CN113773249A - 索拉非尼游离碱晶型Form X及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的索拉非尼游离碱晶型Form X室温稳定性好，适应更宽松的贮存和运输条件，可以更好的对抗由于时间、湿度等因素产生的药物活性成分的变化，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险；且该晶型溶解度好，制备成固体制剂时溶解度更好。另外，索拉非尼游离碱晶型Form X制备工艺简单稳定、批次重现性好、批次生产效率高、生产成本低、溶剂残留少、毒副作用小、安全性高。

Description

索拉非尼游离碱晶型Form X及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺(索拉非尼游离碱)的晶型Form X及其制备方法。

背景技术

索拉非尼是由德国Bayer和Onxy公司共同开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物，同时也是第一个口服多激酶抑制剂。2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有答应或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(RCC)患者，并于2006年在中国成功上市，2008年中国批准其用于晚期肝癌的治疗。对甲苯磺酸索拉非尼化学名称为：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐，具有下式1所示的结构：

虽然索拉非尼是比较成功的口服小分子多靶点抗肿瘤药物，但因为在水中溶解度极小(约1.7μg/mL)且肠胃渗透性较高，药物的溶出是吸收的限速过程，被列为BCS II类药物，所以索拉非尼制剂的口服相对生物利用度较低(约为38-49％)，口服剂量较大(400mg/次，2次/天)，长期服用具有一定的副作用。因此，改善索拉非尼制剂的溶出度，提高口服生物利用度，降低毒副作用具有重要意义。

目前人们对甲苯磺酸索拉非尼晶型及其制备方法的进行了较多的研究，而对作为药物活性成分索拉非尼游离碱的多晶型的研究并不是很多，专利CN103539732A中公开了索拉非尼游离碱晶型FormI及其制备方法，但索拉非尼游离碱晶型Form I是通过甲苯磺酸盐水中解离得到，操作温度高，操作步骤多，后续研究发现，索拉非尼游离碱晶型Form I还具有水溶性低、溶解速度慢的缺点；CN103664771 A中公开了索拉非尼游离碱晶型Form A，但其制备均需要回流操作，操作温度高；WO2013175483 A1公开了索拉非尼Form SSB，但其操作温度高且使用了甲苯等高沸点有机溶剂进行洗涤，而甲苯是二类高沸点溶剂、容易导致溶剂残留大。因为ICH对二类溶剂的溶残要求高，而甲苯的PDE为8.9mg/天、浓度限度为890mg/天，沸点为110.6℃，不易干燥。专利CN109422676A中公开了索拉非尼游离碱晶型B，但其制备方法中使用了N,N-二甲基甲酰胺溶剂，溶残限度要求高(880ppm)，且收率偏低。

因此，需要研究开发新的溶解度好，稳定性好，制备操作简单，收率好，溶残安全性更高的索拉非尼新晶型，为其药物晶型研究及药物应用提供更广的选择空间。

发明内容

本发明在进行索拉非尼游离碱晶型Form I的制备工艺优化筛选时，意外发现了一种新的索拉非尼游离碱晶型Form X，且该晶型只在少数特定制备条件下才能制得，且晶型Form X具备稳定性好、溶解度好的优势。

索拉非尼是信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物，也是第一个口服多激酶抑制剂，索拉非尼游离碱晶型Form X具备在制备治疗癌症药物中的用途。

本发明的目的在于提供一种新型的索拉非尼游离碱晶型Form X及其制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明提供一种索拉非尼游离碱晶型Form X，该晶型可通过特征性X-射线粉末衍射(XPRD)图表征，其含有在2θ为15.3±0.2°、18.2±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和27.5±0.2°处的特征峰。

本发明提供一种索拉非尼游离碱晶型Form X，该晶型可通过特征性X-射线粉末衍射(XPRD)图表征，其含有在2θ为15.3±0.2°、18.2±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和27.5±0.2°处的特征峰，且其特征峰对应的相对强度是40.5％、30.7％、100％、41.4％、61.5％。

优选地，本发明提供的索拉非尼游离碱晶型Form X还在2θ为10.8±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.3±0.2°、18.2±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.0±0.2°、26.6±0.2°和27.5±0.2°处具有特征峰。

本发明提供的索拉非尼游离碱晶型Form X，其X射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。

本发明提供的索拉非尼游离碱晶型Form X的TGA图谱见图2，显示其在50℃之前有一段约为1.4％的表面失重，为无水物，分解温度为211℃。

本发明提供的索拉非尼游离碱晶型Form X的DSC图谱见图3，显示样品在160℃左右有一放热转晶峰，转晶生成游离碱晶型FormI，转晶后的熔点为204℃。

本发明提供的索拉非尼游离碱晶型Form X的等温吸附曲线见图4，显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为2％，轻微吸湿。

