CN109422676A - 索拉非尼晶型及其制备方法 - Google Patents

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朱少璇
王健松
陈红英
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杨放
钱日彬
张桂生
鲍颖霞
陈溪
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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及具有抗肿瘤活性的索拉非尼晶型B及其制备方法。将4‑{4‑[3‑(4‑氯‑3‑三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶‑2‑甲酰胺，即索拉非尼粗品用N,N‑二甲基甲酰胺溶解或二甲基亚砜溶解，加入醇类溶剂析晶得到索拉非尼的新晶型，该方法具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单，析晶条件温和，晶体易于分离等优点。所得晶体经X‑射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。所得所得晶体产率高，晶型纯度高，化学纯度高，晶型化学稳定性好。

Description

索拉非尼晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种抗癌药物索拉非尼的一种新晶型及其制备方法。
背景技术
索拉非尼(sorafenib，式1)，化学名为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，由德国Bayer公司研发，2005年获美国FDA批准。本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体。索拉非尼具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通道直接抑制肿瘤生长，也可以通过抑制与新生血管生成和肿瘤生长有关的VEGF酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞生长。临床用于治疗晚期肾细胞癌、无法手术切除的肝细胞癌、晚期(转移性)分化型甲状腺癌。
拜耳公司专利WO 00/42012中公开了索拉非尼及其对甲苯磺酸盐，但是对于索拉非尼并没有进行晶型方面内容的研究。目前人们对甲苯磺酸索拉非尼晶型及其制备方法的进行了较多的研究，而对作为药物活性成分索拉非尼的多晶型的研究并不是很多；WO0042012虽然公开了索拉非尼的制备方法，但其反应周期很长，反应10多小时仍不能进行完全；所得产物含有较多的原料，在反应后处理中也易于分解，因此该方法不适于工业生产。WO2006034796中制备得到的索拉非尼纯度较低，含量只有50-60％。因此，需要研究开发新的高纯度的索拉非尼新晶型，为其药物晶型研究及药物应用提供更广的选择空间。
齐鲁制药有限公司专利申请号201210349476.7中公布了索拉非尼的晶型A及其制备方法，该晶型的索拉非尼以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.4±0.2゜,14.6±0.2゜,18.6±0.2゜,22.5±0.2゜,24.8±0.2゜,29.7±0.2゜有特征吸收。该晶型的制备需要在有机溶剂中加热回流条件下溶解索拉非尼粗品，之后需要降温析晶，抽滤，干燥得到该晶型。该制备方法较为复杂，析晶条件要求较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种试剂廉价易得、对环境友好、制备方法简单、析晶条件温和、晶体易于分离的索拉非尼的新晶型及其制备方法，本发明中命名为索拉非尼晶型B。该晶型B具有以下4个优点：
①所得晶体产率高，摩尔收率64％以上。
②晶型纯度高，差示扫描量热(DSC)谱图证明无混晶生成。
③化学纯度高，高效液相色谱(HPLC)面积归一化法纯度达99.5％以上。
④晶型化学稳定性好，在长期稳定性条件下25℃,60％相对湿度条件下放置12个月杂质基本不增加。
本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：
(1)在0～40℃温度下，将采用专利WO2006/034796中公开的方法制备的索拉非尼粗品解在N,N-二甲基甲酰胺中或二甲基亚砜中至澄清；
(2)加入醇类有机溶剂，析晶，分离，得到索拉非尼新晶型，即就是晶型B。
索拉非尼晶型B的制备技术路线如下：
其中索拉非尼晶型B的制备方法中，N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积与索拉非尼质量比(mL/g或L/kg)为1:1～4:1。
N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积与索拉非尼质量比(mL/g或L/kg)优选为2:1～3:1。
其中索拉非尼晶型B的制备方法中，索拉非尼完全溶解在N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至澄清，再加入不良溶剂(即索拉非尼在该溶剂中具有较低的溶解度)为醇类溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇的一种或一种以上的任意比例的组合进行析晶，所说的不良溶剂(醇类溶剂)与N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的体积比为5:1～20:1。
所说的不良溶剂与N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的体积比优选为10:1～15:1。
