CN104418930B - 一种高纯度醋酸乌利司他 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度醋酸乌利司他化合物及其制备方法，其中包括溶解、降温、加入晶种、继续降温、晶体过滤、烘干等步骤，所制备的醋酸乌利司他晶体为稳定性优良的高纯度单一A晶型产品。该制备方法具有晶体收率高、操作简单、工艺稳定等优点，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度醋酸乌利司他化合物。
背景技术
醋酸乌利司他（Ulipristal acetate），化学名为：17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，结构如式Ⅰ所示，其可按WO8912448中公开的方法制备得到。
醋酸乌利司他是一种具有抗孕和抗糖皮质激素活性的类固醇，属于选择性孕酮受体调节剂，适用于避孕性妇科适应症、柯兴氏综合症和青光眼。醋酸乌利司他由法国Labora-toire HRA Pharma公司开发，2010年8月获美国FDA批准上市，商品名为Ella，为全球第一个批准用于120h内紧急避孕的药物；2012年2月，欧盟委员会批准了Gedeon Richter公司开发的醋酸乌利司他5mg片剂Esmya用于术前治疗有中至重度症状的子宫肌瘤患者。
醋酸乌利司他属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。
美国专利US5929262中记载在乙醚中结晶得到一种熔点为183-185℃的黄色结晶产物，ES20032212912A1及其同族专利文件CN1753905A公开了该晶体的X-射线衍射数据：2θ值在9.1°、11.4°、11.7°、12.0°、14.5°、15.8°、17.0°、15.1°、15.0°和17.2°处有特征吸收峰，还公开了其红外光谱：溴化钾压片，在1684、1661、1611、1595、1560、1542、1517、1499、1458、1438、1390、1364、1350、1304、1253、1236、1202、1167、1147、1077、1064、1023、965、952、921、867、832、809、767、699、668、615、575、540和495cm-1处有特征吸收峰。CN102321141A将该晶型定义为晶型A。
CN1753905A还公开了醋酸乌利司他异丙醇半溶剂化物晶体的X-射线衍射数据：2θ值在9.085°、8.860°、16.375°、17.750°和18.720°处有特征吸收峰，CN102321141A、CN102344478A中将该晶型定义为晶型B。
CN102321141A公开了一种醋酸乌利司他的无定形物及其制备方法，采用甲醇溶解醋酸乌利司他原料后加入反溶剂水而析出固体的方法制备。
CN102344478A公开了一种醋酸乌利司他的结晶物（该文献将其定义为晶型C）及其制备方法，该晶体的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.801°、6.339°、8.294°、9.593°、12.691°、13.362°、18.628°、22.476°和26.857°处具有特征峰；DSC谱图显示在178～194℃之间有吸收峰，峰值为186.46℃；IR谱图显示在波数为1662、1610、1560、1518、1458、1438、1369、1349、1255、1233、1202、1169、1148、1092、1062、1016、961、948、860、826、790、770、698、670、592、528和494cm-1处有吸收峰；TGA谱图显示在20～200℃均没有明显的失重台阶；该晶体采用溶剂溶解后加入反溶剂而析出晶体的方法制备。CN102887931A也公开了一种醋酸乌利司他多晶型，其以晶面间距来表征该多晶型的X-射线粉末衍射特征，将其图谱与晶型C的比较可知，该多晶型实际亦为晶型C。
CN102675395A公开了醋酸乌利司他的多晶型A1、A2，A1的X-射线粉末衍射图在2θ值为4.75°、6.29°、8.25°、9.07°、9.51°、11.32°、11.62°、11.88°、12.63°、13.28°、14.38°、15.12°、15.78°、16.42°、16.87°、17.29°、17.94°、18.51°、18.93°、19.64°、20.31°、20.90°、21.35°、21.99°、22.44°、22.77°、23.51°、23.76°、24.21°、24.63°和25.42°处具有特征峰，其DSC谱图显示在188℃、204℃处有吸热峰；A2的X-射线粉末衍射图在2θ值为9.06°、11.30°、11.58°、11.88°、14.42°、15.13°、15.79°、16.42°、16.89°、17.29°、17.94°、18.25°、18.96°、20.33°、20.98°、21.47°、21.94°、22.79°、23.54°、23.80°、24.21°和24.63°处具有特征峰，其DSC谱图显示仅在189℃有1个吸热峰；其中A1采用经无水甲醇溶解后冷却析晶制备，A2采用甲醇溶解后加入反溶剂水的方法制备。
