PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE 6.ALFA.,9.ALFA-DIFLUORO- 1 7.ALFA.-(1 -OXO-PROPOXI-1 1.BETA.-HIDROXI-16.ALFA.-METIL-3-OXO- ANDROST-1 ,4-DIENO-17.BETA.-CARBOTIÓICO
Esta invención se refiere a u n nuevo proceso para preparar un intermedio químico útil en la preparación de propionato de fluticasona. El propionato de fluticasona es un corticosteroide de la familia del androstano que tiene una potente actividad antiinflamatoria y es ampliamente aceptado como una terapia útil para el tratamiento de estados inflamatorios y alérgicos, tales como rinitis y asma. La representación química del propionato de fluticasona es como se muestra en la siguiente estructura :
Un proceso para preparar propionato de fluticasona comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula LCH2F, en la que L representa un grupo saliente mesilo, tosilo o halógeno, por ejemplo Cl , Br o I . Preferiblemente, L representa halógeno, particularmente Br. Según los procesos de la técnica anterior, por ejemplo como se describen en G. H. Phillips et al. , (1 994), J. Med . Chem. 37, 371 7-3729, y en la patente de EE. UU. 4.335.1 21 (Glaxo Group Limited), los compuestos de fórmula (I I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II I)
con u n derivado activado de ácido propiónico, por ejemplo cloruro de propionilo . El derivado activado de ácido propiónico se empleará generalmente en una cantidad molar de al menos 2 veces respecto al compuesto de fórmula (III) , puesto que reaccionará un mol de reactivo con el resto tioácido y tiene que eliminarse, por ejemplo mediante reacción con una amina , tal como dietilamina. Este procedimiento para la preparación de compuesto de fórmula (II) sufre sin embargo de desventajas en que el compuesto resultante de fórmula (II) no se purifica fácilmente de la contaminación con el subproducto ?, ?-dietHpropanamida. Los inventores han inventado por tanto un proceso mejorado para realizar la conversión para preparar el compuesto de fórmula (II). Otros procesos para la preparación de propionato de fluticasona y compuestos relacionados se describen en la solicitud de patente israelí 109656 (Chemagis), el documento WO 01 /62722 (Abbott) y Kertesz y Marx (1986), J . Org . Chem . , 51 , 231 5-2328. Por tanto, según la invención se proporciona también un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II)
o una sal del mismo que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
con un derivado activado de ácido propiónico en una cantidad de al menos 1 , 3 moles, convenientemente al menos 2 moles, del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) y; (b) eliminar el resto propionilo ligado a azufre de cualquier compuesto de fórmula (HA)
así formado mediante la reacción del producto de la etapa (a) con una base amina orgánica primaria o secundaria capaz de formar una propanamida soluble en agua. En la etapa (a) , los ejemplos de derivados activados de ácido propiónico incluyen ésteres activados o preferiblemente un haluro de propionilo, tal : como cloruro de propionilo. Esta reacción se realiza convencionalmente en presencia de una base orgánica no reactiva, tal como trialquil (Ci-4) amina , por ejemplo tri-n-propilamina , trietilamina o tributilamina, especialmente trietilamina, pero más preferiblemente tri-n-propilamina. Los disolventes para este proceso incluyen disolventes sustancialmente inmiscibles con agua, tales como acetato de etilo o acetato de metilo, o disolventes miscibles con agua, tales como acetona, ? , ?-dimetilformam'ida o ?, ?-dimetilacetamida, especialmente acetona. Los disolventes sustancialmente inmiscibles con agua proporcionan dos fases cuando los disolventes se mezclan y tienen un bajo nivel de solubilidad uno en el otro, por ejemplo la solubilidad de un disolvente en el otro disolvente es menor que un 30% p/p, por ejemplo un 10% p/p, especialmente un 5% p/p. En la etapa (b), los ejemplos de base amina orgánica primaria o secundaria capaces de formar una propanamida soluble en agua incluyen aminas que son más polares que la dietilamina, por ejemplo una alcoholamina , por ejemplo dietanolamina, o una diamina , por ejemplo N-metilpiperazina. Preferiblemente , se emplea N-metilpiperazina. Puede ser conveniente disolver la amina en un pequeño volumen de un disolvente orgánico, tal como metanol. Preferiblemente, las etapas (a) y (b) se realizan á temperatura reducida, por ejemplo a 0-5°C. Como un aspecto adicional de la invención , los inventores proporcionan procedimientos para la purificación eficaz del compuesto de fórmula (II). Por tanto, el primero de dichos procesos (d ) comprende , cuando el producto de la etapa (b) está disuelto en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible (tai como acetato de metilo o acetato de etilo o una alcanona superior, tal como pentan-3-ona), purificar el compuesto de fórmula (I I) lavando el subproducto amida de la etapa (b) con un lavado acuoso. Por ejemplo, puede añadirse agua a la mezcla de reacción, agitarse, permitir separarse las fases y decantar la fase acuosa inferior. Preferiblemente, el disolvente sustancialmente inmiscible es pentan-3-ona . La fase orgánica restante puede concentrarse mediante destilación, opcionalmente a presión reducida, y después puede añadirse un antidisolvente (por ejemplo hexano) para cristalizar el producto disuelto. El segundo de dichos procesos (c2) comprende, cuando el producto de la etapa (b) está disuelto en un disolvente miscible con agua (por ejemplo acetona) , purificar el compuesto de fórmula (II) tratando el compuesto de la etapa (b) con un medio acuoso para precipitar el compuesto puro de fórmula (II) . El subproducto amida de la etapa (b) permanecerá en consecuencia sustancialmente en la fase acuosa. El medio acuoso puede ser, por ejemplo, un ácido acuoso diluido , tal como ácido clorh ídrico diluido o ácido acético.
