JP2005521680A - ６α，９α−ジフルオロ−１７α−（１−オキソ−プロポキシ）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸の製造方法 - Google Patents

６α，９α−ジフルオロ−１７α−（１−オキソ−プロポキシ）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2005521680A
JP2005521680A JP2003566025A JP2003566025A JP2005521680A JP 2005521680 A JP2005521680 A JP 2005521680A JP 2003566025 A JP2003566025 A JP 2003566025A JP 2003566025 A JP2003566025 A JP 2003566025A JP 2005521680 A JP2005521680 A JP 2005521680A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
salt
minutes
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003566025A
Other languages
English (en)
Inventor
コーテ，スティーブン，ジョン
ナイス，ロザリン，ケイ
ウィッパーマン，マーク，デイヴィッド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JP2005521680A publication Critical patent/JP2005521680A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式(II)
【化１】
Figure 2005521680

の化合物またはその塩の調製方法が開示される。

Description

本発明は、プロピオン酸フルチカゾンの調製に有用である化学中間体の新規な調製方法に関する。
プロピオン酸フルチカゾンは、有効な抗炎症活性を有しているアンドロスタンファミリーのコルチコステロイドであり、鼻炎や喘息などの炎症性およびアレルギー性病態の治療に有用な治療薬として広く認められている。プロピオン酸フルチカゾンの化学構造式は以下のとおり表わされる。
Figure 2005521680
プロピオン酸フルチカゾンを調製する１つの方法は、式(II)
Figure 2005521680
で表わされる化合物を、式LCH2F［式中Lは脱離基メシル、トシルまたはハロゲン（例えばCl、BrまたはI）を表わす］で表わされる化合物と反応させることを含む。好ましくはLはハロゲン、特にBrを表わす。
例えばG.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37, 3717-3729および米国特許第4,335,121号（Glaxo Group Limited）に記載されている先行技術の方法によれば、式(II)の化合物は、式(III)
Figure 2005521680
で表わされる化合物を、プロピオン酸の活性誘導体例えば塩化プロピオニルと反応させることで調製することが可能である。このプロピオン酸活性誘導体は通常式(III)の化合物の少なくとも2倍のモル量で用いるがこれはこの試薬１モルが式中のチオ酸部分と反応するためであって、これは例えばジエチルアミンなどのアミンとの反応で脱離させる必要がある。
しかしながらこの式(II)の化合物の調製方法は、結果として得られる式(II)の化合物が、その副生成物であるN,N-ジエチルプロパンアミドによるコンタミネーションから容易に精製されないという欠点を有している。それゆえに、本発明者は、式(II)の化合物を調製する上記変換を行うための、改良された方法を見出した。
プロピオン酸フルチカゾンおよび関連する化合物の他の調製方法が、イスラエル特許出願第109656号（Chemagis）、WO01/62722（Abbott）、およびKertesz and Marx (1986) J Org Chem 51, 2315-2328に記載されている。
従って本発明により、式(II)
Figure 2005521680
で表わされる化合物またはその塩の調製方法であって、
(a) 式(III)
Figure 2005521680
で表わされる化合物とプロピオン酸活性誘導体を、式(III)の化合物１モル当たりこの活性誘導体を少なくとも1.3モル、適切には少なくとも2モルの量で反応させる工程；および
(b) 工程(a)の生成物反応により結果的に生成した式(IIA)
Figure 2005521680
で表わされる化合物からその硫黄結合プロピオニル部分構造を、水溶性のプロパンアミドを生成することができる有機第一級または第二級アミン塩基で脱離させる工程；
を有してなる方法が提供される。
工程(a)において、プロピオン酸活性誘導体の例としては、活性エステルまたは、好ましくは塩化プロピオニルなどのハロゲン化プロピオニルが挙げられる。この反応は、トリC1-4アルキルアミンのような非反応性の有機塩基例えばトリ-n-プロピルアミン、トリエチルアミン、またはトリブチルアミン、特にトリエチルアミン、最も好ましくはトリ-n-プロピルアミンの存在下で都合良く行われる。この方法のための溶媒としては、酢酸エチルもしくは酢酸メチルなどの実質的水非混和性溶媒、またはアセトン、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはN,N-ジメチルアセトアミドなどの水混和性溶媒（特にアセトン）が挙げられる。実質的非混和性溶媒を混ぜた場合、それらの溶媒は２相を生じ、一方の他方における低いレベルの溶解度、例えば１つの溶媒のもう１つの溶媒中における溶解度が30重量%より低い、例えば10重量%より低い、特には5重量%より低い溶解度を有している。
工程(b)において、水溶性プロパンアミドを生成することができる有機第一級または第二級アミンの例としては、ジエチルアミンよりも極性の大きいアミン例えばアルコールアミン（例えばジエタノールアミン）、またはジアミン（例えばN-メチルピペラジン）が挙げられる。好ましくは、N-メチルピペラジンを用いる。このアミンを、メタノールなどの有機溶媒の小容量中に溶解させるのが都合が良い場合がある。
好ましくは工程(a)および(b)は、低温、例えば0〜5℃で行う。
本発明のさらなる態様として、式(II)の化合物の効率的な精製方法が提供される。
