KR20050107400A - 17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법 - Google Patents

17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050107400A
KR20050107400A KR1020057013651A KR20057013651A KR20050107400A KR 20050107400 A KR20050107400 A KR 20050107400A KR 1020057013651 A KR1020057013651 A KR 1020057013651A KR 20057013651 A KR20057013651 A KR 20057013651A KR 20050107400 A KR20050107400 A KR 20050107400A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
isopropanol
antisolvate
norpregna
acetoxy
dimethylaminophenyl
Prior art date
Application number
KR1020057013651A
Other languages
English (en)
Inventor
루이스 옥따비오 실바 구이사솔라
루이스 헤라르도 꾸띠에레스 푸엔떼스
까를로스 로손 니뇨
Original Assignee
끄리스딸 파르마, 에세. 아.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32749097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20050107400(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 끄리스딸 파르마, 에세. 아. filed Critical 끄리스딸 파르마, 에세. 아.
Publication of KR20050107400A publication Critical patent/KR20050107400A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 (a) 이소프로판올 중에의 용해 및 잇따른 결정화에 의해, 17α-아세톡시-11β-(4,N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (VA-2914) 이소프로판올 반용매화물 결정을 형성하고; (b) 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정을 분리하고; 및 (c) 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 VA-2914 로 전환하는 것을 포함한다. VA-2914 화합물은 항-프로게스테론 및 항-글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드로, 치료 및 피임에 관한 부인과적 징후들에 유용하며, 쿠싱 증후군(Cushing syndrome) 및 녹내장의 치료에 유용하다.

Description

17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법{PROCESS FOR OBTAINING 17α-ACETOXY-11β-(4,N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE}
본 발명은 17α-아세톡시-11β-(4,N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의, 그의 이소프로판올 반용매화물로부터의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식의 화합물 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (이하, VA-2914)은,
항-프로게스테론 및 항-글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드로, 치료 및 피임에 관한 부인과적 징후들 (자궁 섬유종, 자궁내막증)에 유용하며, 쿠싱 증후군(Cushing syndrome) 및 녹내장의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 상기 화합물 및 그의 제조방법은 미국특허 제 4,954,490 호에 기재되어 있다.
VA-2914의 다른 합성방법이 미국특허 제 5,929,262 호에 개시되어 있다. 상기 미국특허 제 5,929,262 호의 실시예 7 에 기재된 방법에 의해 제조된 최종 생성물은 그 융점이 183-185℃ 인 황색 결정 형태의 생성물로서 기재되어 있다. 상기 황색의 존재는 불순물, 주로 페놀 화합물의 존재를 나타낸다.
고순도로 수득될 수 있는 VA-2914 이소프로판올 반용매화물이 VA-2914 제조에서의 유용한 중간체라는 것이 이제 발견되었다. 상기 이소프로판올 반용매화물에 적당한 용매, 예로서 에탄올/물 또는 에틸 에테르에서 재결정화함으로써, 고순도임을 나타내는, 백색의 VA-2914가 수득된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 제조하고, 이를 VA-2914 로 전환하는 것을 포함하는 VA-2914 의 제조방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물에 관한 것으로, 이는 그의 적외선 (IR) 스펙트럼, 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의한 그의 발열 및 그의 X-선 회절도 (XRD)에 의해 동정 및 특징화되어진다. 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 중의 이소프로판올 함량 (약 5.9%)는 기체 크로마토그래피로 결정하고 내부 표준 기술에 의하여 분석하였다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VA-2914 및 이소프로판올로부터의, 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물의, VA-2914 의 제조 또는 원료(raw) VA-2914 의 정제에의 용도에 관한 것이다. 상기 원료 VA-2914 화합물은 현재 기술 수준에서 알려진 방법들에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 원료 VA-2914 화합물은 발명의 추가적인 측면을 구성하는 3,3-(1,2-에탄디옥시)-5α-히드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-17α-아세톡시-19-노르프레그나-9-엔-20-온 [카르비놀 아세테이트] 화합물로부터 제조된다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은, Perkin Elmer 1600 Fourier Transform (FT_IR) IR 분광광도계에서 칼륨 브로마이드 펠렛을 사용하여 수행된 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정형의 적외선 (IR) 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다. 투과도를 Y 축에, 파수(wave number)는 X 축 (cm-1)에 나타내었다.
도 2는, 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의한, VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정형의 발열을 나타내는 그래프이다. 단위 시간 당 흡수 또는 투과된 에너지 (mW)를 Y 축에, 온도 (℃) 및 시간 (분)을 X 축에 나타내었다.
도 3은, VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정형의 분말 X-선 회절 (XRD) 스펙트럼을 나타내는 그래프로, 이는 파장 α1이 1.54060 옹스트롬(Å), 파장 α2가 1.54439 Å, 강도비 (intensity ratio) α1/α2 이 0.5, 전압 40 kV 및 전류강도 30mA를 갖는 방사원을 사용하고, 장비로 Debye-Scherrer INEL CPS-120 을 사용하여 수득한 것이다. Y 축은 펄스 (pulses)를 나타내고, X 축은 2θ각을 나타낸다.
