CN103087140A - 一种醋酸优力司特多晶型的制备方法 - Google Patents

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吴昆�
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Abstract

本发明涉及一种制备醋酸优力司特多晶型的方法，该方法包括将醋酸优力司特在醇类溶剂和水的混合溶剂中加入晶种诱导析晶，过滤、干燥即得醋酸优力司特多晶型精制品。该方法操作简单、重复性好、收率高，适宜工业化生产，所得产品适合于制备醋酸优力司特制剂使用。

Description

一种醋酸优力司特多晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及醋酸优力司特多晶型的制备方法、药物组合物和医药用途。
背景技术
醋酸优力司特为具有口服活性的、选择性孕激素受体调节剂，通过与人类孕激素受体的高亲和力结合而发挥作用，其化学结构如下。
目前，醋酸优力司特（商品名：Ella）已经在美国和欧洲上市，主要用于无防护性性生活或已知或怀疑避孕失败后5天内使用的紧急避孕药。近来，在欧洲也获准用于治疗子宫肌瘤。
晶型对药物的性质具有较大的影响，中国专利CN100354300C公开了醋酸优力司特的两种晶型，一种是异丙醇半溶剂化合物，另一种是非溶剂化合物，其中异丙醇半溶剂化合物的红外图谱（IR）、差示扫描量热分析图谱（DSC）和X-衍射粉末图谱（XRD）均与非溶剂化物的图谱不同，异丙醇半溶剂化合物DSC在约156℃有一个峰，而非溶剂化物在156℃和189℃均有一个峰。其中，非溶剂化物是通过将异丙醇溶剂化物加热溶解在乙醇/水（80：20）中，然后直接在15～20℃冷却析晶，真空干燥而得。本发明人重复该方法得到的非溶剂化物，经测其固体熔点均在150～175℃。
另外，美国专利US005929262公开了一种晶型，该晶型是经过异丙醇多次处理、乙酸乙酯处理，而后用乙醚结晶而得，其熔点为183～185℃，其 IR图谱的数据与CN100354300C的晶型略微不同。
专利申请WO2007/144674A1公开了一种采用乙醇/水结晶，氮气鼓泡的方式获得的晶型，熔点184～186℃。但是此方法操作繁琐，特别是氮气鼓泡时间较长，多达14小时，不仅浪费能源，提高成本，而且不适宜放大生产。
中国专利申请CN102675395A公开了两种醋酸优力司特多晶型，即晶型A1和晶型A2， DSC图谱显示的结果与中国专利CN100354300C的晶型有所不同，其中晶型A1在160～220℃有一个或者两个吸热峰，而晶型A2则在约189℃只有一个吸热峰，两种晶型的熔点均约为175～180℃。晶型A1通过将醋酸优力司特粗品加入大量的甲醇溶解，然后减压浓缩至相当产物0.5～5倍（mL/g），通过研磨或搅拌的方式析晶，过滤，干燥即得到醋酸优力司特。晶型A2是通过将醋酸优力司特粗品加入大量的甲醇/水的混合溶剂中结晶，干燥而得。本发明人研究发现，晶型A1的制备方法看似简单，实际难以操作，小试研究尚可，但是在大生产上难以实现，而且减压浓缩后得到的体系如果含有溶剂较多，析出的固体较少甚至不析出，严重影响收率；如果体系含有溶剂较少，则较为粘稠，难以转移和搅拌，对后续的操作带来较大的不便。在大生产的操作中，对于“减压浓缩至相当产物0.5～5倍（mL/g）”的中控较为困难。而A2晶型的制备结晶耗时较长。