Las condiciones generales adicionales referentes a la conversión del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II), y las sales del mismo, y el aislamiento del producto final serán bien conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, según un conjunto preferido de condiciones, los inventores han encontrado que el compuesto de fórmula (II) puede aislarse ventajosamente después del proceso (c1 ) en forma de una sal sólida cristalina en lugar del compuesto libre de fórmula (II) . La sal preferida se forma con una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, 2,6-d imetilpiridina , N-etilpiperidina o con potasio. Dichas formas de sal del compuesto de fórmula (II) son más, estables, se filtran y secan más fácilmente y pueden aislarse con mayor pureza que el compuesto, libre de fórmula (II) . La sal más preferida es la sal formada con trietilamina. La sal de potasio es también de interés. Por tanto, un proceso preferido, después del proceso (c1 ), comprende tratar la fase orgánica que contiene el compuesto de fórmula (II) con una base para precipitar el compuesto de fórmula (II) en forma de una sal sólida cristalina. Las bases ejemplares incluyen trietilamina, 2,6- dimetilpiridina, N-etilpiridina o una sal de potasio básica, por ejemplo hidrogenocarbonato de potasio. Los inventores reivindican un compuesto de fórmula (II) aislado en forma de una sal sólida cristalina como un aspecto adicional de la invención. Como un aspecto adicional de la invención , los inventores proporcionan también un proceso para preparar propionato de fluticasona que comprende preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo como se acaba de describir, y convertir el compuesto de fórmula (II) o sal del mismo en propionato de fluticasona mediante tratamiento con un compuesto de fórmula LCH2F, en la que L representa un grupo saliente. Según la invención , el compuesto de fórmula (II) puede aislarse ventajosamente con mayor eficacia que mediante procesos de la técnica anterior. Por ejemplo, el proceso para la preparación del compuesto de fórmula (II) descrito en G.H . Phillips et al. ( 1 994), J. Med. Chem 37 , 3717-3729 , implica el aislamiento del producto a partir de un sistema de acetona/agua. El producto así preparado es extremadamente difícil de filtrar. En contraste, el compuesto de fórmula (II), cuando se prepara según la presente invención , es mucho más fácil de filtrar. Además, el proceso de la presente invención puede ofrecer también mejoras de la pureza. Resulta adicionalmente ventajoso preparar y utilizar el compuesto de fórmula (I II) en forma de una sal de imidazol. G . H. Phillips et al . (1 994) , J . Med. Chem. 37 , 371 7-3729 describen la preparación de un compuesto de fórmula (III) a partir de un compuesto de fórmula (IV). Sin embargo, las propiedades fisicoquímicas del compuesto de fórmula (I II) así preparado dan como resultado un producto que tiene una velocidad muy baja de filtración . Las ventajas conferidas por la preparación de la sal de imidazol del compuesto de fórmula (I I I) incluyen sus propiedades como una fuente fácilmente preparada , rápidamente filtrable, fácilmente manejable y almacenable de un compuesto de fórmula (I II) , pudiendo obtenerse dicho compuesto fácilmente a partir de la sal mediante acidificación, por ejemplo con ácido clorhídrico. Además, el compuesto de fórmula (III) así derivado es de pureza potenciada . La sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) puede prepararse, aislarse y almacenarse para uso posterior en el proceso para la preparación del compuesto de fórmula (II) como se describe en la presente memoria. Como alternativa, la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) puede prepararse y utilizarse directamente en forma de una torta húmeda en la posterior conversión en un compuesto de fórmula (II), evitando así la necesidad de secar la sal de imidazol antes de la reacción . Se considera que la sal de imidazol del compuesto de fórmula
(I II) es nueva, y en consecuencia forma un aspecto adicional de la invención. Se proporciona también adicionalmente un proceso para la preparación de la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) , comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con carbonildiimidazol y sulfuro de hidrógeno.