도 4는, 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 결정형 [미국특허 5,929,262호]의 적외선 (IR) 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프로, 이는 칼륨 브로마이드 펠렛을 사용하여 Perkin Elmer 1600 Fourier Transform IR (FR_IR) IR 분광광도계 상에서 수행하였다. 투과도를 Y 축에, 파수를 X 축 (cm-1) 에 나타내었다.
도 5는, 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 결정형 [미국특허 5,929,262호]의 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의한 발열을 나타내는 그래프이다. 단위 시간 당 흡수 또는 투과된 에너지 (mW)를 Y 축에, 온도 (℃) 및 시간 (분)을 X 축에 나타내었다.
도 6은, 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 결정형 [미국특허 5,929,262호]의 분말 X-선 회절 (XRD) 스펙트럼을 나타내는 그래프로, 이는 파장 α1이 1.54060 옹스트롬(Å), 파장 α2가 1.54439 Å, 강도비 α1/α2 이 0.5, 전압 40 kV 및 전류강도 30mA를 갖는 방사원을 사용하고, 장비로 Debye-Scherrer INEL CPS-120 을 사용하여 수득한 것이다. Y 축은 펄스를 나타내고, X 축은 2θ각을 나타낸다.
도 7은, (i) 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 결정형 [미국특허 5,929,262호] 및 (ii) VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정형의 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의한 발열을 나타내는 그래프이다. 단위 시간 당 흡수 또는 투과된 에너지 (mW)를 Y 축에, 온도 (℃) 및 시간 (분)을 X 축에 나타내었다.
VA- 2914 의 제조
첫번째 측면에서, 본 발명은 신규의 VA-2914 결정형, 특히 고순도의 VA-2914 의 제조에 중간체로서 유용한 그의 이소프로판올 반용매화물을, 명료하고 재현가능한 방식으로 제조하는 것을 가능하게 하는 조건 하에서, VA-2914 의 이소프로판올 중에서의 재결정화를 포함하는 VA-2914 의 제조방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 의해 제공되는 VA-2914 의 제조방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) VA-2914 를 이소프로판올 중에서 결정화함으로써 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정을 형성하는 단계;
b) 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정을 분리하는 단계; 및
c) 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 VA-2914 로 전환하는 단계.
상기 VA-2914 화합물은 현재 기술 수준에서 알려진 임의의 방법들에 의해 제조할 수 있다 [예로서, 미국특허 제 4,954,490 호 및 미국특허 제 5,929,262 호 참조]. 그러나, 특정 구현예에서, 상기 VA-2914 는 본 기재에서 카르비놀 아세테이트로 불리우는 3,3-(1,2-에탄디옥시)-5α-히드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-17α-아세톡시-19-노르프레그나-9-엔-20-온 화합물로부터, 케톤을 탈보호화하고, VA-2914를 수득하기 위하여 상기 화합물을 예로서 산 가수분해에 의해 탈수시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 원칙적으로, 세탈기를 가수분해하고, 5 위치에 존재하는 히드록실기를 제거할 수 있는 임의의 유기 또는 무기산이 사용될 수 있으며, 예로서 황산, 트리플루오로아세트산, 모노칼륨 술페이트 등이 있다.
VA-2914 를 이소프로판올 중에서 결정화함에 의한 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정 형성은 VA-2914 를 이소프로판올에 미리 용해시키고, 이어서 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정들을 형성시키는 것을 포함한다. VA-2914 의 이소프로판올 중의 용해는 바람직하게는, 그 용해를 촉진시키는, 가열 하에 실시되며, 그 후 생성된 용액은, 임의로 교반하에 냉각시켜 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정을 형성한다. 특정 구현예에서, 상기 VA-2914 및 이소프로판올 혼합물은 75℃ 내지 용매의 환류 온도를 포함하는 온도에서 VA-2914 가 완전히 용해될 때까지 가열되고, 상기 이소프로판올 중의 VA-2914 용액은 이어서 0℃ 내지 30℃ 를 포함하는 온도에서 냉각되며, 이는 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정 형성을 일으킨다.
VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정의 분리는 임의의 기존 방법에 의해 실시될 수 있다. 특정 구현예에서, 제조된 결정들은 여과에 의해 분리된다.
VA-2914 이소프로판올 반용매화물의 VA-2914 로의 전환은 임의의 기존 방법, 예로서 적당한 용매 중에서의 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, VA-2914 는 에탄올/물 및 에틸 에테르 중에서 선택된 용매중에서 이소프로판올 반용매화물을 재결정화함으로써 제조된다. 이렇게 제조된 VA-2914 는 그의 적외선 (IR) 스펙트럼, 시차 주사 열량측정 (DSC) 에 의한 발열 및 그의 X-선 회절 (XRD) 회절도에 의해 동정되어지며, 수득된 결과들은 [도 4-7 참조], 미국특허 제 5,929,262 호에 개시된 방법에 따라 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 수득된 VA-2914 결정형의 결과들에 대응된다.
