JPS6256862B2

JPS6256862B2 -

Info

Publication number: JPS6256862B2
Application number: JP9368078A
Authority: JP
Inventors: Keisuke Yagami; Isao Sakano; Atsushi Kojima
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1978-08-02
Filing date: 1978-08-02
Publication date: 1987-11-27
Also published as: JPS5520727A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２−アニリノフエニル酢酸エステルの
新規な製造方法に関するものである。更に詳しく
は、医薬または医薬製造中間体として有用な一般
式（）（但し、式中のＲはアルキル基を示す）で表わさ
れる２−アニリノフエニル酢酸エステルを製造す
るための新規な製造方法に関するものである。

一般式（）で表わされる２−アニリノフエニ
ル酢酸エステルはそれ自体抗炎症作用を示すと同
時に、これを加水分解して得られる２−アニリノ
フエニル酢酸およびその医薬上許容される塩は、
特公昭42−23418、特公昭44−27374等の公報明細
書において消炎作用、鎮痛作用および解熱作用を
有することが記載されており、特にその塩は既に
鎮痛消炎剤として市販されている化合物である。

本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（）（但し、式中のＲはアルキル基を示す）で表わさ
れる新規なＮ−（２・６−ジクロルフエニル）イ
ミノシクロヘキサン−２−酢酸エステルを先ずハ
ロゲン化、続いて脱ハロゲン化水素することによ
り一般式（）で表わされる２−アニリノフエニ
ル酢酸エステルを製造する新規な方法を見出し
た。

従来イミン類のハロゲン化については、Ｃ＝Ｎ
二重結合への付加反応や、一旦異性化して出来る
エナミンのＣ＝Ｃ二重結合への付加反応などが良
く知られている〔例えばChem Revs.、63、489
（1963）参照〕が、イミンのα位にハロゲンが置
換したようなα−ハロゲン化イミンの例は殆んど
その報告がない〔例えばSynthetic
Communications、８、(2)、75（1978）の記載参
照〕。特に本発明の如く、Ｎ−（２・６−ジクロル
フエニル）イミノシクロヘキサン−２−酢酸エス
テル（）のイミノシクロヘキシル酢酸エステル
部分の水素原子２個を先ずハロゲン原子２個と置
換し一旦ジハロゲン化物とし次いでハロゲン化水
素の脱離反応により芳香環の生成が達成され２−
アニリノフエニル酢酸エステル（）とするよう
な例は知られていない。かくの如くＮ−（２・６
−ジクロルフエニル）イミノシクロヘキサン−２
−酢酸エステル類（）をハロゲン化剤と脱ハロ
ゲン化水素剤の組合せにより実質的に酸化して２
−アニリノフエニル酢酸エステル類（）とする
方法は、方法自体が画期的であるばかりではな
く、非常に経済的であり、工業的にも極めて有利
である。

本発明の出発原料となる一般式（）で表わさ
れる新規なＮ−（２・６−ジクロルフエニル）イ
ミノシクロヘキサン−２−酢酸エステルにおいて
アルキル基は特に限定されるものではないが、低
級アルキル基、中でもメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基などの炭素数４迄のアルキル基
が好ましい。具体的な化合物としては、Ｎ−
（２・６−ジクロルフエニル）イミノシクロヘキ
サン−２−酢酸メチルエステル、Ｎ−（２・６−
ジクロルフエニル）イミノシクロヘキサン−２−
酢酸エチルエステル、Ｎ−（２・６−ジクロルフ
エニル）イミノシクロヘキサン−２−酢酸−ｎ−
プロピルエステル、Ｎ−（２・６−ジクロルフエ
ニル）イミノシクロヘキサン−２−酢酸イソプロ
ピルエステル、Ｎ−（２・６−ジクロルフエニ
ル）イミノシクロヘキサン−２−酢酸−ｎ−ブチ
ルエステル、Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）
イミノシクロヘキサン−２−酢酸−sec−ブチル
エステル、Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）イ
ミノシクロヘキサン−２−酢酸イソブチルエステ
ル等であり、これらの製造は通常、以下のように
して行なわれる。

シクロヘキサノン−２−酢酸エステル〔例え
ば、J.Am.Chem.SoC.、79、3504（1957）参照〕
を低級アルキルアセタールとした後、２・６−ジ
クロルアニリンと加熱することにより得られる。
この縮合反応においては溶媒は特に使用しなくて
もよいが、使用する場合はベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等
反応に関与しないものならよく、また、反応中に
生成する低級アルコールを溶媒と共沸混合物とし
て除去しながら反応を行なうのが好ましい。触媒
は特に必要としないが、塩酸、パラトルエンスル
ホン酸、塩化亜鉛等の酸性化合物を用いてもよ
い。反応温度は無溶媒の場合20〜200℃特に70〜
120℃の範囲が好ましく、溶媒を使用する場合
は、使用する溶媒の沸点近くで行なうのが好まし
い。生成物はカラムクロマトグラフイー等により
精製される。