Típicamente, el compuesto de fórmula (IV) y entre 1 .1 y 2.5 equivalentes, convenientemente 1 .8 equivalentes, de carbonildiimidazol se agitan en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo que contiene entre 0 y 2 vol. convenientemente 0.5 vol. , de N,N- dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo 1 8- 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo una hora. La suspensión resultante se enfría a una temperatura adecuada, por ejemplo -5 a 5°C, convenientemente -3 a 3°C, y se introduce sulfuro de hidrógeno gaseoso durante un periodo de 1 5-60 minutos, convenientemente de 20-30 min utos, mientras se agita la suspensión . La mezcla de reacción se agita durante un periodo adicional de aproximadamente 30 minutos a -5 a 5°C, se calienta aproximadamente a 1 0°C durante un periodo de aproximadamente 20 minutos y se agita a 6-12°C durante 90-120 minutos. El producto se a isla después por filtración a una temperatura adecuada, convenientemente 5-25°C, preferiblemente 10-1 5°C, se lava con un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y se seca a vacío, proporcionando la sal de imidazol del compuesto de fórmula (III). El compuesto de fórmula (III) es un ácido monobásico y se esperar por tanto que formara una sal de imidazol en la que la estequiometría del resto formador de sal de imidazol de fórmula (III) fuera de aproximadamente 1 : 1 . Sin embargo, se ha encontrado sorprendentemente que la estequiometría del resto formador de sal de imidazol del compuesto de fórmula (III) puede ser hasta de, e incluyendo, 4: 1 . Por lo tanto, para evitar dudas, la expresión "sal de imidazol" comprende sales de imidazol del compuesto de fórmula (III) y compuestos de asociación del compuesto de fórmula (III) e imidazol en los que la estequiometría de resto imidazol a compuesto de fórmula (I I I) es de hasta, e incluyendo, 4: 1 , por ejemplo de 1 : 1 a 4: 1 , convenientemente de 1 .8: 1 a 2.5: 1 . Un ejemplo de una estequiometría típica es 2: 1 . Se comprenderá que, en el contexto de valores estequiométricos, los valores numéricos - i n exactos se considera que incluyen las variaciones nominales de los mismos. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I II) utilizado en los procesos descritos en la presente memoria se utiliza en forma de su sal de imidazol. La invención se ilustrará con referencia a los siguientes ejemplos: EJEMPLOS General Los espectros de 1 H-RMN se registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm respecto a tetrametilsilano. Se utilizan las siguientes abreviaturas para describir las multiplicidades de las señales: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuatriplete) , m (multiplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y a (ancho). LCMS se realizó en una columna de Inertsil ODS-2 de 5 µ?? de 25 cm x 0.46 cm, eluyendo con 58% {ácido fórmico 0.1 % en metanol al 3% (acuoso)} (disolvente A), y 42% {ácido fórmico al 0, 1 % en metanol al 3% (acetonitrllo)} (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: 0-40 min , 42%B; 40-60 min , 53%B; 60-75 mín , 87% B; 75-85 min, 42%B a un caudal de 1 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro LC/MSD de HP utilizando electropulverización en modo positivo y negativo (EP+ve y EP-ve) . La cromatografía líquida (procedimiento A) se realizó en una columna de 25 cm x 0.46 cm de DI empaquetada con Inertsil ODS-2 de 5 µp? , eluyendo con las siguientes fases móviles acidificadas: Solución A: acetonitriio acidificado: metanol acidificado:agua acidificada
(42: 3: 55). Solución B: acetonitriio acidificado: metanol acidificado:agua acidificada (53: 3:44). Solución C. acetonitriio acidificado. metanol acidificado.agua acidificada (87: 3: 10) {en las que el acetonitriio acidificado comprende un 0, .05% v/v de ácido fosfórico en acetonitriio (0.5 mi en 1 000 mi), el metanol acidificado comprende un 0.05% v/v de ácido fosfórico en metanol (0.5 mi en 1000 mi), y el agua acidificada comprende un 0.05% v/v de ácido fosfórico en agua (0.5 mi en 1000 mi)}. Se corrió el sigu iente gradiente de elución .0-40 min , solución
A (100%) ; 40-60 min , solución B (100%); 60-75 min , solución C (1 00%) y 75-90 min, solución A (1 00%) a un caudal de 1 .0 ml/minuto a una temperatura de estufa de 40°C. La cromatografía líquida (procedimiento B) se realizó en una columna de acero inoxidable octilo de 5 µ??, 20 cm x 0.46 cm eluyendo con las siguientes fases móviles acidificadas: Solución A: . acetonitrilo:dihidrógeno ortofosfato de amonio acuoso 0.05M
(35: 65) en volumen, Solución B: acetonitrilo:d ihidrógeno ortofosfato de amonio acuoso 0.05M (70.30) en volumen . Se corrió el siguiente gradiente de elución: 0-15 min, solución A (100%); 1 5-40 min , solución B (100%); 40-45 min, solución B (1 00%) y 45-60 min, solución A (100%) a un caudal de 1 .5 ml/minuto a una temperatura de estufa de 30°C. Los puntos de fusión se obtuvieron utilizando un dispositivo de punto de fusión Mettler Toledo FP62. Los XRPD se obtuvieron utilizando un difractómetro de polvo