従って第１のそのような方法(c1)は、工程(b)の生成物が実質的非混和性有機溶媒（例えば、酢酸メチルもしくは酢酸エチルまたは、ペンタン-3-オンのような高級アルカノン）に溶解している場合、工程(b)からのアミド副生成物を水洗いで洗い出すことにより、式(II)の化合物を精製する工程を有してなる。例えば得られる反応混合物に水を加え、撹拌し、相を分離させ、下の方の水層を流し出すことでもよい。
好ましくは、この実質的に非混和性の溶媒はペンタン-3-オンとする。
残っている有機層を、蒸留（場合によっては減圧蒸留）により濃縮してもよく、そのあと逆溶媒（例えばヘキサン）を加えて溶解している目的生成物を結晶化させてもよい。
第２のそのような方法(c2)は、工程(b)の生成物が水混和性溶媒（例えばアセトン）に溶解している場合、工程(b)の化合物を水性媒体で処理して純粋な式(II)の化合物を析出させることにより式(II)の化合物を精製する工程を有してなる。従って工程(b)からのアミド副生成物は実質的に水相にとどまる。
この水性媒体は、例えば希塩酸または酢酸などの希酸水溶液であってよい。
式(III)の化合物の式(II)の化合物およびその塩への変換と、最終生成物の単離に関する一般的な条件は、当業者には周知のことであると考えられる。
しかしながら、好ましい条件の組み合せにより、本発明者は、式(II)の化合物を、工程(c1)のあと、遊離した式(II)の化合物の形態でなく、固形物結晶塩の形態で有利に単離し得ることを見出した。この好ましい塩は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、2,6-ジメチルピリジン、N-エチルピペリジンなどの塩基、またはカリウムで生成させる。そのような式(II)の化合物の塩形態は、遊離した式(II)の化合物に比べて、より安定であり、より容易に濾過および乾燥ができ、またより高純度で単離することができる。最も好ましい塩は、トリエチルアミンで生成する塩である。カリウム塩もそのようなものである。
従って工程(c1)の後、好ましい方法は、式(II)の化合物を含有している有機相を塩基で処理して式(II)の化合物を固形物結晶塩の形態で析出させることを含む。塩基の例としては、トリエチルアミン、2,6-ジメチルピリジン、N-エチルピペリジンまたは、例えば炭酸水素カリウムなどの塩基性カリウム塩が挙げられる。
従って本発明のさらなる態様として、固形物結晶塩の形態で単離された式(II)の化合物が提供される。
本発明のさらなる態様としてプロピオン酸フルチカゾンの調製方法も提供されるが、その方法は、式(II)の化合物またはその塩を上記したようにして調製すること、および得られた式(II)の化合物またはその塩を式LCH2F［式中Lは脱離基を表わす］で表わされる化合物で処理することによりプロピオン酸フルチカゾンに変換させることを含んでなる。
本発明では、式(II)の化合物を、先行技術の方法によるよりも、より高い効率でもって単離することが可能である。例えば、G.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37, 3717-3729に開示されている式(II)の化合物の調製方法では、得られた生成物をアセトン/水系から単離することが行われる。そのようにして調製された生成物は、濾過するのが非常に難しい。それに比較して、式(II)の化合物を本発明に従って調製する場合、濾過するのはずっと易しい。さらに、本発明のこの方法は、純度の向上も提供し得る。
本発明における式(III)の化合物を、イミダゾール塩として調製して用いるとさらに有利である。G.H. Phillips et al (1994) J Med Chem 37, 3717-3729には、式(IV)の化合物から式(III)の化合物を調製することが開示されている。しかしながら、そのようにして調製される式(III)の化合物の物理化学特性は、濾過速度が大変遅い生成物を生じるものである。式(III)の化合物のイミダゾール塩を調製することで得られる利点としては、容易に調製でき、速い濾過が可能で、取り扱いと保管が容易な、式(III)の化合物の源としてのその特性が挙げられ、その式(III)の化合物は、この塩から酸性化（例えば、塩酸で）により容易に得ることができ得る。さらに、そのようにして誘導された式(III)の化合物は、純度が向上したものである。本発明の式(III)の化合物のイミダゾール塩は、調製し、単離し、そのあと、本明細書に記載した式(II)の化合物の調製方法において用いるために保管しておくこともできる。あるいは、この式(III)の化合物のイミダゾール塩を調製して、そのあとの式(II)の化合物への変換反応に、ウェットケーキとして直接用いることもでき、結果的にこのイミダゾール塩を、次の反応の前に乾燥させるという必要性を省くことができる。
式(III)で表わされる化合物のイミダゾール塩は新規であると考えられ、従って本発明のさらなる態様を形成する。さらに式(III)で表わされる化合物のイミダゾール塩の調製方法も提供され、その方法は、式(IV)で表わされる化合物を、カルボニルジイミダゾールおよび硫化水素と反応させることを含んでなる。
Figure 2005521680
典型的には、式(IV)の化合物と、カルボニルジイミダゾール1.1〜2.5当量、好適には1.8当量を、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド0〜2容量、好適には0.5容量含有している酢酸エチル中で、適切な温度例えば18〜20℃で、適切な時間例えば１時間、撹拌する。得られる懸濁液を適切な温度、例えば-5〜5℃、好適には-3〜3℃に冷却し、懸濁液を撹拌しながら硫化水素ガスを、15〜60分、好適には20〜30分かけて導入する。この反応混合物を、-5〜5℃でさらに約30分間撹拌し、約20分間で約10℃に加温し、6〜12℃で90〜120分間撹拌する。得られる生成物をこのあと適切な温度、好適には5〜25℃、好ましくは10〜15℃における濾過により単離し、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで洗い、真空中で乾燥させて式(III)の化合物のイミダゾール塩を得る。