VA-2914 이소프로판올 반용매화물
다른 측면에서, 본 발명은 신규 VA-2914 결정형, 특히 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 제공하며, 결정형은 IR 분광법, DSC 및 XRD 에 의해 동정 및 특징되어진다.
이러한 신규의 VA-2914 결정형은 이소프로판올 반용매화물로, 이는 기체 크로마토그래피에 의해 검증되었으며, 약 5.9중량% 의 이소프로판올 함량을 가진다 [실시예 5 참조].
VA-2914 이소프로판올 반용매화물은 하기에 의해 특징지어진다:
이는 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 칼륨 브로마이드 펠렛 IR 스펙트럼을 나타내며, 1684, 1660, 1609, 1595, 1560, 1543, 1513, 1476, 1458, 1438, 1394, 1364, 1353, 1317, 1303, 1260, 1235, 1214, 1201, 1168, 1137, 1089, 1076, 1063, 1042, 1015, 965, 949, 922, 863, 830, 822, 795, 771, 734, 699, 668, 642, 617, 608, 592, 574, 537, 495 및 467 cm- 1 에서 현저한 밴드(band)를 가짐;
DSC 에 의한 발열 기록이 약 156℃ 에서 피크를 나타내며, 이는 상기 결정형의, 고온에서의 흡열 용융 현상에 대응하는 것임 (도 2 참조) [DSC 기록은, 장비로서 Mettler Toledo Star System 을 사용하여, 10℃ 내지 200 ℃ 를 포함하는 온도에서, 10℃/분의 가열 속도로 폐쇄 용기 중에서 수행되었다]; 및
이는 도 3 에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 (XRD) (분말) 회절도를 나타내며, 8.860, 9.085 및 16.375 도 2θ에서 특징적인 피크를 가지고, 이는 파장 α1이 1.54060 Å, 파장 α2가 1.54439 Å, 파장 강도비 α1/α2 이 0.5, 전압 40 kV 및 전류강도 30mA를 갖는 방사원을 사용하고, 장비로서 Debye-Scherrer INEL CPS-120 을 사용한 것이며; 보다 구체적으로, 상기 결정형의 XRD 분석 (분말)은 표 1에 열거된 특징을 나타냄.
VA-2914 이소프로판올 반용매화물 XRD (분말) 특성
2θ dα1(Å) dα2(Å) 피크 I. (계수) Rel. I. (%)
9.085 9.7262 9.7501 10920 100.0
8.860 9.9727 9.9972 6131 56.1
16.375 5.4089 5.4222 5868 53.7
17.750 4.9929 5.0052 5388 49.3
18.720 4.7363 4.7480 4830 44.2
d: 거리; 피크 I.: 피크 강도; Rel.I.: 상대 강도
VA-2914 이소프로판올 반용매화물의 IR, DSC 및 XRD 분석 및 특징화, 그리고 이의 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 화합물 [미국특허 제 5,929,262호]의 IR, DSC 및 XRD 에 의한 대응 분석과의 비교는 상기 이소프로판올 반용매화물이 신규의 VA-2914 결정형이라는 것을 보여준다.
에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 화합물 [미국특허 제 5,929,262호]은 하기의 특징을 나타낸다:
이는 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 칼륨 브로마이드 펠렛 IR 스펙트럼을 나타내며, 1684, 1661, 1611, 1595, 1560, 1542, 1517, 1499, 1458, 1438, 1390, 1364, 1350, 1304, 1253, 1236, 1202, 1167, 1147, 1077, 1064, 1023, 965, 952, 921, 867, 832, 809, 767, 699, 668, 615, 575, 540 및 495 cm- 1 에서 현저한 밴드를 가짐;
DSC 에 의한 발열 기록이 189℃ 에서 피크를 나타내며, 이는 상기 결정형의, 고온에서의 흡열 용융 현상에 대응하는 것이며 (도 5 참조) [상기 DSC 기록은, 장비로서 Mettler Toledo Star System 을 사용하여, 10℃ 내지 200 ℃ 를 포함하는 온도에서, 10℃/분의 가열 속도로 폐쇄 용기 중에서 수행되었다]; 및
이는 도 6 에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 (XRD) (분말) 회절도를 나타내며, 9.110 및 16.965 도 2θ에서 특징적인 피크를 가지고, 이는 파장 α1이 1.54060 Å, 파장 α2가 1.54439 Å, 파장 강도비 α1/α2 이 0.5, 전압 40 kV 및 전류강도 30mA를 갖는 방사원을 사용하고, 장비로서 Debye-Scherrer INEL CPS-120 을 사용한 것이며; 보다 구체적으로, 상기 결정형의 XRD 분석은 표 2에 열거된 특징을 나타냄.