Phillips X pert MPD. Ejemplo 1 : Ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1 -oxopropoxi)-1 1 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1.4-dien-170-carbotióico (utilizando N. N-dimetiiformarríida como disolvente, miscible con agua) Se trata una solución de ácido 6 ,9a-difluoro-1 1 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dien-17p-carbotióico (preparado según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7 g) en N, N-dimetilformamida (45 mi) a -5°C a -6°C con trietilamina (1 0.9 mi) durante aproximadamente 15 minutos. La solución se agita a -5°C a 0°C durante la adición, seguida de un lavado con N. N-dimetilformamida (2.8 mi). La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con cloruro de propionilo (6.2 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción a -5°C a +2°C. Se añade N. N-dimetilformamida (2.8 mi) en forma de un lavado en línea. La solución se agita a -5°C a +2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23.8 mi) en metanol (20 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade N, N-dimetilformamida (2.8 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. Se añade ácido clorhídrico enfriado (que comprende una mezcla de 20 mi de ácido clorhídrico concentrado y 20 mi de agua), manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +5°C durante aproximadamente 30 minutos, y la mezcla se inactiva con ácido clorhídrico diluido enfriado (que comprende una mezcla de 50 mi de ácido clorhídrico concentrado y 300 mi de agua) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +5°C. Se añade ?,?-dimetilformamida acuosa (que comprende una mezcla de 10 mi de N.N-dimetilformamida y 20 mi de agua) en forma de un lavado del recipiente y la solución resultante se envejece a -5°C a +5°C durante al menos 10 minutos. El producto se filtra, se lava con agua y se seca a vacío aproximadamente a 45°C durante 24 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (6.65 g, 83.7%). Tiempo de retención de HPLC: 27.23 min, m/z 469.2 (ión molecular positivo) y m/z 467.2 (ión molecular negativo). NMR (DMSOd6) 7,27 (1 H, d, 10HZ), 6,34 (1 H, d. 10HZ), 6, 14 (1 H, s), 5,31 (1 H, d), 5, 17 (1 H , ddd), 4,27 (1 H, m), 2.40 (2H, q, 7Hz), 2.00-2.14 (5H, m), 1 .85 (1 H, m), 1 .65 (1 H, m), 1 .51 (3H, s), 1 .14 (3H, s), 1 .05 (3H, t, 7Hz), 0.88 (3H, d, 7Hz). Ejemplo 2: Ácido 6a,9a-difluoro-17g-(1 -oxopropox¡)-1 1 3-hidroxi-16a-rnetil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17B-carbotióico (utilizando acetona como disolvente miscible con agua) Se trata una solución de ácido 6oc,9a-difluoro-1 1 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-1 7ß-?3^?????? (preparado según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7g) en acetona (80.6 mi) a -5°C a -6°C con trietilamina (10.9 mi) durante aproximadamente 15 minutos. La solución se agita a -5°C a 0°C durante la adición, seguida de un lavado con acetona (2.6 mi). La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a-7°C y se trata con cloruro de propionilo (6 ,2 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción a -5°C a +2°C. Se añade acetona (2.8 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23.8 mi) en metanol (20 mi) durante .aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetona (2.8 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla se inactiva con agua (135 mi), manteniendo la temperatura a -5°C a +5°C. Se añade acetona (5.6 mi) en forma de un lavado en línea y la mezcla se enfría a 0°C a 5°C. Se añade ácido clorhídrico concentrado (65 mi) durante una a dos horas, manteniendo la temperatura en el intervalo de 0°C a 5°C, seguido de la adición de agua (125 mi) , manteniendo la temperatura a <5°C. La mezcla se agita a 0°C a 5°C durante 15 minutos, se filtra el producto, se lava con agua y se seca a vacío aproximadamente a 45°C durante 1 8 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (7.91 g , 99.5%). Ejemplo 3: Ácido 6a, 9«-difluoro-17a-(1 -oxopropoxi)-1 1 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17P-carbotióico (utilizando N. N-dimetilacetamida como disolvente miscible con agua Se trata una solución de ácido 6a,9a-difluoro-1 1 ß, 1 7a- dihidroxi-1 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17P-carbotióico (preparado según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7 g) en N,N-dimetilacetamida (40 mi) a -5°C a 0°C con trietilamina (10.9 mi) durante aproximadamente 1 5 minutos, seguido de un lavado en línea con N. N-dimetilacetamida (2.8 mi) La suspensión resultante se enfria adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con cloruro de propionilo (6.2 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción a -5°C a +2°C. Se añade N. N-dimetilacetamida (2.8 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23.8 mi) en metanol (20 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C..Se añade N.N-dimetilacetamida (2.8 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. Se añade ácido clorhídrico enfriado (que comprende una mezcla de 10 mi de ácido clorhídrico concentrado y 30 mi de agua), manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +5°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se inactiva con ácido clorhídrico diluido (que comprende una mezcla de 55 mi de ácido clorhídrico concentrado y 300 mi de agua) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +5°C durante la transferencia. Se añade N, N-dimetilacetamida acuosa (que comprende una mezcla de 10 mi de N,N-dimetilacetamida