式(III)の化合物は一塩基性の酸であり、従って、この式(III)の化合物に対するイミダゾール塩形成性部分構造部の化学量論が約1:1であるイミダゾール塩を生成すると予想されることが考えられる。しかしながら、驚くべきことに、本発明者は、この式(III)の化合物に対するイミダゾール塩形成性部分構造部の化学量論が最大4:1であり得ることを見出した。従って、疑義を避けるため、用語「イミダゾール塩」は、式(III)の化合物のイミダゾール塩と、式(III)の化合物に対するイミダゾール塩形成性部分構造部の化学量論が最大4:1、例えば1:1〜4:1、好適には1.8:1〜2.5:1である式(III)の化合物とイミダゾールの会合化合物[association compounds]を包含する。典型的な化学量論の例は、2:1である。化学量論値に関して、整数値には、そこからのわずかばかりのズレも含まれると解釈すべきであることは理解されよう。
好ましくは、本明細書に記載した方法で用いる式(III)の化合物は、そのイミダゾール塩として用いる。
本発明を、以下の実施例により説明する。
全般事項
1H-nmrスペクトルは400MHzで測定したもので、化学シフトはテトラメチルシランに比較してのppmで表わされている。シグナルの多重項を表わすのに、以下の略記号を用いた：s (一重項）、d (二重項）、t (三重項）、q (四重項）、m (多重項）、dd (二重項の二重項）、ddd (二重項の二重項の二重項）、dt (三重項の二重項）、およびb (広幅）。
LCMSは、58%の［3%メタノール（水）溶液中に0.1%のギ酸］（溶媒A）と、42%の［3%メタノール（アセトニトリル）溶液中に0.1%のギ酸］（溶媒B）で溶離する25cm×0.46cm Inertsil ODS-2、5μmカラムで、流量1mL/分の溶離勾配（0〜40分 42%B；40〜60分 53%B；60〜75分 87%B；75〜85分 42%B）を用いて行った。マススペクトルは、HP LC/MSDスペクトルメーターで、エレクトロスプレイポジティブモードおよびネガティブモード（ES+veおよびES-ve）で測定した。
液体クロマトグラフィー（方法A）は、5μm Inertsil ODS-2が充填された25cm×0.46cm IDのカラムで、以下に示す酸性化移動相で溶離して行った。
溶液A：酸性化アセトニトリル:酸性化メタノール:酸性化水（42:3:55）、
溶液B：酸性化アセトニトリル:酸性化メタノール:酸性化水（53:3:44）、
溶液C：酸性化アセトニトリル:酸性化メタノール:酸性化水（87:3:10）、
［ここで、酸性化アセトニトリルは、アセトニトリル中にリン酸0.05容量%を含み（1000mL中0.5mL）、酸性化メタノールは、メタノール中にリン酸0.05容量%を含み（1000mL中0.5mL）、酸性化水は、水中にリン酸0.05容量%を含む（1000mL中0.5mL）］。
溶離勾配：0〜40分 溶液A（100%）；40〜60分 溶液B（100%）；60〜75分 溶液C（100%）；75〜90分 溶液A（100%）を、オーブン温度40℃において流量1.0mL/分で流した。
液体クロマトグラフィー（方法B）は、ステンレススチール5μm Octyl 20cm×0.46cm idのカラムで、以下に示す酸性化移動相で溶離して行った。
溶液A：アセトニトリル:0.05Mオルトリン酸二水素アンモニウム水溶液（35:65/容量）、
溶液B：アセトニトリル:0.05Mオルトリン酸二水素アンモニウム水溶液（70:30/容量）。
溶離勾配：0〜15分 溶液A（100%）；15〜40分 溶液B（100%）；40〜45分 溶液B（100%）；45〜60分 溶液A（100%）を、オーブン温度30℃において流量1.5mL/分で流した。
融点は、Mettler Toledo FP62融点測定装置を用いて求めた。XRPDは、Phillips X’pert MPD紛粒回折計を用いて得た。
実施例１：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（水混和性溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いる）
N,N-ジメチルホルムアミド（45mL）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（GB 2088877Bに記載の方法に従って調製した）（7g）の溶液を-5℃〜-6℃においてトリエチルアミン（10.9mL）で約15分間かけて処理する。この溶液は、上記添加の間-5℃〜0℃で撹拌し、そのあとN,N-ジメチルホルムアミド（2.8mL）で洗う。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃に冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながら塩化プロピオニル（6.2mL）で約30分間かけて処理する。N,N-ジメチルホルムアミド（2.8mL）をライン洗浄液として加える。得られた溶液を、-5℃〜+2℃でさらに2時間撹拌する。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながらメタノール（20mL）中のジエタノールアミン（23.8mL）で約30分かけて処理する。N,N-ジメチルホルムアミド（2.8mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに30分間撹拌する。温度を-5℃〜+5℃の範囲に維持しながら約30分間で、冷やした塩酸（濃HCl 20mLと水20mLの混合物からなる）を加え、温度を-5℃〜+5℃の範囲に維持しながら約30分間で、得られる混合物を冷却された希塩酸（濃塩酸50mLと水300mLの混合物からなる）中にクェンチする。N,N-ジメチルホルムアミド水溶液（N,N-ジメチルホルムアミド10mLと水20mLの混合物からなる）を容器洗浄液として加え、得られる懸濁液を-5℃〜+5℃で少なくとも10分間熟成させる。得られる生成物を濾過分離し、水で洗い、約45℃の真空下で24時間乾燥させて、標題化合物を、白色〜灰色固形物（6.65g、83.7%）として得る。
HPLC保持時間27.23分、m/z 469.2（ポジティブ分子イオン）およびm/z 467.2（ネガティブ分子イオン）。
NMR (DMSOd6) 7.27 (1H, d, 10Hz, 6.34 (1H, d, 10Hz), 6.14 (1H, s), 5.31 (1H, d), 5.17 (1H, ddd), 4.27 (1H, m), 2.40 (2H, q, 7Hz), 2.00-2.14 (5H, m), 1.85 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.05 (3H, t, 7Hz), 0.88 (3H, d, 7Hz)。