上述现有技术制备醋酸优力司特多晶型的方法比较繁杂，结晶时间长，且难以工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种制备醋酸优力司特多晶型的方法，该方法操作简单、重现性好、收率高、适宜工业化生产。
本发明的一种制备醋酸优力司特多晶型的方法,该方法包括：将醋酸优力司特粗品加入到5～20倍体积量的醇类溶剂中，加热至温度为30～80℃溶解，加入活性炭脱色，搅拌，热过滤，向滤液加入水，当加入1/4的水量时，加入醋酸优力司特晶种，继续加入剩余3/4的水量，析晶，过滤，干燥，即得醋酸优力司特多晶型, 所得多晶型的X-衍射粉末图谱在2θ值为9.02、15.06、11.54、16.83、17.23、18.43、18.86、24.14+0.2o处有特征吸收峰。
术语，“体积量”是指溶剂的体积量是溶质的质量的倍数，如5～20倍体积量是指醇类溶剂的体积量（L或ml）是溶质醋酸优力司特的质量(kg或g)的5-20倍。
在上述实施方案中，所述醇类溶剂的量优选为10～15倍体积量，更优选10倍体积量；醇类溶剂与水的体积比为2：1～1：3，优选1：1～3，更优选为1：1。
在上述实施方案中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇或乙醇，更优选为乙醇。
在上述实施方案中，所述温度70～80℃。
在一优选实施方案中，本发明的一种制备醋酸优力司特多晶型的方法,该方法包括以下步骤：将醋酸优力司特粗品加入到10～15倍体积量的醇类溶剂中，加热至温度为70～80℃溶解，加入活性炭脱色10min，搅拌，热过滤，得滤液；向滤液加入水，其中，当加入1/4的水量时，加入醋酸优力司特晶种，继续加入剩余3/4的水量，析晶，过滤，干燥，即得醋酸优力司特多晶型；所得醋酸优力司特多晶型的X-衍射粉末图谱在2θ值为9.02、15.06、11.54、16.83、17.23、18.43、18.86、24.14+0.2o处有特征吸收峰。
上述本发明的制备醋酸优力司特多晶型的方法，其中所述的晶种是采用CN101466723A实施例18中的重结晶方法获得，并全文引入参考。
本发明还提供了一种药物组合物，包含通过本发明的方法制备的醋酸优力司特多晶型和药用辅料。
本发明还提供了一种醋酸优力司特多晶型的用途，即通过本发明的方法制备的醋酸优力司特多晶型在制备用于抗孕激素或抗糖皮质激素的药物中的用途。
将采用本发明的方法制备的多晶型醋酸优力司特制成片剂（采用与上市产品相同的药用辅料）后，测定该片剂和上市药品（Ella片）的XRD，比较二者的XRD，发现两者的XRD图谱数据基本一致，说明按照本专利的制备方法得到的多晶型醋酸优力司特与上市药品所用原料药的晶型基本相同。因此，本发明制备的多晶型醋酸优力司特可用于制剂使用，合适的药物制剂包含片剂、胶囊、口崩片、分散片等。
本发明制得的醋酸优力司特多晶型收率达90%以上；与现有技术相比，该方法操作简单，结晶时间短，只需1-2小时左右，重现性好，更有益于工业化生产。
附图说明
 图1  实施例1所得醋酸优力司特多晶型的XRD图；
 图 2  实施例1所得醋酸优力司特多晶型的DSC图；
图 3  实施例1所得醋酸优力司特多晶型的热重分析TGA图。
 