y 20 mi de agua) en forma de un lavado en línea, y la solución resultante se envejece a -5°C a +5°C durante al menos 10 minutos. El producto se filtra, se lava con agua y se seca a vacío aproximadamente a 45°C durante 24 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (7.63 g, 96%). Ejemplo 4: Ácido 6a.9a-difluoro-1 7ot-(1 -oxopropox¡)-1 1 B-h¡droxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17P-carbotióico (utilizando acetato de etilo como disolvente sustancialmente miscible con agua) Se agita a 20 a 25°C una solución de ácido 6<x, 9a-difluoro-lip, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-1 7p-carbotióico (preparado según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7 g) en acetato de etilo (350 mi), y se trata a 0°C a 5°C con trietilamina (10.9 mi) durante aproximadamente 20 minutos, añadiendo acetato de etilo adicional (5 mi) en forma de un lavado en línea. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C -7°C y se trata con cloruro de propionilo (6.2 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23.8 mi) en metanol (20 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. Se añade ácido acético (25 mi), manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +2°C durante aproximadamente 1 0: minutos, y la suspensión resultante se envejece a -5°C a +5°C durante al menos 1 0 minutos. Se añade agua (50 mi) durante aproximadamente 10 minutos, manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +2°C, y la fase orgánica se separa y se lava con agua (3 x 50 mi) . Las fases acuosas se vuelven a extraer opcionalmente con acetato de etilo (120 mi) a -5°C a +2°C. Las fases orgánicas combinadas se concentran a 1 0 vol. mediante destilación a vacío (por debajo de 30°C) y se enfrían a 0°C a 5°C. Se añade hexano (70 mi), manteniendo la temperatura a 0°C a 5°C y los contenidos se envejecen durante al menos 30 minutos a 0°C a 5°C. El producto se filtra y se lava dos veces con una mezcla enfriada (0°C a 5°C) de acetato de etilo (49 mi) y hexano (49 mi). El producto se seca a vacío aproximadamente a 45°C durante 18 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (6.37 g, 80.6%). Ejemplo 5 : Éster S-fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-1 7g-(1 -oxopropoxi)-1 1 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-1 7B-carbotióico (utilizando un solo disolvente para evitar la disolución del intermedio ácido 6a.9<x-difluoro-1 ct-( 1 -oxopropoxi)-1 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17B-carboti6ico) Se agita una solución de ácido 6a,9a-difluoro-1 1 ß, 1 7a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-1 7p-carbotióico (preparado segú n el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7 g) en acetato de etilo (350 mi) a 20-25°C, y se trata a 0 a 5°C con trietilamina (1 0.9 mi) durante aproximadamente 20 minutos añadiendo acetato, de etilo adicional (5 mi) en forma de un lavado en línea . La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con cloruro de propionilo (632 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mí) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23.8 mi) en metanol (20 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. Se añade ácido acético (25 mi), manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +2°C durante aproximadamente 10 minutos, y la solución resultante se envejece a -5°C a +5°C durante al menos 10 minutos. Se añade agua (30 mi) durante aproximadamente 1 0 minutos manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +2°C, y la fase orgánica se separa y se lava con agua (3 x 5 0 mi). Las fases acuosas se vuelven a extraer opcionalmente con acetato de etilo (1 20 mi) a -5°C a +2°C, y las fases orgánicas combinadas se concentran aproximadamente a 45 vol. por destilación a vacío (por debajo de 1 0°C) Se trata aproximadamente la mitad de la solución resultante con agua (13.5 mi) de cloruro de benciltributilamonio (0.37 g) y trietilamina (1 .3 mi), y la mezcla se enfría a 5°C. Se añade bromofluorometano (0.5 mi), manteniendo una temperatura de reacción de aproximadamente 5°C. La mezcla se calienta a 20°C durante 2-3 horas, y la suspensión resultante se lava secuencialmente con ácido clorh ídrico 0.5M (23 mi), una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 1 % p/p (3 x 23 mi) y agua (2 x 23 mi) . La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo (30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se destilan hasta un volumen aproximado de 22 mi y se añade acetato de etilo adicional (7 mi) . La mezcla se enfría aproximadamente a 20°C, se añade hexano (42 mi) durante al menos 30 minutos, y la mezcla se envejece a 20°C durante 15 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo/hexano 1 :4 (3 x 5 mi) y se seca aproximadamente a 50°C durante 18 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.54 g,95.7%). El proceso se repitió con éxito cuando se empleó pentan-3-ona como disolvente en lugar de acetato de etilo. Ejemplo 6: Sal de trietilamina del ácido 6a,9a-difluoro- 7a-(1 -oxopropoxi)-1 1 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dien-173-carbotióico (utilizando acetato de etilo como el disolvente sustancialmente inmiscible con agua) Se agita una solución de ácido 6a,9a-difluro-1 1 ß, 17a-dihidroxi- 