VA-2914 XRD (분말) 특성
2θ dα1(Å) dα2(Å) 피크 I. (계수) Rel. I. (%)
9.110 9.6996 9.7234 21054 100.0
16.965 5.2221 5.2350 13502 64.1
15.130 5.8511 5.8655 8705 41.3
15.010 5.8976 5.9121 8668 41.2
17.165 5.1617 5.1744 8263 39.2
d: 거리; 피크 I.: 피크 강도; Rel.I.: 상대 강도
또한, DSC 에 의한 발열 기록은 두가지 결정형들[VA-2914 이소프로판올 반용매화물 및 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 (미국특허 5,929,262호)] 모두에 대해 동시에 수행하였다. 수득된 결과를 도 7 에 나타내었으며, 여기에서 상기 DSC 기록이 2 개의 피크를 나타내는 것을 관찰할 수 있으며, 약 156 ℃ 에서의 피크는 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정형의 고온에서의 흡열 용융 현상에 대응하며, 189℃ 에서의 다른 하나는 고온에서 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 결정형 (미국특허 5,929,262호)의 흡열 용융 현상에 대응한다. DSC 기록은 장비로서 Mettler Toledo Star System 을 사용하여, 10℃ 내지 200 ℃ 를 포함하는 온도에서, 10℃/분의 가열 속도로 폐쇄 용기 중에서 수행되었다.
IR 분광법은, 다른 결정형의 어떤 밴드도 나타나지 않는 파장에서 각 결정형에 대한 뚜렷하고 특징적인 밴드들이 나타나는 경우, 주어진 두 개의 결정형들을 구별하는데 매우 유용한 도구인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 예로서 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 화합물 (미국특허 5,929,262호)의 IR 스펙트럼 중에서 809 cm- 1 에서 나타나는 밴드는 [도 4], VA-2914 이소프로판올 반용매화물의 IR 스펙트럼에서는 나타나지 않는다 [도 1].
두 결정형들 [VA-2914 이소프로판올 반용매화물 및 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 (미국특허 5,929,262호)]의 XRD 분말 특징화는 현저히 다르며, 이는 두 개의 다른 결정형들의 존재를 나타내는 것이다. 공지된 바와 같이, X-선 분석은, 각 결정형이 다른 특징적인 회절을 갖고, 따라서 각 형태가 명료하게 동정될 수 있는 경우, 주어진 두 개의 결정형들을 구분하는데 있어 최선의 도구가 된다. 상기 결정형들에 대한 XRD들의 단순 비교는, 다른 결정형의 회절이 없는 영역에 속하는 회절들이 한 결정형에 존재함을 보여준다 [도 3 및 6, 과 표 1 및 2 참조].
상기 언급된 데이타는 본 발명에 의해 제공되는 VA-2914 이소프로판올 반용매화물이 신규의 결정형이고, 미국특허 제 5,929,262호에 기재된 방법에 따른 에틸 에테르 또는 에탄올/물 혼합물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 결정형과는 다르다는 것을 확인시켜 준다.
VA-2914 이소프로판올 반용매화물은 가열 하에, 예로서 75℃ 내지 용매의 환류 온도를 포함하는 온도에서 VA-2914 를 이소프로판올에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃ 내지 30℃ 를 포함하는 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 VA-2914 결정형은 고순도 VA-2914 제조에서의 중간체로서, 또는 원료 VA-2914의 정제에 사용될 수 있다.
카르비놀 아세테이트
본 기재에서 카르비놀 아세테이트로 불리우는, 하기 화학식을 갖는 화합물 3,3-(1,2-에탄디옥시)-5α-히드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-17α-아세톡시-19-노르프레그나-9-엔-20-온은 VA-2914의 합성에 유용한 신규 화합물로, 본 발명의 부가적인 측면을 구성한다.
카르비놀 아세테이트는 하기 반응식에 나타낸 것과 같은 과정에 의해 수득될 수 있다.
카르비놀 아세테이트의 제조는, 간략히, 제 1 단계에서 17α-아세톡시-3,3-(1,2-에탄디옥시)-19-노르프레그나-5,(10),9,(11)-디엔-20-온에 존재하는 이중결합 5 (10)을, 할로겐화 케톤 및 과산화물의 반응에 의해 형성된 부가물과 상기 화합물을 염기 및 용매 존재하에 반응시킴으로써, 에폭시화하는 것을 포함한다. 상기 할로겐화 케톤은 할로겐화 아세톤일 수 있으며, 예로서 헥사플루오로아세톤 또는 헥사클로로아세톤이다. 임의의 적당한 과산화물이 상기 반응에 사용될 수 있으며, 예로서 과산화수소, 알칼리금속 과산화물, 과산화산 등이 있다. 상기 에폭시화 반응은 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예로서 인산염, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 및 유기용매, 바람직하게는 할로겐화 용매의 존재 하에 수행된다. 특정 구현예에서, 상기 할로겐화 케톤은 헥사플루오로아세톤이고, 상기 과산화물은 과산화수소이며, 상기 염기는 이염기성 인산나트륨이고, 상기 용매는 디클로로메탄이다.