CN103087140A公开了一种醋酸乌利司他多晶型，其X-射线粉末衍射图谱显示在2θ值为9.02°、15.06°、11.54°、16.83°、17.23°、18.43°、18.86°、24.14°处具有特征峰；制备方法为，醋酸乌利司他加入乙醇或者甲醇中溶解，经脱色过滤，在滤液中加入部分水后，加入晶种，再补加水，析晶过滤干燥得到。
现有技术表明，A晶型是稳定性优良的晶型，如何制备高纯度的A晶型醋酸乌利司他以提高产品质量是目前一个亟需解决的问题。
由X-射线粉末衍射数据确定晶型特征是晶体研究的重要手段，但仅从X-射线粉末衍射图谱数据并不能判断所测试的晶体是否为纯的单一晶型，测试物可能为混晶，所得到的衍射数据就不应该被定义为是某个纯的晶型的特征数据。借助单晶模拟X-射线粉末衍射图来判断所测晶体是否为纯的单一晶型是一种目前公认的方法，通过单晶模拟标准X-射线粉末衍射图已成为鉴别不同晶型特征的有效手段。
前面述及的专利文献已公开的醋酸乌利司他的多种晶型，由于缺少标准X-射线粉末衍射图印证，尚不能明确其是否为纯的单一晶型。
本发明人在醋酸乌利司他晶型研究过程中，用各种溶剂以及不同溶剂的各种组合进行了大量的试验，对醋酸乌利司他进行单晶培养，均仅得到A、C两种非溶剂化物的醋酸乌利司他单晶，测得两种单晶的特征参数值如下表1所示。
表1醋酸乌利司他单晶A、C的特征参数值
由表1中单晶A的参数值得到醋酸乌利司他单晶A的模拟X-射线粉末衍射谱图如图3所示。
将单晶A研磨成粉末后作X-射线衍射得到其X-射线粉末衍射谱图如图4所示。
将单晶A实测的X-射线粉末衍射谱图（图4）与模拟的X-射线粉末衍射谱图（图3）进行对比如图5，可见二者完全一致，表明实测所得的粉末衍射图即是醋酸乌利司他纯的单一晶型A的粉末衍射图，可以此作为标准判断相关结晶物的晶体纯度。
单晶A X-粉末衍射实测值与模拟的X-射线粉末衍射理论值特征参数值如下表2所示。
表2单晶A X-粉末衍射实测值与模拟的X-射线粉末衍射理论值特征参数值
同样，由表1中单晶C的参数值得到醋酸乌利司他单晶C的模拟X-射线粉末衍射谱图如图6所示。
将单晶C研磨成粉末后作X-射线衍射得到其X-射线粉末衍射谱图如图7所示。
比较单晶C实测的X-射线粉末衍射谱图（图7）与模拟的X-射线粉末衍射谱图（图6）进行对比如图8，可见，二者完全一致，表明实测所得的粉末衍射图即是醋酸乌利司他纯的单一晶型C的粉末衍射谱图，可以此作为标准判断相关结晶物的晶体纯度。
单晶C X-粉末衍射实测值与模拟的X-射线粉末衍射理论值特征参数值如下表3所示。
表3单晶C X-粉末衍射实测值与模拟的X-射线粉末衍射理论值特征参数值
将前已述及的已公开的醋酸乌利司他各晶型的X-射线粉末衍射图谱及数据与上述纯的单一晶型A、C X-射线粉末衍射标准图谱比较会发现，已公开的醋酸乌利司他晶型实际均为不同比例的单一晶型A和C的混合晶型。具体如下：
按美国专利US5929262中记载的方法制备得到的黄色结晶产物，其X-射线粉末衍射图谱显示其是A晶型和少量C晶型的混合晶型；
按CN1753905A中记载的方法制备得到的结晶产物，其X-射线粉末衍射图谱显示其是A晶型和少量C晶型的混合晶型，且采用该方法制备晶体的重现性较差；
CN102344478A中制备的C晶型和上述C晶型相同。
CN102675395A中的A1晶型实为晶型A、C的混晶（该专利文件附图1中标记为1、2的峰为晶型C的重要特征衍射峰，标记为6、7、8的峰为晶型A的重要特征衍射峰）。A2晶型实为A晶型与少量C晶型的混晶（该专利文件附图4显示其在2θ值约为6.4、12.7、13.4处的衍射峰即为晶型C的特征峰）。
同法比较可知，CN103087140A中制备的多晶型实为晶型A、C的混晶。
因此，现有公开技术中，实际上都还未能制备出完全纯的单一A晶型醋酸乌利司他晶体产品。鉴于醋酸乌利司他晶型A是一种热力学最稳定的可临床接受的晶型。因此，确保能够得到高纯度A晶型醋酸乌利司他化合物，并可以工业化制备，是目前本技术领域的当务之急，也是保证醋酸乌利司他药品质量的最重要的要素。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明人经过反复试验和系统研究，得到了一种高纯度A晶型醋酸乌利司他，适用于工业化制备。因此，本发明的目的在于提供这种工业化制备，从而提高醋酸乌利司他药物的质量。
本发明提供的高纯度醋酸乌利司他，具体以下步骤制备：
（1）将醋酸乌利司他或其溶剂化物搅拌下加入含水的醇溶液中；
（2）升温至回流、溶解；
（3）完全溶解澄清后降温至一定温度；
（4）搅拌下加入醋酸乌利司他晶种；
（5）缓慢降温逐渐析出A晶体；