16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-carbotióico (preparado según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (7 g) en acetato de etilo (350 mi) a 20-25°C y se trata a 0 a 5°C con trietilamina (10.9 mi) durante aproximadamente 20 minutos añadiendo acetato de etilo adicional (5 mi) en forma de un lavado en línea. La suspensión resultante se enfría adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con cloruro de propionilo (6.2 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 2 horas adicionales. La suspensión resultante se enfria adicionalmente a -3°C a -7°C y se trata con dietanolamina (23.8 mi) en metanol (20 mi) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a +2°C. Se añade acetato de etilo (5 mi) en forma de un lavado en línea y la solución se agita a -5°C a +2°C durante 30 minutos adicionales. Se añade ácido acético (25 mi) , manteniendo la temperatura del intervalo de -5°C a +2°C durante aproximadamente 1 0 minutos, y la solución resultante se envejece a -5°C a +5°C durante al menos 10 minutos. Se añade agua (50 mi) durante aproximadamente 10 minutos manteniendo la temperatura en el intervalo de -5°C a +2°C, y la fase orgánica se separa y se lava con agua (3 x 50 mi) Las fases acuosas se vuelven a extraer opcionalmente con acetato de etilo (120 mi) a -5°C a +2°C. Las fases orgánicas combinadas se tratan con trietilamina (15 mi) seguida de destilación azeotrópica (con acetato de etilo) hasta que el lote se vuelve turbio. El contenido del lote se ajusta después a 5 vol. mediante destilación o rellenado con acetato de etilo si el volumen en menor que 5 vol. La solución resultante se enfría después a 0°C a 5°C. Se añade hexano (70 mi), manteniendo la temperatura a 0°C a 5°C, y los contenidos se envejecen durante al menos 30 minutos a 0°C a 5°C. El producto se filtra y se lava dos veces con una mezcla enfriada (0°C a 5°C) de acetato de etilo (49 mi) y hexano (49 mi). El producto se seca a vacío aproximadamente a 45°C durante 1 8 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (7.75 g, 80.6%). Ejemplo 7: Sal de trietilamina del ácido 6a,9a-difluoro-1 7a-( 1 -oxopropoxi)-1 1 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dien-17p-carbotióico (proceso alternativo) Se enfria una solución de ácido 6a,9a-difluoro-1 1 ß-1 7a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-1 7 -cárbotióico (preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 2 (1 5 g) en acetona (90 mi) aproximadamente a 1 5°C y se trata con trietilamina (5 mi) en acetona (20 mi). La mezcla de reacción se envejece aproximadamente a 20°C durante 0.5 horas antes de enfriar a 15°C. Se añade hexano (50 mi) durante 15 minutos, y la mezcla se envejece durante 0.5 horas. El producto se filtra, se lava con hexano enfriado (120 mi) y acetato de etilo (30 mi) y se seca a vacío aproximadamente a 22°C, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (17.72 g, 94% del teórico). Pf.: 164.3°C. 1H-NMR d (CD30D) 7,21 (1H, d), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,46 (1H, ddd), 4,37 (1H, m), 3,69 (1H, bs), 3,21 (6H, m), 2,15 - 2,55 (7H, m), 1,54 (3H, s), 1,49 (1H, s), 1,38 (9H, m), 1,15 - 1,25 (1, m), 1,10 - 1,15 (6H, m), 0.97 (3H, d). e manera similar, se prepararon las siguientes sales de ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1oxopropoxi)-1 ?ß-hidroxi-l 6cc-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-carbotióico sustituyendo la trietilamina utilizada en el ejemplo 7 por la base relevante. Se confirmó que todas las sales eran, de alta pureza mediante HPLC. Sal de potasio del ácido. 6a,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-11 ß-hidroxt-16ct-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß carbotióico Se trata una solución del ácido 6cc,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17P-carbotióico (2 g) en acetona (51 mi) y agua (5 mi) con bicarbonato de potasio (0.46 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta obtener la disolución. La mezcla de reacción se concentra utilizando destilación a vacío hasta aproximadamente 8 mi antes de añadir hexano y diclorometano hasta que empezaron a precipitar sólidos bancos. La mezcla se enfría a 15°C durante una noche. Los productos se filtran, se lavan con hexano (16 mi) y acetato de etilo (4 mi) y se secan a vacío a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título (2.18 g, 99% del teórico). Pf: 290°C (descomposición). 1H-NMR S (CD30D) 7,27 (1H, d, J 10HZ), 6,24 (2H, dd, J 10Hz), 6,19 (1H, s), 5,49 (1H, ddd), 4,14 (1H, m), 2,45- 2,60 (1H, m), 2,30-2,40 (3H, m), 2,24 (q, 2H J 7Hz), 2,05- 2,15 (1H, m), 1,80-1,95 (1H, m)l 1,60 (3H,s) 1,15 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J 7Hz), 0,88 (d, 3H). Sal de diisopropiletilmina del ácido 6a.9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxO-110-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17B-carbotióico Se agita una solución de ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-11 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-173-carbotióico (15 g) en acetona (80 mi) a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría a 15°C y se añade diisopropiletilamina (5.73 mi) en acetona (20 mi). La mezcla de reacción se envejece durante 0.5 horas a 20°C, y