本発明の方法によればＮ−（２・６−ジクロル
フエニル）イミノシクロヘキサン−２−酢酸エス
テル類（）を先ずジハロゲン化するが、この場
合ハロゲン化が過度に進むのを防ぐためハロゲン
化剤の量は化学量論による量よりもあまり過剰
に、例えば４モル比をこえるように用いるのは好
ましくない。また、勿論一旦製造されるジハロゲ
ン化物を単離、精製したのち脱ハロゲン化水素反
応を行つてもよいが、しばしばハロゲン化物の単
離が繁雑であり、また化合物自体も充分安定でな
い場合もあるので一般にはハロゲン化反応を行つ
たのち簡単に水洗などの後処理を行なつて得られ
る粗生成物を精製することなく直ちに脱ハロゲン
化水素反応を実施するのが得策である。

ハロゲン化反応に用いられる試剤にはＮ−ブロ
ムアセトアミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、Ｎ
−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−ブロムフタルイミ
ド、塩化スルフリル、臭化スルフリル、塩素、臭
素等がある。中でもＮ−クロルコハク酸イミド、
Ｎ−ブロムコハク酸イミド、塩化スルフリル、臭
素等が好ましい。反応は通常速やかに進行するの
で冷却下に行なうが、勿論加熱してもよい。反応
温度は通常−78℃から120℃好ましくは−30℃か
ら90℃の範囲がよい。この条件に適した溶媒とし
ては四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素が掲げられるが、これら以
外にもハロゲン化反応に通常用いられるベンゼ
ン、エーテル、酢酸の如き溶媒も使用出来る。

脱ハロゲン化水素反応は容易に進行し、例えば
ジハロゲン化物を室温で放置するだけでもよい。
また脱ハロゲン化水素は塩基性物質の存在下で行
なわれる。使用し得る塩基性物質にはピリジン類
やキノリン類などの有機塩基があり、例えばピリ
ジン、２・６−ジメチルピリジン、２・４・６−
トリメチルピリジン、キノリン、４−メチルキノ
リン、２−メチルキノリンなど比較的沸点の高い
化合物である。反応は通常100℃から270℃の加熱
下で行なわれる。あるいはまた、例えば酢酸など
の酸性物質や、塩化アルミニウムや塩化亜鉛など
のルイス酸の存在下においても脱ハロゲン化水素
反応は進行する。さらにジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジンおよびアセトニ
トリルなどの溶媒中での脱ハロゲン化水素反応で
は例えば塩化リチウム、ヨウ化リチウム、炭酸リ
チウム、ヨウ化カリウムのような無機塩の添加が
一層反応を促進する場合がある。

反応混合物からの２−（２・６−ジクロルアニ
リノ）フエニル酢酸エステル（）の単離は、例
えば脱ハロゲン化水素反応に塩基性物質を用いた
場合には生成した塩を別し去り、過剰の塩基性
物質を減圧下に留去して得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製するこ
とにより行なわれる。

さらに、２−（２・６−ジクロルアニリノ）フ
エニル酢酸エステル（）は必要に応じてアルカ
リ性の条件下でケン化することによりアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の塩とすることが出
来る。ケン化はそれ自体公知の方法で行なうこと
が出来るが、アルコール溶媒中でアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液を用い
て、反応混合物の還流温度で行なうのが便利であ
る。また、このようにして得られる金属塩を注意
深く強酸例えば塩酸を使つて中和することによ
り、遊離のカルボン酸に変えることが出来る。

以下実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例１ (a) Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）イミノシ
クロヘキサン−２−酢酸エチルエステルの合成シクロヘキサノン−２−酢酸エチルエステル
のジエチルアセタール化物10.4ｇおよび２・６
−ジクロルアニリン7.7ｇの混合物に塩化亜鉛
0.3ｇを加え、100℃で６時間かきまぜる。次い
で反応混合物をｎ−ヘキサン500ml中に滴下し
生成する不溶物を別する。液を減圧下に濃
縮して油状残渣13.7ｇを得る。この油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開液ｎ
−ヘキサン／クロロホルム５：２）で精製し目
的物8.4ｇ（収率64％）を得る。

元素分析値（C₁₆H₁₉Cl₂NO₂として）ＣＨ Cl Ｎ計算値（％） 58.55 5.83 21.60 4.27 実測値（％） 58.00 5.89 22.41 4.20 (b) ２−（２・６−ジクロルアニリノ）フエニル
酢酸エチルエステルの合成Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）イミノシ
クロヘキサン−２−酢酸エチルエステル3.3
ｇ、Ｎ−ブロムコハク酸イミド6.0ｇおよび過
酸化ベンゾイル0.2ｇを四塩化炭素40ml中に溶
解する。この混合物を還流温度で2.5時間かき
まぜる。途中さらに過酸化ベンゾイル0.2ｇを
加える。次に反応液から不溶物を別した後希
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥液か
ら溶媒を除去して得られる油状物に２・４・６
−トリメチルピリジンを10ml加え150〜170℃で
７時間かきまぜる。冷却後不溶物を別し、過
剰の２・４・６−トリメチルピリジンを減圧下
に留去して得られる褐色の残留分にシリカゲル
450ｇを用いてカラムクロマトグラフイー（展
開液塩化メチレン）を行ない目的物1.5ｇ（収
率46％）を得る。このものはエタノールより再
結晶すると融点69〜70℃のプリズム晶となる。