（6）继续缓慢降温至0～5℃，待无晶体析出时过滤出晶体；
（7）将滤出的晶体在40～50℃下烘干，即得高纯度A晶型醋酸乌利司他晶体产品。
上述步骤（1）所述含水的醇溶液为选自C1～C5的醇中的一种或多种与水组成的溶液，优选为选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种与水组成的溶液。
上述醇溶液中醇的浓度为10%～90%（重量），优选为50%～80%（重量）。
上述含水的醇溶液的用量按每克醋酸乌利司他或其溶剂化物加入10～70mL含水的醇溶液的比例进行，优选按每克醋酸乌利司他或其溶剂化物加入30～60mL含水的醇溶液的比例进行。
上述步骤（3）所述降温至一定温度是指降至40～80℃，优选降至40～70℃。
上述步骤（4）所述晶种的加入量为醋酸乌利司他或其溶剂化物原料的0.018～0.04倍（重量），优选为0.02～0.03倍（重量）。
上述晶种为单晶培养所得，或者经晶种诱导所得的高纯A晶型醋酸乌利司他。
按本发明上述工业化制备方法所制备的高纯度A晶型醋酸乌利司他晶体的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-K辐射）在2θ值约为9.1°、11.4°、11.6°、11.9°、15.2°、15.9°、16.5°、16.9°、17.1°、17.3°、19.0°和24.3°的位置有特征衍射峰。（此处术语“约”指±0.2°的范围），其图谱（见图9）与培养的单晶A的X-射线粉末衍射图以及模拟的X-射线衍射图完全一致，表明本发明所制备的产品为高纯度A晶型醋酸乌利司他晶体产品。
另一个有益效果是，按照本发明提供醋酸乌利司化合物可高收率地得到A晶型醋酸乌利司他原料药，原料药纯度可达99.7%以上，最大单个杂质含量低于0.1%，总杂质含量低于0.3%，大大提高了原料药产品的质量。
综上所述，本发明提供了一种高纯度醋酸乌利司他化合物，该制备方法具有晶体收率高、操作简单、工艺稳定等优点，适宜于工业化生产。
附图说明
图1单晶A堆积图
图2单晶C堆积图
图3单晶A的模拟X-射线粉末衍射图
图4单晶A的X-射线粉末衍射图
图5单晶A的X-射线粉末衍射图与单晶A的模拟X-射线粉末衍射图的对比图
图6单晶C的模拟X-射线粉末衍射图
图7单晶C的X-射线粉末衍射图
图8单晶C的X-射线粉末衍射图与单晶C的模拟X-射线粉末衍射图的对比图
图9实施例1制备的A晶型醋酸乌利司他的X-射线粉末衍射图
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
单晶A的制备：
醋酸乌利司他溶于甲醇水溶液中，静止缓慢挥发析出固体，取其中大颗粒的固体作为单晶A。该操作方式，每次可得到毫克级的单晶。
A晶型晶种的制备：
醋酸乌利司他加入50-80%甲醇水溶液中，升温至回流溶解，降温加入单晶A诱导，缓慢降温逐渐析出晶体，所得的晶体作为A晶型晶种。该操作方式，每次可得到克级晶种。
实施例1A晶型醋酸乌利司他的制备
取8L配制好的30%（V乙醇:V水=30:70）乙醇水溶液，搅拌下加入200g醋酸乌利司他粗品，升温至回流溶解，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至50℃，搅拌下加入晶种8g。缓慢降温逐渐析出晶体，继续降温至0～5℃过滤，40～50℃真空减压干燥，得160g醋酸乌利司他，HPLC法测得其醋酸乌利司他含量为99.85%，最大单个杂质含量为0.05%。经X-射线粉末衍射测试（使用Cu-K辐射），其X-射线粉末衍射谱图如图9所示，衍射数据如下表4所示。
表4实施例1制备的A晶型醋酸乌利司他的X-射线粉末衍射数据
实施例2A晶型醋酸乌利司他的制备
取10L配制好的60%（V乙醇:V甲醇:V水=40:20:40）醇水溶液，搅拌下加入400g醋酸乌利司他粗品，升温至回流溶解，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至60℃，搅拌下加入晶种10g。缓慢降温逐渐析出晶体，继续降温至0～5℃过滤，40～50℃真空减压干燥，得310g醋酸乌利司他，经X-射线粉末衍射测试显示与图9所示一致的X-射线粉末衍射谱图。
实施例3A晶型醋酸乌利司他的制备
取5L配制好的80%（V乙醇:V水=80:20）乙醇水溶液，搅拌下加入500g醋酸乌利司他粗品,升温至回流溶解，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至70℃,搅拌下加入晶种10g。缓慢降温逐渐析出晶体，继续降温至0～5℃过滤，40-50℃真空减压干燥，得420g A晶型醋酸乌利司他，经X-射线粉末衍射测试显示与图9所示一致的X-射线粉末衍射谱图。
实施例4A晶型醋酸乌利司他的制备