수득된 에폭사이드는, 카르비놀 아세테이트를 제조하기 위하여, 그 후 제 2 단계에서, Cu (I) 염 존재 하에 4-N,N-디메틸아미노페닐마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐르 시약과 반응시킨다.
하기 실시예들은 본 발명의 예시하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
원료 17α- 아세톡시 -11β-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-19- 노르프레그나 -4,9- 디 엔-3,20-디온 [VA-2914]의 제조
38.5g 의 정제된 3,3-(1,2-에탄디옥시)-5α-히드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-17α-아세톡시-19-노르프레그나-9-엔-20-온 [카르비놀 아세테이트]을 질 소 분위기 하에 20℃ 내지 22℃ 를 포함하는 온도에서 플라스크에 넣고, 385㎖의 탈이온수 및 17.91g 의 HKSO4 를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 완전 용해될 때까지 약 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료는 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 결정하였다.
그 후, 3.85g 의 중성 Al2O3 를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 그 현탁액을 여과하고, 불용성 입자들을 38.5㎖ 의 탈이온수로 세정하였다. 325㎖ 의 에틸 아세테이트를 여과물에 첨가하고, 7% w/v 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 를 7.0 내지 7.2의 일정한 값으로 조정하였다. 상들을 15 분 동안 따라내고, TLC 에 의해 그 안에 최종 산물이 존재하지 않음을 확인한 후에, 상들을 분리하고, 수상을 폐기하였다.
192.5㎖ 의 탈이온수를 상기 생성된 유기상에 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 상들을 15 분 동안 따라내었다. TLC 에 의해 수상 중에 최종 산물이 존재하지 않음을 확인한 후에, 상들을 분리하고, 수상을 폐기하였다.
생성된 유기상을, 잔류물을 수득할 때까지 진공농축하여, 약 28g 의 원료 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 [VA-2914]을 제조하였다.
실시예 2
17α- 아세톡시 -11β-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-19- 노르프레그나 -4,9- 디엔 -3,20-디온 이소프로판올 반용매화물의 제조
두 번 모두 잔류물로 진공 농축된 2×38.5㎖ 의 이소프로판올을, 실시예 1 에서 수득한 원료 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온에 첨가하였다. 77㎖ 의 이소프로판올을 수득된 고체에 첨가하고, 용해될 때까지 이를 가열하였다. 그 후, 0℃ 내지 5℃ 를 포함하는 온도로 냉각시키고, 그 온도를 1 시간 동안 유지하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 그 여과박을 차가운 이소프로판올로 세정하였다. 달성된 수율은 96몰% 이었다 (5.5% 이소프로판올 함량).
수득된 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을, 본 기재에 나타낸 바와 같이, IR 분광법, DSC 및 XRD 에 의해 특징화한 결과, 기재에 나타낸 특징들을 가졌으며, 이를 도 1-3에 나타내었다.
실시예 3
17α- 아세톡시 -11β-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-19- 노르프레그나 -4,9- 디엔 -3,20-디온 이소프로판올 반용매화물의 VA- 2914 로의 전환
10g 의 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 교반하에 100㎖ 의 에탄올/H2O (80/20) 혼합물 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 용해될 때까지 가열하고, 일단 생성물이 용해되면, 상기 용액을 15-20℃ 로 냉각시켰다. 수득된 결정을 여과하여 분리하고, 생성물을 일정한 중량이 달성될 때까지 진공 오븐에서 건조시켰다. 7.5g 의 원하는 결정형의 VA-2914를 수득하였으며, 이를 IR 분광법, DSC 및 XRD 에 의해 특징화하였으며, 이는 에틸 에테르 또는 에탄올/물 중에서의 재결정화에 의해 제조된 VA-2914 화합물 (미국특허 제 5,929,262호)의 특징들을 나타내었고, 이를 도 4-6에 나타내었다.