索拉非尼晶型B的制备中，析晶温度为0℃～40℃。
索拉非尼晶型B的制备中，析晶温度优选为10℃～30℃。
本发明制备得到的索拉非尼晶型B经Cu靶Kɑ射线辐射，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－60°，步长0.02°，每步停留时间40S。特征吸收峰2θ值位于18.0±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.7±0.2゜；更进一步的特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。具体的布格拉2θ角，晶面间距d见表1：
表1布格拉2θ角，晶面间距d数据
索拉非尼晶型B，用差示扫描量热分析检测，开始吸热Onset点在195±2℃有特征吸热峰。
该索拉非尼晶型B的制备方法，具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单，析晶条件温和，晶体易于分离等优点，不需要齐鲁制药有限公司专利申请号201210349476.7中公布的晶型A制备时需要在有机溶剂中加热回流等剧烈溶解条件，所得晶体产率高，差示扫描量热(DSC)谱图显示新晶型B纯度高,无混晶生成，化学纯度高，化学稳定性好，有利于长期存储:
1.本发明在索拉非尼晶型B的制备工艺中，不需要在有机溶剂中加热回流溶解，在0℃～40℃就可以进行溶解和进行析晶，降低了结晶纯化温度，降低了生产能耗，节省了生产成本，缩短了生产周期，析晶时间只需要1～2小时。所得晶体化学纯度高，如图4所示，实施例1产物HPLC面积归一化法纯度达到99.78％。晶型纯度高，如图2所示，实施例1产物的DSC谱图只有一个吸热峰，无混晶生成。同时该工艺安全性好，不需要加热溶解，适合大批量工业化制备。
2.索拉非尼晶型B的稳定性好，在长期稳定性条件25℃,60％相对湿度条件下放置12个月杂质基本没有增长。
附图说明
图1所示为本发明实施例1制备的索拉非尼晶型B的X-射线粉末衍射(PXRD)谱图。
图2所示为本发明实施例1制备的索拉非尼晶型B的差示扫描量热(DSC)谱图。
图3所示为本发明实施例1制备的索拉非尼晶型B的热重分析(TG)谱图。
图4所示为本发明实施例1制备的索拉非尼晶型B的高效液相色谱(HPLC)谱图。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例1：
索拉非尼晶型B的制备
索拉非尼粗品采用专利WO2006/034796中公开的方法制备。
三口瓶中加入索拉非尼粗品10g和N,N-二甲基甲酰胺20ml，29℃搅拌溶清，搅拌中快速加无水甲醇200ml，加完搅拌析晶1.6小时，过滤，产品用少量无水甲醇洗涤，抽干，55℃真空干燥产品4小时，得到产品6.5g，摩尔收率65％。熔点：193-196℃。
所得晶体经X-射线粉末衍射，其结果见图1，经X-射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。
差示扫描量热(DSC)测试采用德国NETZSCH公司DSC214差示扫描量热仪。检测条件：气氛，N2，40mL/min。扫描程序：从室温以10℃/min升温至220℃，记录升温曲线。
图2所示为本发明实施例1制备的索拉非尼晶型B的差示扫描量热(DSC)谱图，表明，索拉非尼新晶型B在195±2℃有特征吸热峰。
热重(TG)分析采用德国NETZSCH公司TG209F1热重分析仪。检测条件：气氛：空气，20mL/min。扫描程序：室温～676℃，升温速率：10℃/min。
图3所示为本发明实施例1制备的索拉非尼晶型B的热重分析(TG)谱图，谱图显示索拉非尼晶型B加热至205.1℃，最初加热前放置的样品重量还有98.99％，205.1℃后重量一直在下降，表明，索拉非尼新晶型B当加热升温到205.1℃开始分解。
高效液相色谱(HPLC)采用安捷伦1260型色谱仪。检测方法：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm)；以磷酸盐溶液(取1.0g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000ml，以磷酸调节pH至2.4)为流动相A，以乙腈-乙醇(60：40)为流动相B，进行线性梯度洗脱；流速1.0ml/min，检测波长235nm，柱温40℃。
图4所示为本发明实施例1制备的索拉非尼晶型B的高效液相色谱(HPLC)谱图，索拉非尼的面积归一化法含量为99.78％(见表1)，最大单一杂质仅为0.07％，杂质总量仅为0.22％。
表1索拉非尼的面积归一化法含量结果
序号 名称 保留时间 面积 面积％ 理论塔板数 分离度 拖尾因子
1 杂质A 9.903 11818 0.07 21670 0.0 1.1
2 杂质B 12.065 5867 0.03 31128 8.0 1.1
3 杂质C 14.775 2297 0.01 37355 9.4 1.2
4 杂质D 15.718 4925 0.03 34330 2.9 0.0
5 索拉非尼 16.394 17580320 99.78 42814 2.1 1.1
6 杂质E 17.733 9675 0.05 28619 3.6 0.0
7 杂质F 18.428 4723 0.03 43876 1.8 0.9
8 17619626 100.00
实施例2：
索拉非尼晶型B的制备
索拉非尼粗品采用Donald Bankston等人报道文献(Organic Process Research&Development 2002,6,777 781)的第781页方法制备。
三口瓶中加入索拉非尼粗品10g和二甲基亚砜20ml，20℃搅拌溶清，搅拌中快速加无水乙醇400ml，加完搅拌析晶2小时，过滤，产品用少量无水甲醇洗涤，抽干，55℃真空干燥产品4小时，得到产品6.35g，摩尔收率64％。熔点：193-196℃。