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释本发明的本质，但不限制本发明的范围。
实施例1
500g醋酸优力司特粗品加入10倍体积的无水乙醇5L，加热至70℃溶解，加入活性炭50g脱色10min，趁热过滤，搅拌条件下，向滤液中滴加水1.25L，用时加入醋酸优力司特晶种1.25g，熔点：184～186℃，继续滴加水4.75L，滴毕，共耗时1.5小时左右，过滤，滤饼常压鼓风干燥（T=60±2℃），即得到多晶型醋酸优力司特452g。测得熔点：184～188℃。采用Cu靶X射线粉末衍射仪测定所得晶型的X-射线粉末衍射图，见图1，其特征吸收峰的2θ值和相对强度I%见表1。
    表1 XRD测定醋酸优力司特多晶型吸收峰的2θ值和相对强度I%
2θ值 I% 2θ值 I% 2θ值 I%
4.687 8.2 15.720 16.2 24.135 21.7
6.195 5.6 16.404 16.6 24.525 8.0
8.184 5.5 16.827 42.6 25.350 6.2
9.020 32.6 17.229 58.8 26.330 6.5
9.428 13.0 18.434 22.8    
11.196 16.7 18.863 33.6    
11.539 23.5 20.255 9.8    
12.544 8.1 20.783 9.0    
14.347 12.4 21.349 4.1    
15.062 100 23.647 17.6    
对所得晶型进行差示扫描量热分析DSC和热重分析TGA，结果见图2 和图3。
实施例2
560g醋酸优力司特粗品加入10倍体积的无水乙醇5.6L，加热至75℃溶解，加入活性炭56.0g脱色10min，趁热过滤，搅拌条件下，向滤液中滴加水1.4L，加入醋酸优力司特晶种1.4g，熔点：184～186℃，继续滴加水4.2L，滴毕，共耗时1.7小时左右，过滤，滤饼常压鼓风干燥（T=60±2℃），即得到多晶型醋酸优力司特505g。测得熔点：185～189℃。
实施例3
520g醋酸优力司特粗品加入10倍体积的无水乙醇5.2L，加热至80℃溶解，加入活性炭52.0g脱色10min，趁热过滤，搅拌条件下，向滤液中滴加水1.3L，加入醋酸优力司特晶种1.3g，熔点：184～186℃，继续滴加水4.9L，滴毕，共耗时1.6小时左右，过滤，滤饼常压鼓风干燥（T=60±2℃），即得到多晶型醋酸优力司特470g。测得熔点：185～188℃。
实施例4
500g醋酸优力司特粗品加入无水乙醇10L，加热至75℃溶解，加入活性炭50.0g脱色10min，趁热过滤，搅拌条件下，向滤液中滴加水2.5L，加入醋酸优力司特晶种1.4g，熔点：184～186℃，继续滴加水7.5L，滴毕，共耗时1.4小时左右，过滤，滤饼常压鼓风干燥（T=60±2℃），即得到多晶型醋酸优力司特453g。测得熔点：185～189℃。
实施例5
   520g醋酸优力司特粗品加入甲醇7.8L，加热至70℃溶解，加入活性炭52.0g脱色
10min，趁热过滤，搅拌条件下，向滤液中滴加水3.85L，加入醋酸优力司特晶种1.3g，熔点：184～186℃，继续滴加水19.55L，滴毕，共耗时1.6小时左右，过滤，滤饼常压鼓风干燥（T=60±2℃），即得到多晶醋酸优力司特469g 。测得熔点：185～190℃。
实施例6
500g醋酸优力司特粗品加入甲醇10L，加热至70℃溶解，加入活性炭50.0g脱色10min，趁热过滤，搅拌条件下，向滤液中滴加水1.25L，加入醋酸优力司特晶种1.3g，熔点：184～186℃，继续滴加水3.75L，滴毕，共耗时1.4小时左右，过滤，滤饼常压鼓风干燥（T=60±2℃），即得到多晶醋酸优力司特451g 。测得熔点：185～189℃。
按实施例1的方法测定实施例2-6的方法获得的晶型的XRD，其XRD特征在误差范围内基本与图1相同。

Claims (9)

1.一种醋酸优力司特多晶型的制备方法，包括：将醋酸优力司特粗品加入到5-20倍体积量的醇类溶剂中，加热至温度为30～80℃溶解，加入活性炭脱色，搅拌，热过滤，向滤液加入水，当加入1/4的水量时，加入醋酸优力司特晶种，继续加入剩余3/4的水量，析晶，过滤，干燥，即得醋酸优力司特多晶型, 所得多晶型的X-衍射粉末图谱在2θ值为9.02、15.06、11.54、16.83、17.23、18.43、18.86、24.14+0.2o处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的方法：所述醇类溶剂的量为10～15倍体积量。
3.根据权利要求1或2所述的方法,所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，所述温度70～80℃。
6.根据权利要求1所述的方法，醇类溶剂与水的体积比为2：1～1：3。
7.根据权利要求6所述的方法，醇类溶剂与水的体积比为1：1。
8.一种药物组合物，其含有如权利要求1的方法获得的醋酸优力司特多晶型和药学上可接受的载体。
9.权利要求1的方法获得的酸优力司特多晶型在制备用于抗孕激素或抗糖皮质激素的药物中的用途。
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