실시예 4
3,3-(1,2- 에탄디옥시 )-11β-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-17α- 아세톡시 -19- 노르프레그나 -9-엔-20-온 [ 카르비놀 아세테이트]의 제조
단계 1: 17α-아세톡시-3,3-(1,2-에탄디옥시)-5,10α-에폭시-19-노르프레그나-9(11)-엔-20-온의 합성
14.82g 의 17α-아세톡시-3,3-(1,2-에탄디옥시)-19-노르프레그나-5,(10),9(11)-디엔-20-온 (37 밀리몰)을 220㎖ 의 Cl2CH2 에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 3.15g 의 Na2HPO4 (22.24 밀리몰), 3.1㎖의 헥사플루오로아세톤 (22.24 밀리몰) 및 5.3㎖ 의 50% H2O2 (91.9 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 가수분해하고, 이를 Cl2CH2 로 3 회 추출하였다. 상기 모인 유기상들을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 용매가 완전히 제거될 때까지 진공 농축시켰다. 황색 고체를 정량적 수율로 수득하였다. 상기 수득된 원료 고체는 9(10)α 및 β에폭시 이성질체들의 4:1 혼합물이었다. 수득된 조생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
3,3-(1,2- 에탄디옥시 )-5α-히드록시-11β-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-17α- 아세톡시 -19-노르프레그나-9-엔-20-온의 합성
이전 단계로부터의 잔류물을 질소 분위기 하에서 150㎖ 의 건조 THF 에 용해시키고, 4.2g 의 ClCu 를 첨가하였다. 이 현탁액을 0℃ 에서 냉각시키고, 92.5밀리몰의, 새로 준비된 THF 중의 4-N,N-디메틸아미노페닐마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하였다. 10 분 후, 상기 혼합물을 200㎖ 의 NH4Cl 포화용액을 사용하여 가수분해시키고, 이 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하고, 상들을 따라내었다. 생성된 유기상을, 용매가 모두 제거될 때까지 진공 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12.5g (63.0%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.0(dd, 2, ArH), 6.62 (dd, 2, ArH), 4.41 (s, 1, -OH, C5) 4.28 (d, 1, CH, C11), 3.9 (m, 4, 세탈 (CH2)2, C3), 2.85 (s, 6, -N(CH3)2), 2.12 (s, 3, CH3, C20), 2.07 (s, 3, 아세테이트 CH3, C17), 0.25 (s, 3 , CH3, C18).
실시예 5
17α- 아세톡시 -11β-(4-N,N- 디메틸아미노페닐 )-19- 노르프레그나 -4,9- 디엔 -3,20-디온 이소프로판올 반용매화물 중의 이소프로판올 함량의 결정
17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (VA-2914) 이소프로판올 반용매화물 중의 이소프로판올 함량의 결정은 기체 크로마토그래피에 의하여, 5% 페닐 메틸 실리콘 컬럼 (30m) 중에서, 질소를 캐리어 기체로 사용하여 수행하였다.
이소프로판올 검출은 불꽃 이온화에 의하여, 등온 오븐 온도 65℃ 에서 실시하였다. 검출기 온도는 300℃ 였으며, 주입기 온도는 250℃ 였다.
분석은 내부 표준 기술에 의하여 실시하였다. 이를 위하여, 디메틸포름아미드 (DMF) 1㎖ 당 50mg의 디옥산 농도를 갖는 용액["내부 표준 용액"]을 제조하였다. DMF 1㎖ 당 50mg 의 이소프로판올 용액을 "표준 제조액"으로서 제조하였다. 각각의 예비 용액들("내부 표준 용액" 및 "표준 제조액") 1㎖ 를 취하여 DMF 를 사용하여 부피 10㎖ 로 희석하였다.
이 시험을 실시하기 위하여, 1g의 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 칭량하고, 1㎖ 의 "내부 표준 용액"을 첨가하고, 이를 DMF 를 사용하여 부피 10㎖ 로 희석하였다 ("시험 제조액").
상기 "시험 제조액" 및 "표준 제조액"을 기체 크로마토그래피에 주입하고, VA-2914 이소프로판올 반용매화물 샘플 중의 이소프로판올 함량을 내부 표준 기술에 의하여 계산하였다. 이소프로판올 함량은 5.9% 였으며, 이는 VA-2914 이소프로판올 반용매화물에 대한 이론치 양에 대응하는 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 단계들을 포함하는 17α-아세톡시-11β-(4,N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온 [VA-2914]의 제조방법:
    a) VA-2914 를 이소프로판올 중에서 결정화함으로써 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정을 형성하는 단계;
    b) 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정을 분리하는 단계; 및
    c) 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 VA-2914 로 전환하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정의 형성이 VA-2914 를 가열하에 이소프로판올 중에 용해시키고, 이어서, 생성된 용액을 임의로 교반하에 냉각시키는 것을 포함하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 VA-2914 및 이소프로판올 혼합물이 75℃ 내지 용매 환류 온도를 포함하는 온도에서, VA-2914 가 완전히 용해될 때까지 가열되고, 이어서 생성된 이소프로판올 중의 VA-2914 용액을 0℃ 내지 30℃ 를 포함하는 온도에서 냉각시키는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물 결정이 여과에 의해 분리되는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물의 VA-2914 로의 전환이 용매 중에서의 재결정화에 의해 실시되는 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 VA-2914 이소프로판올 반용매화물의 VA-2914 로의 전환이 에탄올/물 및 에틸 에테르 중에서 선택된 용매 중에서의 재결정화에 의해 실시되는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 VA-2914 화합물이 화합물 3,3-(1,2-에탄디옥시)-5α-히드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-17α-아세톡시-19-노르프레그나-9-엔-20-온 [카르비놀 아세테이트]의 산가수분해에 의해 수득되는 제조방법.