実施例２：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（水混和性溶媒としてアセトンを用いる)
アセトン（80.6mL）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（GB 2088877Bに記載の方法に従って調製した)（7g）の溶液を-5℃〜-6℃においてトリエチルアミン（10.9mL）で約15分間かけて処理する。得られる溶液は添加の間-5℃〜0℃で撹拌し、そのあとアセトン（2.8mL)で洗う。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、反応温度を-5℃〜+2℃に維持しながら塩化プロピオニル（6.2mL）で約30分間かけて処理する。アセトン（2.8mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに2時間撹拌する。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながらメタノール（20mL）中のジエタノールアミン（23.8mL）で約30分間かけて処理する。アセトン（2.8mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに30分間撹拌する。得られる混合物を、温度を-5℃〜+5℃に維持しながら水（135mL）の中にクェンチする。アセトン（5.6mL）をライン洗浄液として加え、得られる混合液を0℃〜5℃まで冷却する。温度を0℃〜5℃の範囲に維持しながら濃塩酸（65mL）を１〜２時間かけて加え、そのあと温度を<5℃に維持しながら水（125mL）を加える。得られる混合物を0℃〜5℃で15分間撹拌し、得られる生成物を濾過分離し、水で洗い、約45℃の真空下で18時間乾燥させて標題化合物を白色〜灰色固形物（7.91g、99.5%）として得る。
実施例３：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（水混和性溶媒としてN,N-ジメチルアセトアミドを用いる)
N,N-ジメチルアセトアミド（40mL）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（GB 2088877Bに記載の方法に従って調製した)（7g）の溶液を-5℃〜0℃においてトリエチルアミン（10.9mL）で約15分間かけて処理し、そのあとN,N-ジメチルアセトアミド（2.8mL)でライン洗浄する。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながら塩化プロピオニル（6.2mL）で約30分間かけて処理する。N,N-ジメチルアセトアミド（2.8mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに2時間撹拌する。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながらメタノール（20mL）中のジエタノールアミン（23.8mL）で約30分間かけて処理する。N,N-ジメチルアセトアミド（2.8mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに30分間撹拌する。温度を-5℃〜+5℃の範囲に維持しながら約30分間かけて冷塩酸（濃塩酸10mLと水30mLの混合物からなる）を加える。得られる混合物を、移動の間温度を-5℃〜+5℃に維持しながら希塩酸（濃塩酸55mLと水300mLの混合物からなる）の中にクェンチする。N,N-ジメチルアセトアミド水溶液（N,N-ジメチルホルムアミド10mLと水20mLの混合物からなる）をライン洗浄液として加え、得られる懸濁液を-5℃〜+5℃で少なくとも10分間熟成させる。得られる生成物を濾過分離し、水で洗い、約45℃の真空下で24時間乾燥させて標題化合物を白色〜灰色固形物（7.63g、96%）として得る。
実施例４：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（実質的水非混和性溶媒として酢酸エチルを用いる)
酢酸エチル（350mL）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（GB 2088877Bに記載の方法に従って調製した)（7g）の溶液を20〜25℃で撹拌し、0〜5℃においてトリエチルアミン（10.9mL）で約20分間かけて処理し、さらなる酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加える。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながら塩化プロピオニル（6.2mL）で約30分間処理する。酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに2時間撹拌する。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながらメタノール（20mL）中のジエタノールアミン（23.8mL）で約30分間かけて処理する。酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに30分間撹拌する。温度を-5℃〜+2℃の範囲に維持しながら約10分間で酢酸（25mL）を加え、得られる懸濁液を-5℃〜+5℃で少なくとも10分間熟成させる。温度を-5℃〜+2℃の範囲に維持しながら水（50mL）を約10分間で加え、これの有機相を分離し、水（3×50mL）で洗う。得られる水相を場合によっては酢酸エチル（120mL）で-5℃〜+2℃で逆抽出する。これらの合わせた有機相を10容量まで真空蒸留（30℃未満）により濃縮し、0℃〜5℃まで冷却する。温度を0℃〜5℃に維持しながらヘキサンを加え（70mL）、その内容物を0℃〜5℃で少なくとも30分間熟成させる。得られる生成物を濾過分離し、酢酸エチル（49mL）とヘキサン（49mL）の冷混合物（0℃〜5℃）で２回洗う。得られる生成物を約45℃の真空下で18時間乾燥させて標題化合物を白色〜灰色固形物（6.37g、80.6%）として得る。
実施例５：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル（中間体6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸の分離を避けるために単一の溶媒を用いる)
酢酸エチル（350mL）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（GB 2088877Bに記載の方法に従って調製した)（7g）の溶液を20〜25℃で撹拌し、0〜5℃においてトリエチルアミン（10.9mL）で約20分間かけて処理し、さらにライン洗浄液として酢酸エチル（5mL）を加える。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃に冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながら塩化プロピオニル（6.2mL）で約30分間かけて処理する。酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに2時間撹拌する。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながらメタノール（20mL）中のジエタノールアミン（23.8mL）で約30分間かけて処理する。酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに30分間撹拌する。温度を-5℃〜+2℃の範囲に維持しながら約10分間で酢酸（25mL）を加え、得られる懸濁液を-5℃〜+5℃で少なくとも10分間熟成させる。温度を-5℃〜+2℃の範囲に維持しながら水（30mL）を約10分間で加え、これの有機相を分離し、水（3×50mL）で洗う。この水相を場合によっては-5℃〜+2℃の酢酸エチル（120mL）で逆抽出し、合わせた有機相を真空蒸留（10℃未満）により約45容量に濃縮する。この得られる溶液の約半分を、水（13.5mL)、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム（0.37g）およびトリエチルアミン（1.3mL）で処理し、得られる混合物を5℃に冷却する。反応温度を約5℃に維持しながらブロモフルオロメタン（0.5mL）を加える。得られる混合物を2〜3時間かけて20℃まで加温し、得られる懸濁液を順次0.5M塩酸（23mL)、1重量%重炭酸ナトリウム水溶液（3×23mL）および水（2×23mL)で洗った。これの有機層を分離し、その水層を酢酸エチル（30mL)で逆抽出する。合わせた有機層を約22mL容量まで蒸留し、さらに酢酸エチル（7mL）を加える。この混合物を約20℃まで冷却し、ヘキサン（42mL）を少なくとも30分間かけて加え、得られる混合物を20℃で15分間熟成させる。得られる析出
物を濾過により集め、1:4 酢酸エチル/ヘキサン（3×5mL）で洗い、約50℃で18時間乾燥させて標題化合物を白色固形物（3.54g、95.7%）として得る。
溶媒として酢酸エチルの代わりにペンタン-3-オンを用いて上記方法を繰り返してもうまくいった。