元素分析値（C₁₆H₁₅Cl₂NO₂として）ＣＨ Cl Ｎ計算値（％） 59.28 4.66 21.87 4.32 実測値（％） 59.10 4.69 22.12 4.50 核磁気共鳴スペクトル（ppm in CDCl₃） 1.15（三重線、３プロトン）、3.67（一重
線、２プロトン）、4.05（四重線、２プロト
ン）、6.3〜7.3（多重線、８プロトン）実施例２実施例１(b)のＮ−ブロムコハク酸イミドの代り
にＮ−クロルコハク酸イミド5.3ｇを用いた同様
の方法により２−（２・６−ジクロルアニリノ）
フエニル酢酸エチルエステルを得た。収率30％。

実施例３Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）イミノシク
ロヘキサン−２−酢酸エチルエステル2.0ｇを乾
燥ベンゼン10ml中に溶解する。この溶液を約７℃
に保ちながら、臭素2.2ｇを溶解した乾燥ベンゼ
ン溶液20mlを約１時間で滴下する。滴下終了後も
さらに１時間冷却浴を外してかきまぜる。次に反
応液に大量のジエチルエーテルを加え折出した不
溶物を取り除き、液から減圧下に溶媒を留去す
る。このようにして得られる残留分に２・４・６
−トリメチルピリジンを10ｇ加え、かきまぜなが
ら170℃で５時間加熱する。冷却後不溶物を別
し、過剰の２・４・６−トリメチルピリジンを減
圧下に除き、残留褐色油状物にシリカゲル100ｇ
を用いたカラムクロマトグラフイー（展開液エー
テル／ｎ−ヘキサン５：95）を行ない２−（２・
６−ジクロルアニリノ）フエニル酢酸エチルエス
テル0.8ｇ（収率41％）を得る。

参考例実施例１(b)と全く同様にして得られる２−
（２・６−ジクロルアニリノ）フエニル酢酸エチ
ルエステル0.8ｇをエタノール12mlに溶解する。
この液に６％カ性ソーダ水溶液を10ml加え還流温
度で２時間かきまぜる。次いで反応液から減圧下
にエタノールを除き、残留水溶液を冷却して生じ
る結晶を別し、水から再結晶すると２−（２・
６−ジクロルアニリノ）フエニル酢酸のナトリウ
ム塩0.6ｇが得られた。融点は280〜282℃で収率
は理論量の84％である。次に得られた塩の水溶液
を（IN塩酸で注意深くPH6.0に調整する。この水
溶液からエーテル抽出により融点156〜158℃の遊
離のカルボン酸、２−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）フエニル酢酸が得られた。

実施例４Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）イミノシク
ロヘキサン−２−酢酸エチルエステル1.5ｇおよ
びＮ−クロルコハク酸イミド1.3ｇを四塩化炭素
20ml中に加え、60℃で２時間かきまぜる。反応混
合物を室温にもどし析出しているコハク酸イミド
を別する。液から四塩化炭素を減圧下に留去
し残留物をエーテル中に取り出し、希炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。乾燥液から溶媒を除去し
て得られる油状物をクロロホルム15ml中に溶解し
約７日間室温に放置する。次にクロロホルムを減
圧下に除き、残留物にシリカゲル100ｇを用いた
カラムクロマトグラフイー（展開液塩化メチレ
ン／ｎ−ヘキサン２：１）を行ない２−（２・６
−ジクロルアニリノ）フエニル酢酸エチルエステ
ル0.5ｇ（収率34％）を得た。

実施例５Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）イミノシク
ロヘキサン−２−酢酸エチルエステル1.8ｇをＮ
−クロルコハク酸イミド1.7ｇを用い実施例４と
同様の方法で塩素化する。油状の塩素化物を乾燥
したＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド50ml中に溶解
し、塩化リチウム4.0ｇを加え120℃で５時間加熱
する。次いで反応混合物から減圧下にＮ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを除去し、残留物をエーテル
中で希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥液
からエーテルを除去して得られる油状物にシリカ
ゲル130ｇを用いたカラムクロマトグラフイー
（展開液塩化メチレン／ｎ−ヘキサン２：１）を
行ない２−（２・６−ジクロルアニリノ）フエニ
ル酢酸エチルエステル1.0ｇ（収率56％）を得
た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（但し、式中のＲはアルキル基を示す）で表わさ
れるＮ−（２・６−ジクロルフエニル）イミノシ
クロヘキサン−２−酢酸エステルを、４モル比を
こえないハロゲン化剤を用いてジハロゲン化し、
次いで脱ハロゲン化水素することを特徴とする一
般式（）（但し、式中のＲはアルキル基を示す）で表わさ
れる２−（２・６−ジクロルアニリノ）フエニル
酢酸エステルの製造方法。