se añade hexano (50 mi) durante 15 minutos antes de enfriar la mezcla a 15°C y envejecer durante 0.5 horas adicionales. El producto se filtra, se lava con una mezcla enfriada de hexano (120 mi) y acetato de etilo (30 mi) y se seca a vacío a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título ( 7.56 g, 92%). Pf.: 182.1°C. 1H-NMR d (D SOde>) 7,24 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,08 (1H, s), 5,63 (1H, ddd), 5,4 (1H, s), 5,25 (1H, bs), 4,06 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,15 (1H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 1,45-1,6 (5H, s + m superpuestos), 1,20- 1,35 (17H, m), 1,15 (1H, s), 0,95-1,00 (1H, m), 0,90 (3H, s) y 0,66 (3H, d). Sal de 2.6-dimetilpiridina del ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-113-h id rox¡-16a-metil-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dien-17|3-carbotióico Se agita una solución de ácido 6ct,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-11 ß-hidroxi-l 6 -metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-carbotióico (2 g) en diclorometano (20 mi) aproximadamente a 22°C durante aproximadamente 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota 2,6-dimetilpiridina (0.46 g) en CH2CI2 (10 mi) y se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota hexano (10 mi) y la mezcla se envejeció a 15°C durante al menos 0.5 horas. Esta sal precipitada se filtró y lavó con una mezcla enfriada de CH2CI2 (10 mi) y hexano (30 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto del título (1.56 g, 63%). Pf.: 111°C. 1H-NMR d (CDCI3) 7,57 (1H, dd), 7,16 (1H, s), 7,04 .(1H, d), 6,45 (1H, s), 6,42 (1H, dd), 5,40 (1H, ddd), 4,44 (1H, m), 3,34 (1H, bs), 2,60 (6H, s), 2,40 (4H, m), 2,20 - 2,35 (2H, m), 1,65-1,95 (3H, m), 1,55 (3H, s), 1,33 (1H, m), 1,10-1,20 (6H, m), 1,00 (3H, d) Ejemplo 8: S-(1-oxopropoxi)tioanhidrido de 6a,9a,-difluoro-17oc-(1-oxopropoxO-1 3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-?? Se enfría una solución de ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-carbotióico (10 g) en acetona (125 mi) aproximadamente a -5o y se trata a 0 a -5°C con trietilamina (16 mi) durante aproximadamente 15 minutos. La suspensión se trata con cloruro de propionilo (8,5 mi) durante aproximadamente 90 minutos, manteniendo la temperatura a -5°C a 0°C, y la solución se agita a -5°C a 0°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se vierte en ácido clorhídrico 2M (470 mi) durante 10 minutos y la suspensión resultante se envejece a 5°C durante 30 minutos. El producto se filtra, se lava con agua (3 x 125 mi) y se seca a vacío aproximadamente a 40°C durante 15 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco a blanquecino (12.78 g, 100.6%). Tiempo de retención de HPLC.40.7 minutos (pureza de 99.5% del área), CHN- encontrado C, 61.8%, H, 6,7%, S, 6,1%; C27H34F206S requiere C 61.8%, H 6,5%, S 5,7%. NMR (D SOd6) 7,27 (1H, d., 10Hz), 6,32 (1H, d, 10HZ), 6,12 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,65 (1H, ddd), 4,37 (1H, m), 2,40 (2H, q, 7Hz), 2,00-2,45 (4H, m), 1,85 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,27 (1H, m), 1,11-1,22 (4H, m), 0.90-1,05 (6H, m), 0.88 (3H, d, 7Hz). Ejemplo 9: Preparación de la sal de imidazol del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-173-carbotióico (1:2)
Se agitan ácido 6a,9a-difluoro-11 B_-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-hidroxiandrosta-1 ,4-dien-17p-carboxilico (35 g, 0.089 mol) y carbonildiimidazol (25.75 g, 0.16 mol) en acetato de etilo (350 mi) y N,N-dimetilformamida (17.5 mi) a 20+2°C durante 60 minutos. La suspensión se enfría a 0°C y el lote se agita a 0+5° mientras se añade sulfuro de hidrógeno (7. g, 0.23 mol) a través de un tubo de inmersión de vidrio sintetizado durante 32 minutos. Se agita el lote a 0+3°C durante 30 minutos, se calienta a 9° durante 20 minutos y se agita a 9+3°C durante un total de 100 minutos. El producto se recoge por filtración (papel Whatman 54) y la torta se lava con acetato de etilo (2 x 105 mi). El producto se seca a vacío aproximadamente a 20°C durante 20 horas, proporcionando el compuesto del título en .forma de un sólido blanco a púrpura pálido (47.7 g, 98.5% del teórico). NMR (MeOHd4) 0.86 (3H), d, J= 7,4 Hz; 1,11 (3H) s; 1,20 (1H) m; 1,61 (3H) s; 1,62-1,82 (3H) m; 2,14-2,25 (2H) m; 2,33 (1H) m; 2,54 (1H) m; 3,19 (1H) m; 4,26 (1H) ddd, J= 11,2, 4,0. 1,8 Hz; 5,57 (1H) dddd, J= 49,0. 11,6, 6,8, 1,9 Hz; 6,32 (1H) m; 6,35 (1H) dd, J= 10.0.2, 0 Hz; 7,35 (4H) d, J= 1,0 Hz (imidazol); 7,41 (1H) dd, J= 10.01, 1,4 Hz; 8,30 (2H) t, J= 1,0 Hz (imidazol). Pf: 120°C (descomp.). Ejemplo 10: Preparación de una solución de ácido 6a,9a-difluoro- 1 ß,17a-dihidroxi- 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17B-carbotióico a partir de la sal de imidazol del ácido 6 ,9a-difluoro-113.17a-dihidroxi-16ot-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-170-carbotióico (1 :2) Se agita la sal de imidazol del ácido 6a,9ot-difluoro-11 ß,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-carbotióico (47,7 g) en acetato de etilo (811 mi) y la suspensión se enfría a 15+3°C. Se añade áóido clorhídrico 2M (acuoso) (286 mi) y la mezcla se agita durante aproximadamente 5 minutos, proporcionando una mezcla bifásica