実施例６：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 トリエチルアミン塩（実質的水非混和性溶媒として酢酸エチルを用いる)
酢酸エチル（350mL）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（GB 2088877Bに記載の方法に従って調製した)（7g）の溶液を20〜25℃で撹拌し、0〜5℃においてトリエチルアミン（10.9mL）で約20分間かけて処理し、さらに酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加える。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながら塩化プロピオニル（6.2mL）で約30分間かけて処理する。酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃でさらに2時間撹拌する。得られる懸濁液をさらに-3℃〜-7℃まで冷却し、温度を-5℃〜+2℃に維持しながらメタノール（20mL）中のジエタノールアミン（23.8mL）で約30分間かけて処理する。酢酸エチル（5mL）をライン洗浄液として加え、得られる溶液を-5℃〜+2℃においてさらに30分間撹拌する。温度を-5℃〜+2℃の範囲に維持しながら約10分間で酢酸（25mL）を加え、得られる懸濁液を-5℃〜+5℃で少なくとも10分間熟成させる。温度を-5℃〜+2℃の範囲に維持しながら水（50mL）を約10分間で加え、得られる有機相を分離し、水（3×50mL)で洗う。この水相を場合によっては-5℃〜+2℃の酢酸エチル（120mL）で逆抽出する。合わせた有機相をトリエチルアミン（15mL)で処理し、そのあとバッチが濁るまで共沸蒸留（酢酸エチルとの）を行なう。このあとこのバッチの内容物を蒸留により5容量に調整するが、容量が5容量より少ない場合は酢酸エチルを注ぎ足すことで調整する。得られる溶液をこのあと0℃〜5℃まで冷却する。温度を0℃〜5℃に維持しながらヘキサンを加え（70mL）、得られる内容物を0℃〜5℃で少なくとも30分間熟成させる。得られる生成物を濾過分離し、酢酸エチル（49mL）とヘキサン（49mL)の冷混合物（0℃〜5℃）で２回洗う。得られる生成物を約45℃の真空下で18時間乾燥させて標題化合物を白色〜灰色固形物（7.75g、80.6%）として得る。
実施例７：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 トリエチルアミン塩（別の方法)
アセトン（90mL）中の6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（実施例２に記載の方法に従い調製)（15g）の溶液を約15℃まで冷却し、アセトン（20mL)中のトリエチルアミン（5mL）で処理した。得られた反応混合物を約20℃で0.5時間熟成させ、そのあと15℃まで冷却した。ヘキサン（50mL）を15分間で加え、その混合物を0.5時間熟成させた。得られた生成物を濾過分離し、冷ヘキサン（120mL）および酢酸エチル（30mL)で洗い、約22℃の真空下で乾燥させて標題化合物を白色〜灰色固形物（17.72g、94%台）として得た。
融点 164.3℃。
1H NMR δ (CD3OD) 7.21 (1H, d), 6.44 (1H, s,), 6.39 (1H, d), 5.46 (1H, ddd), 4.37 (1H, m), 3.69 (1H, bs), 3.21 (6H, m), 2.15-2.55 (7H, m), 1.54 (3H, s), 1.49 (1H, s), 1.38 (9H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.10-1.15(6H, m), 0.97 (3H, d)。
同様にして、この実施例７で用いたトリエチルアミンを、関連する塩基で置き換えることで、以下の6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸の塩を調製した。HPLCによりすべての塩は高純度のものであることが確認された。
6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸カリウム塩
アセトン（51mL）および水（5mL）中の6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（2g）の溶液を重炭酸カリウム（0.46g）で処理し、得られた混合物を室温にて溶解するまで撹拌する。この反応混合物を真空蒸留でおよそ8mLまで濃縮し、そのあとヘキサンおよびジクロロメタンで層をつくると白色固形物が析出し始めた。この混合物を一晩15℃に冷却した。得られた生成物を濾過分離し、ヘキサン（16mL）および酢酸エチル（4mL）で洗い、周辺温度の真空下で乾燥させて標題化合物（2.18g、99%台）を得る。
融点290℃（分解)。
1H NMR δ(CD3OD) 7.27 (1H, d, J 10 Hz), 6.24 (2H, dd, J 10 Hz), 6.19 (1H, s), 5.49 (1H, ddd), 4.14(1H, m), 2.45-2.60, (1H, m), 2.30-2.40 (3H, m), 2.24 (q, 2H, J 7 Hz), 2.05-2.15 (1H, m), 1.80-1.95(1H, m), 1.60 (3H, s), 1.15 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J 7 Hz), 0.88(d, 3H)。
6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸ジイソプロピルエチルアミン塩
アセトン（80mL）中の6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（15g）の溶液を周辺温度にて約10分間窒素シール下で撹拌する。この混合物を15℃まで冷却し、アセトン（20mL）中のジイソプロピルエチルアミン（5.73mL）を加える。この反応混合物を20℃で0.5時間熟成させ、ヘキサン（50mL）を15分間かけて加え、そのあと混合物を15℃まで冷却し、さらに0.5時間熟成させる。得られた生成物を濾過分離し、ヘキサン（120mL)と酢酸エチル（30mL）の冷い混合物で洗い、周辺温度の真空下で乾燥させて標題化合物（17.56g、92%）を得る。
融点182.1℃。
1H NMR δ(DMSOd6) 7.24 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.08 (1H, s), 5.63 (1H, ddd), 5.4 (1H, s) 5.25 (1H, bs), 4.06 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.25 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.15 (1H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 1.45-1.6 (5H, s + m 重なり), 1.20-1.35 (17H, m), 1.15 (1H, s), 0.95-1.00 (1H, m), 0.90 (3H, s)および0.66 (3H, d)。
6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸2,6-ジメチルピリジン塩
ジクロロメタン（20mL）中の6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（2g）の溶液を約22℃で約10分間窒素下で撹拌する。CH2Cl2（10mL）中の2,6-ジメチルピリジン（0.46g）を滴下で加え、1時間撹拌する。ヘキサン（10mL）を滴下で加え、その混合物を15℃で少なくとも0.5時間熟成させる。これにより析出する塩を濾過し、CH2Cl2（10mL）とヘキサン（30mL）の冷混合物で洗い、周辺温度の真空下で乾燥させて標題化合物（1.56g、63%）を得た。
融点111℃。
1H NMR δ(CDCl3) 7.57 (1H, dd), 7.16 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.45 (1H, s), 6.42 (1H, dd), 5.40 (1H, ddd), 4.44 (1H, m), 3.34 (1H, bs), 2.60 (6H, s), 2.40 (4H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 1.65-1.95 (3H, m), 1.55 (3H, s), 1.33 (1H, m), 1.10-1.20 (6H, m), 1.00 (3H, d)。
実施例８：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-イルS-(1-オキソプロポキシ)チオ無水物