所得晶体经X-射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。与图1结果几乎相同。
所得晶体经差示扫描量热(DSC)分析，索拉非尼新晶型B在195±2℃有特征吸热峰。
实施例3
索拉非尼晶型B的制备
索拉非尼粗品采用Donald Bankston等人报道文献(Organic Process Research&Development 2002,6,777 781)的第781页方法制备。
三口瓶中加入索拉非尼粗品10g和N,N-二甲基甲酰胺40ml，10℃搅拌溶清，搅拌中快速加异丙醇100ml，加完搅拌析晶2小时，过滤，产品用少量无水甲醇洗涤，抽干，55℃真空干燥产品5小时，得到产品6.99g，摩尔收率70％。熔点：193-196℃。
所得晶体经X-射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。与图1结果几乎相同。
所得晶体经差示扫描量热(DSC)分析，索拉非尼新晶型B在195±2℃有特征吸热峰。
实施例4
索拉非尼晶型B的制备
索拉非尼粗品采用Donald Bankston等人报道文献(Organic Process Research&Development 2002,6,777 781)的第781页方法制备。
三口瓶中加入索拉非尼粗品10g和二甲基亚砜10ml，38℃搅拌溶清，搅拌中快速加正丁醇200ml，加完搅拌析晶2小时，过滤，产品用少量无水甲醇洗涤，抽干，55℃真空干燥产品5小时，得到产品7.50g，摩尔收率75％。熔点：193-196℃。
所得晶体经X-射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。与图1结果几乎相同。
所得晶体经差示扫描量热(DSC)分析，索拉非尼新晶型B在195±2℃有特征吸热峰。
实施例5
索拉非尼晶型B的制备
索拉非尼粗品采用专利WO2006/034796中公开的方法制备。
三口瓶中加入索拉非尼粗品10g和二甲基亚砜15ml，30℃搅拌溶清，搅拌中快速加正丁醇100ml、乙醇100ml，加完搅拌析晶2小时，过滤，产品用少量无水甲醇洗涤，抽干，55℃真空干燥产品5小时，得到产品7.50g，摩尔收率75％。熔点：193-196℃。
所得晶体经X-射线粉末衍射谱图分析，特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。与图1结果几乎相同。
所得晶体经差示扫描量热(DSC)分析，索拉非尼新晶型B在195±2℃有特征吸热峰。
实施例6
索拉非尼新晶型B长期稳定性研究
实验样品：实施例1样品。
实验条件：25℃，60％相对湿度。
表2晶型B的长期稳定性研究
放置时间(月) 0月 12月
纯度(％) 99.78 99.77
通过表2数据可知，通过本发明得到的索拉非尼晶型B样品在长期稳定性条件下不易分解，稳定性非常好，适合于长期存储，适合于工业应用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.索拉非尼晶型B，使用Cu-Kɑ辐射，该晶型的X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于18.0±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.7±0.2゜。
2.根据权利要求1所述的索拉非尼晶型B，其特征在于X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于11.3±0.2゜、12.5±0.2゜、14.5±0.2゜、15.1±0.2゜、18.0±0.2゜、18.6±0.2゜.7±0.2゜、22.4±0.2゜、22.9±0.2゜、23.5±0.2゜、24.3±0.2゜、24.7±0.2゜、25.2±0.2゜、25.6±0.2゜、29.5±0.2゜。
3.权利要求1或2所述的索拉非尼晶型B的制备方法，其特征在于将索拉非尼粗品溶解于N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至澄清，加入一种醇类溶剂，析晶，分离，得到索拉非尼晶型B,所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇的一种或一种以上的任意比例的组合。
4.根据权利要求3所述的索拉非尼晶型B的制备方法，其特征在于将索拉非尼粗品溶解在N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至澄清的温度条件为0～40℃。
5.根据权利要求3或4所述的索拉非尼晶型B的制备方法，其特征在于N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积与索拉非尼质量比，mL/g或L/kg，为1:1～4:1。
6.根据权利要求5所述的索拉非尼晶型B的制备方法中，N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积与索拉非尼质量比，mL/g或L/kg，为2:1～3:1。
7.根据权利要求3所述的索拉非尼晶型B的制备方法，其特征在于加入所述的析晶的醇类溶剂与N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的体积比为5:1～20:1。
8.根据权利要求3或7所述的索拉非尼晶型B的制备方法，其特征在于加入所述的析晶的醇类溶剂与N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的体积比为10:1～15:1。
9.根据权利要求3所述的索拉非尼晶型B的制备方法，其特征在于析晶温度为0℃～40℃。
10.根据权利要求3或9所述的索拉非尼晶型B的制备方法，其特征在于析晶温度为10℃～30℃。
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