transparente. Las fases se separan y la solución orgánica del ácido carbotióico libre se lava con ácido clorhídrico 2 adicional (190 mi). Procedimiento alternativo Se agita sal de imidazol del ácido 6a,9a-difluoro-11 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-carbotióico (47.7 g) en pentan-3-ona (954 mi) y la suspensión se enfría a 15+3°C. Se añade ácido clorhídrico 2M (286 mi) y la mezcla se agita durante aproximadamente 5 minutos, proporcionando una mezcla bifásica transparente. Las fases se separan y la solución orgánica del ácido carbotióico libre se lava con agua (190 mi). En cualquier caso, las tortas húmedas de disolventes de sal de imidazol del ácido 6a, 9a-difluoro-1 1 ß, 1 7a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-carbotióico (en lugar del sólido secado) pueden utilizarse como inicio de los procedimientos de acidificación anteriores. Ejemplo 1 1 : Ácido 6a, 9a-difluoro-1 7a- 1 -oxopropoxi)-1 1 3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta- ,4-dien-1 7p-carbotióico Se añadieron secuencialmente acetato de etilo (100 mi) y D F (5 mi, 0.5 vol. ) a una mezcla íntima de ácido 6a,9cc-difluoro- 1 7a-(1 -oxopropoxi)- 1 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-1 7p-carboxílico (1 0.0 g) y N. N'-cárbonildiimidazol (6.3 g) . La suspensión resultante se agitó a 1 7+3°C durante 50 minutos, proporcionando una solución amarilla pálida. La solución se enfrió a 10°C y se purgó sulfuro de hidrógeno (2.2 g) a través de la solución durante 25 minutos, manteniendo los contenidos a 1 2+2°C. La suspensión resultante se agitó a 12+2°C durante 90 min utos adicionales y después se filtró. La torta se lavó con acetato de etilo (2 x 30 mi) y se secó por succión. El sólido se suspendió después en 3-pentanona (200 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 2M (60 mi) y después agua (60 mi). La solución resultante se enfrió a 3°C y se añadió tripropilamina (14.0 mi) durante 2 minutos, asegurando que la reacción permanecía a 3±2°C. La solución se agitó a 3+2°C y se añadió cloruro de propionilo (5.3 ml), durante 5 minutos, manteniendo la reacción a 3+2°C. La solución se permitió después calentar hasta 10°C y se agitó a 12+2°C durante 90 minutos. La solución se enfrió después a 3°C y se añadió 1 -metilpiperazina (5.1 mi), manteniendo la reacción a 3+2°C. La solución se agitó a 3+2°C durante 20 minutos, se calentó a 18+3°C y después se lavó secuencialmente con HCI 1 M (60 mi) y agua (60 mi). Se trató después la mitad de la solución (100 mi) con 2,2,4-trimetilpentano (100 mi) durante 20 minutos. La suspensión resultante se agitó a 20+3°C durante al menos 14 horas y después se filtró. La torta se lavó con 3-pentanona:2,2,4-trimetilpentano (2 x 20 mi) y se secó por succión. El sólido se secó en estufa a vacío a 40°C durante 6 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4. 1 g, 69% del teórico). Ejemplo 12: Sal de trietilamina del ácido 6ot,9a-difluoro-17a-(1 -oxopropoxi)- ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 .4 dien-17B-carbotióico Se añadieron secuencialmente acetato de etilo (100 mi) y DMF
(5 mi) a una mezcla íntima de ácido 60a,9a-difluoro-17a-(1 -oxopropoxi)-1 1 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-1 7p-carboxílico (10.0 g) y N, N'-carbon¡ldiimidazol (6.3 g). La suspensión resultante se agitó a 18-20°C durante 50 minutos, proporcionando una solución amarilla pálida. La solución se enfrió a 10°C y se purgó sulfuro de hidrógeno (2.2 g) a través de la solución durante 25 minutos, manteniendo los contenidos a 12+2°C. La suspensión resultante se agitó a 12+2°C durante 90 minutos adicionales y después se filtró. La torta se lavó con acetato de etilo (2 x 30 mi) y se secó por succión. El sólido se suspendió después en 3-pentanona (200 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 2M (60 mi) y después agua (60 mi) . La solución resultante se enfrió a 3°C y se añadió tripropilamina (14,0 mi) durante 2 minutos, asegurando que la reacción permanecía a 3+2°C. La solución se agitó a 3+2°C y se añadió cloruro de propionilo (5.3 mi) durante 5 minutos, manteniendo la reacción a 3+2°C. La solución se permitió después calentar hasta 10°C y se agitó a 12+2°C durante 90 minutos. La solución se enfrió después a 3°C y se añadió 1 -metilpiperazina (5.1 mi), manteniendo la reacción a 3±2°C. La solución se agitó a 3+2°C durante 20 minutos, se calentó a 18+3°C y después se lavó secuencialmente con HCI 1 (60 mi) y agua (60 mi). Se enfrió la mitad de la solución ( 1 00 mi) a 3°C y se trató con trietilamina (2. 1 mi). La solución se agitó a 3±2°C durante 1 0 minutos, se calentó a 20°C y después se añadió 2,2,4-trimetilpentano (100 mi) durante 20 minutos. La suspensión resultante se agitó a 20+3°C durante al menos 14 horas y después se filtró. La torta se lavó con 3-pentanona: 2 ,2 ,4-trimetilpentano (1 : 3, 2 x mi) y se secó por succión . El sólido se secó en estufa a vacío a 40°C durante T horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6.2 g , 89% del teórico). A lo largo de la memoria y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo" se entenderá que implica la inclusión del n úmero entero ó etapa indicado o grupo de números enteros, pero sin la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.