アセトン（125mL）中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（10g）の溶液をおよそ-5℃まで冷却し、0〜-5℃においてトリエチルアミン（16mL）で約15分間かけて処理する。得られる懸濁液を、温度を-5℃〜0℃に維持しながら塩化プロピオニル（8.5mL）で約90分間かけて処理し、得られる溶液を-5℃〜0℃でさらに2時間撹拌する。この反応混合物を2M塩酸（470mL）の中に１０分で注ぎ入れ、得られる懸濁液を5℃で30分間熟成させる。得られる生成物を濾過分離し、水（3×125mL）で洗い、約40℃の真空下で15時間乾燥させて標題化合物を白色〜灰色固形物（12.78g、100.6%）として得る。
HPLC保持時間40.7分（99.5面積%の純度）。
CHN：実測 C, 61.8%; H, 6.7%; S, 6.1%; C27H34F2O6Sより計算 C, 61.8%; H, 6.5%; S, 5.7%。
NMR (DMSOd6) 7.27 (1H, d, 10Hz), 6.32 (1H, d, 10Hz), 6.12 (1H, s), 5.81 (1H, d), 5.65 (1H, ddd), 4.37 (1H, m), 2.40 (2H, q, 7Hz), 2.00-2.45 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.27 (1H, m), 1.11-1.22 (4H, m), 0.90-1.05 (6H, m), 0.88 (3H, d, 7Hz)。
実施例９：6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸イミダゾール塩（1:2）の調製
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-ヒドロキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸（35g、0.089モル）およびカルボニルジイミダゾール（25.75g、0.16モル）を、20±2℃の酢酸エチル（350mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（17.5mL）中で60分間撹拌する。得られる懸濁液を0℃まで冷却し、このバッチを0±5℃で撹拌しながら焼結ガラス封管を経て硫化水素（7.7g、0.23モル）を32分間かけて加える。このバッチを0±3℃で30分間撹拌し、9℃まで20分間かけて加温し、9±3℃で合計100分間撹拌する。得られる生成物を濾過（Whatman 54の紙）により回収し、そのケーキを酢酸エチル（2×105mL）で洗った。得られる生成物をおよそ20℃の真空下で20時間乾燥させて標題化合物を白色〜薄紫色固形物（47.7g、98.5%台）として得る。
NMR (MeOHd4) 0.86 (3H) d, J=7.4 Hz; 1.11 (3H) s; 1.20 (1H) m; 1.61 (3H) s; 1.62-1.82 (3H) m; 2.14-2.25 (2H) m; 2.33 (1H) m; 2.54 (1H) m; 3.19 (1H) m; 4.26 (1H) ddd, J=11.2,4.0,1.8 Hz; 5.57 (1H) dddd, J=49.0,11.6,6.8,1.9 Hz; 6.32 (1H) m; 6.35 (1H) dd, J=10.0,2.0 Hz; 7.35 (4H), d, J=1.0 Hz (イミダゾール); 7.41 (1H) dd, J=10.0,1.4 Hz; 8.30 (2H) t, J=1.0 Hz (イミダゾール)。
融点120℃（分解）。
実施例１０：6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸イミダゾール塩（1:2)からの6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸溶液の調製
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸イミダゾール塩（47.7g）を酢酸エチル（811mL）中で撹拌し、得られる懸濁液を15±3℃まで冷却する。2M（水性）塩酸（286mL）を加え、得られる混合物を約５分間撹拌して透明二相混合物を得る。この層を分離し、遊離カルボチオ酸の有機溶液をさらなる2M（水性）塩酸（190mL）で洗う。
別の方法
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸イミダゾール塩（47.7g）をペンタン-3-オン（954mL）中で撹拌し、得られる懸濁液を15±3℃まで冷却する。2M（水性）塩酸（286mL）を加え、得られる混合物をおよそ５分間撹拌して透明二相混合物を得る。これの層を分離し、遊離カルボチオ酸の有機溶液を水（190mL）で洗う。
いずれの場合も、6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸イミダゾール塩の（乾燥固形物でなくて）溶媒ウェットケーキを、上記した酸性化工程の投入物として用いることができる。
実施例１１：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
酢酸エチル（100mL、10容量）およびDMF（5mL、0.5容量）を、6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸（10.0g）とN,N'-カルボニルジイミダゾール（6.3g）のよく混ざった混合物に順次加えた。得られた懸濁液を17±3℃で50分間撹拌して薄黄色溶液を得た。この溶液を10℃まで冷却し、内容物を12±2℃に維持しながら溶液の中を25分間かけて硫化水素（2.2g）をバブリングさせた。得られた懸濁液を12±2℃でさらに90分間撹拌し、そのあと濾過した。得られたケーキを酢酸エチル（2×30mL）で洗い、吸引乾燥した。このあと得られた固形物を3-ペンタノン（200mL）中に懸濁させ、先ず2M塩酸（60mL）、その後水（60mL）で洗った。得られた溶液を3℃まで冷却し、反応温度が確実に3±2℃にとどまるようにしながら2分間でトリプロピルアミン（14.0mL）を加えた。得られた溶液を3±2℃で撹拌し、反応を3±2℃に維持しながら5分間で塩化プロピオニル（5.3mL）を加えた。このあとこの溶液を10℃まで昇温させ、12±2℃で90分間撹拌した。得られた溶液をこのあと3℃まで冷却し、反応を3±2℃に保ちながら1-メチルピペラジン（5.1mL）を加えた。得られた溶液を3±2℃で20分間撹拌し、18±3℃まで加温し、このあと1M HCl（60mL）と水（60mL）で順次洗った。この溶液（100mL）の半分を次に2,2,4-トリメチルペンタン（100mL）で20分間かけて処理した。得られた懸濁液を20±3℃で少なくとも14時間撹拌し、そのあと濾過した。得られたケーキを3-ペンタノン:2,2,4-トリメチルペンタン（2×20mL）で洗い、吸引乾燥した。得られた固形物を40℃の真空オーブン中で6時間乾燥させて標題化合物を白色固形物（4.1g、69%台）として得た。
実施例１２：6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸トリエチルアミン塩
6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸（10.0g）とN,N'-カルボニルジイミダゾール（6.3g）の良く混ざった混合物に酢酸エチル（100mL）とDMF（5mL）を順次加えた。得られた懸濁液を18〜20℃で50分間撹拌して薄黄色溶液を得た。この溶液を10℃まで冷却し、内容物を12±2℃に維持しながら溶液の中を25分間かけて硫化水素（2.2g）をバブリングした。得られた懸濁液を12±2℃でさらに90分間撹拌し、そのあと濾過した。得られたケーキを酢酸エチル（2×30mL）で洗い、吸引乾燥した。得られた固形物を次に3-ペンタノン（200mL）中に懸濁させ、先ず2M塩酸（60mL）で、その後水（60mL）で洗った。得られた溶液を3℃まで冷却し、反応が確実に3±2℃にとどまるようにしながら2分間でトリプロピルアミン（14.0mL）を加えた。この溶液を3±2℃で撹拌し、反応を3±2℃に保ちながら5分間で塩化プロピオニル（5.3mL）を加えた。得られた溶液をこのあと10℃まで昇温し、12±2℃で90分間撹拌した。この溶液を次に3℃まで冷却し、反応を3±2℃に保ちながら1-メチルピペラジン（5.1mL）を加えた。得られた溶液を3±2℃で20分間撹拌し、18±3℃まで昇温させ、そのあと順次1M HCl（60mL）と水（60mL）で洗った。この溶液の半分（100mL）を3℃まで冷やし、トリエチルアミン（2.1mL）で処理した。得られた溶液を3±2℃で10分間撹拌し、20℃まで加温し、そのあと2,2,4-トリメチルペンタン（100mL）を20分間かけて加えた。得られた懸濁液を20±3℃で少なくとも14時間撹拌し、そのあと濾過した。得られたケーキを3-ペンタノン：2,2,4-トリメチルペンタン（1:3、2×20mL）で洗い、吸引乾燥した。得られた固形物を40℃の真空オーブン中で6時間乾燥させて標題化合物を白色固形物（6.2g、89%台）として得た。
本明細書および特許請求の範囲をとおして、特に断らない限り、用語「からなる」、ならびに「含む」および「含んでいる」などの変形は、記載された単体または工程あるいは単体の群の包含を意味し、他のいかなる単体または工程あるいは単体または工程の群の排除を意味するものではない。