  8. 원료(raw) 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (VA-2914)을 이소프로판올 중에서 재결정화하고 VA-2914 이소프로판올 반용매화물을 형성하는 것을 포함하는 VA-2914 의 정제방법.
  9. 하기에 의해 특징되어지는 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (VA-2914) 이소프로판올 반용매화물:
    도 1에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 칼륨 브로마이드 펠렛 IR 스펙트럼을 나타내며, 1684, 1660, 1609, 1595, 1560, 1543, 1513, 1476, 1458, 1438, 1394, 1364, 1353, 1317, 1303, 1260, 1235, 1214, 1201, 1168, 1137, 1089, 1076, 1063, 1042, 1015, 965, 949, 922, 863, 830, 822, 795, 771, 734, 699, 668, 642, 617, 608, 592, 574, 537, 495 및 467 cm- 1 에서 현저한 밴드(band)를 가짐;
    시차 주사 열량측정 (DSC) 에 의한 발열이 약 156℃ 에서 피크를 나타냄; 및
    도 3 에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절도 (분말)를 나타내며, 8.860, 9.085 및 16.375 도 2θ에서 특징적인 피크를 가짐.
  10. 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (VA-2914)을 가열 하에 이소프로판올 중에 용해시키고 생성 용액을 0℃ 내지 30℃ 를 포함하는 온도로 냉각시키는 것을 포함하는, 제 9 항에 따른 VA-2914 이소프로판올 반용매화물의 제조방법.
  11. 제 9 항에 따른 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (VA-2914) 이소프로판올 반용매화물의, VA-2914 의 제조에서 중간체로서의 또는 원료 VA-2914 정제에의 용도.
  12. 하기 식을 갖는 3,3-(1,2-에탄디옥시)-5α-히드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-17α-아세톡시-19-노르프레그나-9-엔-20-온 [카르비놀 아세테이트] 화합물:
    .
KR1020057013651A 2003-01-22 2004-01-21 17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법 KR20050107400A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP200300162 2003-01-22
ES200300162A ES2212912B1 (es) 2003-01-22 2003-01-22 Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050107400A true KR20050107400A (ko) 2005-11-11

Family

ID=32749097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057013651A KR20050107400A (ko) 2003-01-22 2004-01-21 17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법

Country Status (11)

Country Link
EP (2) EP2348033A3 (ko)
JP (1) JP2006515869A (ko)
KR (1) KR20050107400A (ko)
CN (1) CN100354300C (ko)
CA (1) CA2514169C (ko)
CY (1) CY1115343T1 (ko)
DK (1) DK1602662T3 (ko)
ES (2) ES2212912B1 (ko)
PT (1) PT1602662E (ko)
SI (1) SI1602662T1 (ko)
WO (1) WO2004065405A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230492B1 (hu) 1996-05-01 2016-08-29 The Government Of The United States Of America Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk
US6900193B1 (en) 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
CA2516319C (en) * 2003-02-28 2012-09-18 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services Method for preparing 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates
CN100469786C (zh) * 2005-06-20 2009-03-18 中国科学院理化技术研究所 合成16-脱氢孕甾双烯酮醇醋酸酯或同类物的方法
US20100261693A1 (en) 2007-10-17 2010-10-14 Ulmann Andre Method for treating cushing's syndrome
US8299050B2 (en) 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
US8512745B2 (en) 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
PL2419108T3 (pl) 2009-04-14 2017-08-31 Laboratoire Hra Pharma Sposób antykoncepcji na żądanie
US8426392B2 (en) 2009-12-09 2013-04-23 Laboratoire Hra-Pharma Method for providing emergency contraception
US8962603B2 (en) 2010-02-01 2015-02-24 Laboratoire Hra-Pharma Method for post coital contraception in overweight or obese female subjects using ulipristal acetate
US20130045959A1 (en) 2010-02-01 2013-02-21 Andre Ulmann Method for late post coital contraception using ulipristal acetate
CN102241722B (zh) * 2010-05-12 2015-11-25 杭州容立医药科技有限公司 一种合成孕酮受体调节剂优力司特的纯化方法
EP2471537A1 (en) 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
EP2545922A1 (en) 2011-07-12 2013-01-16 PregLem S.A. Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids
CN102344478B (zh) * 2011-07-22 2013-08-07 上海希迈医药科技有限公司 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的结晶物及其制备方法
CN102321141B (zh) 2011-07-22 2013-05-15 上海希迈医药科技有限公司 一种17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法
CN103193850A (zh) * 2012-01-04 2013-07-10 北京紫竹药业有限公司 甾体化合物的新晶型及其制备方法
FR2987271B1 (fr) 2012-02-28 2017-08-18 Hra Pharma Lab Combinaison de modulateurs selectifs du recepteur a la progesterone et d'anti-inflammatoires non steroidiens
EP2641602A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 PregLem S.A. Method for treating gynecological diseases
CN103755765B (zh) * 2012-04-17 2018-01-02 常州市第四制药厂有限公司 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法
