−ニトロベンゼンスルフォニルクロラ
イド３５．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）をトルエン１００ｍ
ｌに溶解したものを徐々に滴下し、室温で３時間撹拌し
た。その後、氷冷し、１０％塩酸水を２００ｍｌ加えて
ｐＨ５以下としたのち分液し、２００ｍｌの水で水洗
し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去して（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンス
ルホニルメチオニンメチルエステル３４．４ｇ（収率９
１．４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ1.98〜2.20(m,2H), 2.0
9(s, 3H), 2.56〜2.66(m,2H), 3.51(s, 3H), 4.30
〜4.42(m, 1H), 6.26(d, J=7.92Hz, 1H), 7.75〜
7.78(m, 2H), 7.93〜7.97(m, 1H), 8.10〜8.13(m,
1H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ15.3, 29.6, 32.3, 5
2.6, 55.5, 125.6, 130.5, 132.9, 133.7, 133.
9, 147.6, 171.2

【００２２】実施例１オートクレーブに参考例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニト
ロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル０．４
２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル５ｍｌ（６３ｍ
ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加えて、８
５℃で１０時間撹拌した。その後、酢酸エチル２５ｍｌ
水２０ｍｌを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、溶媒留去した。得られた残さをシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸
エチル＝１０／１〜５／１）にて精製して、（Ｓ）−N
−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨ
ード酪酸メチルエステル０．３１ｇ（収率５９．３％）
を得た。比旋光度 −３０．８（ｃ＝１．０メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ2.17〜2.35(m,1H), 2.3
6〜2.48(m,1H), 3.24〜3.32(m, 2H), 3.53(s, 3H),
4.28(dt, J= 4.62, 8.91Hz, 1H), 6.20(d, J=
8.91Hz, 1H), 7.75〜7.78(m, 2H), 7.93〜7.97(m,
1H), 8.10〜8.13(m,¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ37.7, 53.5, 53.5, 5
7.9, 126.4, 131.3, 133.8, 134.4, 134.6, 148.
4, 171.3

【００２３】実施例２オートクレーブに参考例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニト
ロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル０．７
７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル５ｍｌ（８０ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルホルムアミド２．２ｍｌを加えて、８５
℃で５時間撹拌した。その後、酢酸エチル２５ｍｌ水２
０ｍｌを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、溶媒留去した。得られた残さをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０／１〜５／１）にて精製して、（Ｓ）−N−２
−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード
酪酸メチルエステル０．７５ｇ（収率７９．２％）を得
た。

【００２４】実施例３オートクレーブに参考例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニト
ロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル１．３
ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、臭化メチル５ｍｌ（４４ｍｍｏ
ｌ）、臭化ナトリウム０．３８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、
ジメチルホルムアミド１２ｍｌを加えて、８５℃で６時
間撹拌した。その後、酢酸エチル２５ｍｌならび水２０
ｍｌを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、溶媒留去し、（Ｓ）−N−２−ニトロベ
ンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチル
エステル（ＬＣ面百値４６．８％）を得た。

【００２５】参考例２窒素気流下に、実施例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロ
ベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチ
ルエステル５．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド１５ｍｌに溶解し、０℃にて28%ソジウムメ
チラートのメタノール溶液２．７ｇ（１４．０ｍｍｏ
ｌ）を徐々に滴下し室温で１２時間撹拌した。次いで、
１Ｎの苛性ソーダ水溶液を２０ｍｌ加え室温で１時間撹
拌した。その後、減圧下でメタノールを留去したのち、
酢酸エチル４０ｍｌを加え、氷零下で３６％塩酸水を加
えてｐＨ３以下としたのち、有機層を１０％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。次いで、分離した有機層に
１０％苛性ソーダ水溶液を加え、有機層と分離した水層
に氷零下３６％塩酸水を２０ｍｌ加えてpH３以下とした
のち酢酸エチル４０ｍｌを用いる抽出を２回行い、得ら
れた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホ
ニルアゼチジンカルボン酸３．３７ｇ（収率９９％）を
得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）（式中、Ａｒ、Ｒはそれぞれ置換基を有していてもよい
アリール基、低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子
を示す）で示される光学活性N置換メチオニンエステル
とハロゲン化アルキルとを反応させることを特徴とする
一般式（２）（式中、Ａｒ、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す）で示される光学活性Ｎ置
換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法。
【請求項２】ハロゲン化アルカリ金属を共存させる請求
項１記載の製造方法。
【請求項３】ハロゲン化アルカリ金属の使用量が光学活
性N置換メチオニンエステルに対して0.01〜0.2モル倍で
ある請求項２記載の製造方法。
【請求項４】アルカリ金属がナトリウムである請求項２
記載の製造方法。