Claims (15)

  1. 式(II)
    Figure 2005521680
     で表わされる化合物またはその塩の調製方法であって、
    (a) 式(III)
    Figure 2005521680
     で表わされる化合物とプロピオン酸の活性誘導体を、式(III)の化合物１モル当たりこの活性誘導体を少なくとも1.3モルの量で反応させる工程；および
    (b) 生成した式(IIA)
    Figure 2005521680
     で表わされる化合物から、その硫黄結合プロピオニル部分構造を、工程(a)の生成物と、水溶性のプロパンアミドを生成することができる有機第一級または第二級アミン塩基との反応により除去する工程；
    を有してなる上記方法。
  2. 前記有機塩基が、ジエタノールアミンまたはN-メチルピペラジンである請求項１に記載の方法。
  3. 前記有機塩基がN-メチルピペラジンである請求項１または２に記載の方法。
  4. さらに、
    (c1) 工程(b)の生成物が実質的に水非混和性の有機溶媒に溶解している場合、工程(b)のアミド副生成物を水性洗液で洗い出すことにより式(II)の化合物を精製する工程；
    を有してなる請求項１に記載の方法。
  5. さらに、
    (c2) 工程(b)の生成物が水混和性溶媒に溶解している場合、工程(b)の前記生成物を水性媒体で処理して純粋な式(II)の化合物またはその塩を析出させることにより式(II)の化合物を精製する工程；
    を有してなる請求項１に記載の方法。
  6. 前記式(II)の化合物を固体結晶塩の形態で単離するさらなる工程を有してなる請求項４に記載の方法。
  7. 前記さらなる工程が、式(II)の化合物を含有している有機相を対イオンで処理して式(II)の化合物を固体結晶塩の形態で析出させることからなる請求項６に記載の方法。
  8. 前記式(III)の化合物を、そのイミダゾール塩として用いる請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. プロピオン酸フルチカゾンの調製方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に従って式(II)の化合物またはその塩を調製する工程と、得られた式(II)の化合物またはその塩を、式LCH2F［式中Lは脱離基を表わす］で表わされる化合物で処理することによりプロピオン酸フルチカゾンに変換させる工程を有してなる上記方法。
  10. 固体結晶塩の形態で単離された式(II)
    Figure 2005521680
     で表わされる化合物。
  11. トリエチルアミン塩として単離された請求項１０に記載の式(II)の化合物。
  12. カリウム塩として単離された請求項１０に記載の式(II)の化合物。
  13. 式(IIA)
    Figure 2005521680
     で表わされる化合物。
  14. 請求項１に記載の式(III)の化合物のイミダゾール塩である化合物。
  15. 請求項１に記載の式(III)の化合物のイミダゾール塩の調製方法であって、該方法が式(IV)
    Figure 2005521680
     で表わされる化合物を、カルボニルジイミダゾールおよび硫化水素と反応させる工程を有している上記方法。
JP2003566025A 2002-02-04 2003-02-03 ６α，９α−ジフルオロ−１７α−（１−オキソ−プロポキシ）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸の製造方法 Pending JP2005521680A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0202563.3A GB0202563D0 (en) 2002-02-04 2002-02-04 Process
PCT/EP2003/001116 WO2003066654A1 (en) 2002-02-04 2003-02-03 Process for the production of 6.alpha.,9.alpha-difluoro-17.alpha.-(1-oxopropoxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17.beta.-carbothioic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005521680A true JP2005521680A (ja) 2005-07-21