取5L配制好的50%（V异丙醇:V水=50:50）异丙醇水溶液，搅拌下加入200g醋酸乌利司他粗品，升温至回流溶解，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至50℃，搅拌下加入晶种8g。缓慢降温逐渐析出晶体，继续降温至0～5℃过滤，40～50℃真空减压干燥，得160g醋酸乌利司他，经X-射线粉末衍射测试显示与图9所示一致的X-射线粉末衍射谱图。
实施例5A晶型醋酸乌利司他的制备
取7L配制好10%（V甲醇:V水=10:90）甲醇水溶液，搅拌下加入100g醋酸乌利司他异丙醇溶剂化物，升温至回流，全溶清后，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至70℃，搅拌下加入晶种8g，缓慢降温逐渐析出固体，继续降温至0～5℃过滤，40～50℃烘干，得75g得醋酸乌利司他，经X－射线粉末衍射测试显示与图9所示一致的X－射线粉末衍射谱图。
实施例6A晶型醋酸乌利司他的制备
取6L配制好90%（V正丁醇:V水=90:10）正丁醇水溶液，搅拌下加入100g醋酸乌利司他粗品，升温至回流，全溶清后，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至40℃，搅拌下加入晶种8g，缓慢降温逐渐析出固体，继续降温至0～5℃过滤，40～50℃烘干，得80g得醋酸乌利司他，经X－射线粉末衍射测试显示与图9所示一致的X－射线粉末衍射谱图。
实施例7A晶型醋酸乌利司他的制备
取18L配制好40%（V甲醇:V水=40:60）甲醇水溶液，搅拌下加入600g醋酸乌利司他粗品，升温至回流，全溶清后，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至60℃，搅拌下加入晶种14g，缓慢降温逐渐析出固体，继续降温至0～5℃过滤，40～50℃烘干，得500g得醋酸乌利司他，经X－射线粉末衍射测试显示与图9所示一致的X－射线粉末衍射谱图。
实施例8A晶型醋酸乌利司他的制备
取18L配制好70%（V异戊醇:V水=70:30）异戊醇水溶液，搅拌下加入500g醋酸乌利司他粗品，升温至回流，全溶清后，溶清后过滤去除机械杂质，滤液继续升温至全溶清，降温至80℃，搅拌下加入晶种14g，缓慢降温逐渐析出固体，继续降温至0～5℃过滤，40～50℃烘干，得380g得醋酸乌利司他，经X－射线粉末衍射测试显示与图9所示一致的X－射线粉末衍射谱图。
Claims (7)
1.一种单一A晶型醋酸乌利司他晶体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将醋酸乌利司他或其溶剂化物搅拌下加入含水的醇溶液中；
(2)升温至回流、溶解；
(3)完全溶解澄清后降温至一定温度；
(4)搅拌下加入醋酸乌利司他晶种；
(5)缓慢降温逐渐析出A晶体；
(6)继续缓慢降温至0～5℃，待无晶体析出时过滤出晶体；
(7)将滤出的晶体在40～50℃下烘干，即得单一A晶型醋酸乌利司他晶体；
其中步骤(1)所述含水的醇溶液为选自C1～C5的醇中的一种或多种与水组成的溶液；所述C1～C5的醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述醇溶液中醇的浓度为10％～90％(重量)；
其中步骤(3)所述降温至一定温度是指降至40～80℃；
所制备的单一A晶型醋酸乌利司他晶体的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.1°、11.4°、11.6°、11.9°、15.2°、15.9°、16.5°、16.9°、17.1°、17.3°、19.0°和24.3°的位置有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述醇溶液中醇的浓度为50％～80％(重量)。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述含水的醇溶液的用量按每克醋酸乌利司他或其溶剂化物加入10～70mL含水的醇溶液的比例进行。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述含水的醇溶液的用量按每克醋酸乌利司他或其溶剂化物加入30～60mL含水的醇溶液的比例进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述降温至一定温度是指降至40～70℃。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述晶种的加入量为醋酸乌利司他或其溶剂化物原料的0.018～0.04倍(重量)。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述晶种的加入量为醋酸乌利司他或其溶剂化物原料的0.02～0.03倍(重量)。
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