HUE037889T2 (hu) 2012-05-25 2018-09-28 Hra Pharma Lab Ulipristal acetát melltumorok megelõzésére és kezelésére
CN102887931B (zh) * 2012-07-07 2015-04-15 山东诚创医药技术开发有限公司 一种醋酸乌利司他的结晶体及其制备方法
ES2672509T3 (es) * 2012-09-28 2018-06-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Forma polimórfica cristalina de acetato de ulipristal
WO2014050105A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Amorphous ulipristal acetate
CA2885798A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate
FR2997628B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone
FR2997627B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate
FR2999081B1 (fr) 2012-12-06 2015-02-27 Hra Pharma Lab Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone
WO2014167510A2 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Preglem Sa Progesteron receptor modulators for use in the therapy of uterine fibroids
CN104418930B (zh) * 2013-08-23 2018-01-12 四川海思科制药有限公司 一种高纯度醋酸乌利司他
FR3060389B1 (fr) 2016-12-20 2019-05-31 Laboratoire Hra-Pharma Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites
CN110028543B (zh) * 2018-01-11 2024-04-12 上海汇伦医药股份有限公司 一种醋酸优力司特的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5929262A (en) 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
DE19747914A1 (de) * 1997-10-30 1999-05-06 Stihl Maschf Andreas Abgasschalldämpfer
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
AU775831B2 (en) * 1999-12-29 2004-08-19 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
DK1265911T3 (da) * 2000-03-17 2008-09-29 Us Gov Health & Human Serv 17-alfa-substitueret-11-beta-substitueret-4-aryl og 21-substitueret 19-norpregnadiendion som antiprogestationelle midler
CA2516319C (en) * 2003-02-28 2012-09-18 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Se Cretary, Department Of Health And Human Services Method for preparing 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
ES2212912A1 (es) 2004-08-01
CY1115343T1 (el) 2017-01-04
PT1602662E (pt) 2014-06-25
DK1602662T3 (da) 2014-07-07
EP2348033A2 (en) 2011-07-27
EP1602662A1 (en) 2005-12-07
CA2514169A1 (en) 2004-08-05
ES2479943T3 (es) 2014-07-25
CN100354300C (zh) 2007-12-12
SI1602662T1 (sl) 2014-08-29
ES2212912B1 (es) 2005-10-01
CN1753905A (zh) 2006-03-29
WO2004065405A1 (es) 2004-08-05
EP1602662B1 (en) 2014-04-23
EP2348033A3 (en) 2013-05-22
JP2006515869A (ja) 2006-06-08
CA2514169C (en) 2013-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050107400A (ko) 17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법
CA2516319C (en) Method for preparing 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates
AU2012331996B2 (en) Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof
PL116459B1 (en) Process for preparing 17-alpha-hydroxyprogesterone derivatives from androstenes
JPH05500669A (ja) ブデソニドの製造方法
US20090203724A1 (en) Solid and crystalline dutasteride and processes for preparation thereof
CA2191397C (en) Method for the preparation of steroid derivative ketal
MXPA02010967A (es) Proceso de oxidacion para preparar acido 6-alfa., 9.alfa.-difluoro-11.beta., 17.alfa.-dihidroxi-16.alfa.-metil-androst-1,4-dien-3-ona 17.beta.-carboxilico intermedio.
EP0418925B1 (en) Method of producing (S)-4-hydroxymethyl-gamma-lactone
Sakakibara et al. Facile synthesis of (22 R, 23 R)-homobrassinolide
KR20100028543A (ko) 아로마타제 억제제의 제조 방법
US20060247452A1 (en) Method for obtaining 17sg(a)-acetoxy-11$g(b)-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione
SU514573A3 (ru) Способ получени производных прегнана
US2760966A (en) Compounds for synthesizing steroids
US4145346A (en) Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof
US4939247A (en) Gamma-lactone derivatives and process of preparing same
US4874551A (en) δ-lactone derivatives and process of preparing same
US5128464A (en) 6,6-ethylenedioxy-22R-hydroxy-2R,3S-isopropylidendioxy-5α-cholst-23-yne
Suginome et al. The transformation of jervine into 18-functional C-nor-D-homosteroids.
JPH0631246B2 (ja) ５−オキソミルベマイシン誘導体の製造方法
JPS62181294A (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JPS58110536A (ja) ナフタセンキノン誘導体
JPS6246552B2 (ko)
JPS6145999B2 (ko)
JPS60197677A (ja) ジチエニルピペリジルカルビノ−ル誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application