Family

ID=9930365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003566025A Pending JP2005521680A (ja) 2002-02-04 2003-02-03 ６α，９α−ジフルオロ−１７α−（１−オキソ−プロポキシ）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸の製造方法

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20050080065A1 (ja)
EP (1) EP1472271A1 (ja)
JP (1) JP2005521680A (ja)
KR (1) KR20040088050A (ja)
CN (1) CN1628125A (ja)
AR (1) AR038389A1 (ja)
AU (1) AU2003206837B2 (ja)
BR (1) BR0307352A (ja)
CA (1) CA2473753A1 (ja)
CO (1) CO5611116A2 (ja)
GB (1) GB0202563D0 (ja)
IL (1) IL162919A0 (ja)
IS (1) IS7350A (ja)
MX (1) MXPA04007529A (ja)
MY (1) MY140446A (ja)
NO (1) NO20043665L (ja)
NZ (1) NZ534044A (ja)
PL (1) PL372217A1 (ja)
RU (1) RU2333217C2 (ja)
TW (1) TW200307689A (ja)
WO (1) WO2003066654A1 (ja)
ZA (1) ZA200405515B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522233A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 クラヴィス・ファルマ・アーエスアー 抗炎症剤及び抗癌剤であるグルココルチコイドの脂肪酸エステル

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL153462A0 (en) * 2002-12-16 2003-07-06 Chemagis Ltd Thiocarboxylic acid organic salts and processes utilizing the same
PT103202B (pt) * 2004-10-19 2011-01-27 Hovione Farmaciencia S A Processo para a esterificação de um ácido carbotiótico
CN100560598C (zh) * 2005-07-26 2009-11-18 上海奥锐特国际贸易有限公司 氟替卡松丙酸酯的合成方法
US9303060B1 (en) * 2014-10-03 2016-04-05 Amphaster Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing intermediate of fluticasone propionate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2852505A (en) * 1955-10-31 1958-09-16 American Cyanamid Co Aminodeoxyglycosidopurines
US3288781A (en) * 1964-12-18 1966-11-29 Upjohn Co Process for deacylating anhydro-lyxofuranosyl with nitrogen base
US4500711A (en) * 1977-03-21 1985-02-19 Burroughs Wellcome Co. Synthesis of leucovorin
ZA81976B (en) * 1980-02-15 1982-07-28 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioates
EP1059283B1 (en) * 1999-06-11 2003-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing neuraminidase inhibitor ro-64-0796

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522233A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 クラヴィス・ファルマ・アーエスアー 抗炎症剤及び抗癌剤であるグルココルチコイドの脂肪酸エステル

Also Published As

Publication number Publication date
AR038389A1 (es) 2005-01-12
MY140446A (en) 2009-12-31
PL372217A1 (en) 2005-07-11
KR20040088050A (ko) 2004-10-15
IS7350A (is) 2004-07-09
US20050080065A1 (en) 2005-04-14
ZA200405515B (en) 2005-07-12
IL162919A0 (en) 2005-11-20
MXPA04007529A (es) 2004-11-10
CN1628125A (zh) 2005-06-15
GB0202563D0 (en) 2002-03-20
RU2333217C2 (ru) 2008-09-10
RU2004121675A (ru) 2005-05-27
AU2003206837A1 (en) 2003-09-02
CO5611116A2 (es) 2006-02-28
CA2473753A1 (en) 2003-08-14
NZ534044A (en) 2006-10-27
EP1472271A1 (en) 2004-11-03
TW200307689A (en) 2003-12-16
WO2003066654A1 (en) 2003-08-14
AU2003206837B2 (en) 2008-11-13
NO20043665L (no) 2004-09-01
BR0307352A (pt) 2004-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1301526B1 (en) Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.alpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid
AU2001270906A1 (en) Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.a lpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid
EP1474436B1 (en) Process for the production of fluticasone propionate, in particular of polymorphic form 1
JP2005521680A (ja) ６α，９α−ジフルオロ−１７α−（１−オキソ−プロポキシ）−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸の製造方法
US8969547B2 (en) Method for preparing fluticasone furoate
EP1802647B1 (en) Process for the esterification of a carbothioic acid

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051226

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090908

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100223