本发明提供的索拉非尼游离碱晶型Form X在室温避光、室温光照、室温60％RH或室温75％RH环境下放置30天晶型不变。

本发明还涉及所述索拉非尼游离碱晶型Form X的制备方法，包括下述步骤：

将索拉非尼游离碱在醇溶液中加热溶解，趁热过滤，搅拌条件下，将滤液滴加至水中，搅拌，过滤，真空干燥，得到索拉非尼游离碱晶型Form X；所述醇溶液，选自乙醇、甲醇、三氟乙醇中的一种或两种以上；所述的醇溶液和水的体积比例不大于1：4。

本发明所述醇溶液的体积能够溶解索拉非尼游离碱即可。

综上所述，本发明提供的索拉非尼游离碱晶型Form X制备工艺简单稳定，有利于提高批次重现性，进而提高批次生产效率，降低生产成本，溶剂残留少，制备采用低沸点的二三类溶剂，毒副作用小，安全性高。同时，该索拉非尼游离碱晶型Form X在添加表面活性剂时的溶解度更好，能在制成固体制剂时比Form I的溶解度更好；且该索拉非尼游离碱晶型Form X室温稳定性好，适应更宽松的贮存和运输条件，可以更好地对抗由于时间、湿度等因素可能产生的药物活性成分含量不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险。

附图说明

图1是本发明索拉非尼游离碱晶型Form X的X-射线粉末衍射(XRD)图；

图2是本发明索索拉非尼游离碱晶型Form X的热重分析(TGA)图；

图3是本发明索拉非尼游离碱晶型Form X的差示扫描分析(DSC)图；

图4是本发明索拉非尼游离碱晶型Form X的等温吸附曲线图；

图5是索拉非尼游离碱晶型Form I的X-射线粉末衍射(XRD)图。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。所述实施例详细描述本发明晶型Form X的制备方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于原料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

检测仪器及方法：X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8AdvanceDiffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac PlusXRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。XPRD衍射峰误差为±0.2°。

热重分析(TGA)：仪器型号：TA/TGA Q500，吹扫气：氮气120ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：5℃～380℃。

差示扫描量热分析仪(DSC)：仪器型号：TA/DSC Q200，吹扫气：氮气40ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：20℃～300℃。DSC熔点误差范围为±2℃。

动态水分吸附仪(DVS)：仪器型号：TA/TGA Q5000，吹扫气：氮气40ml/min，升温速度：10℃/min，温度范围：20℃～300℃。

本发明所述的索拉非尼游离碱晶型Form I，其制备方法是根据专利CN 103539732A所述的制备方法制备获得。

实施例1

取200mg索拉非尼游离碱晶型Form I，加入15mL甲醇62℃加热溶解，趁热过滤，搅拌条件下将滤液滴加至60mL水中，室温搅拌20分钟后，过滤，滤饼30℃真空干燥过夜，得到索拉非尼游离碱晶型Form X，收率92.6％。

实施例2

取200mg索拉非尼游离碱晶型Form I，加入15mL乙醇62℃加热溶解，趁热过滤，搅拌条件下将滤液滴加至60mL水中，室温搅拌20分钟后，过滤，滤饼30℃真空干燥过夜，得到索拉非尼游离碱晶型Form X，收率91.0％。

实施例3

取200mg索拉非尼游离碱晶型Form I，加入15mL三氟乙醇62℃加热溶解，趁热过滤，搅拌条件下将滤液滴加至60mL水中，室温搅拌20分钟后，过滤，滤饼30℃真空干燥过夜，得到索拉非尼游离碱晶型Form X，收率93.1％。

实施例4晶型稳定性考察

取索拉非尼游离碱晶型Form I及本发明晶型Form X进行晶型稳定性实验，实验条件为25℃-密封避光、25℃-光照、25℃-60％RH、25℃-75％RH，放置时间为30天，检测方式为XRD，实验结果见表1。

表1晶型稳定性实验

表1的结果显示本发明晶型Form X在25℃-密封避光、25℃-光照、25℃-60％RH、25℃-75％RH的条件下均保持晶型不变，具有很好的稳定性。

实施例5未添加表面活性剂时的溶解度考察

索拉非尼游离碱晶型Form I及本发明晶型Form X进行溶解度实验，实验条件为取样品5mg于样品瓶中，加入4mL水，25℃±2℃水浴搅拌24小时，过滤，取滤液进行HPLC检测，检测条件见下表2。标样为索拉非尼对甲苯磺酸盐，浓度为320μg/mL，实验结果见表3。

表2 HPLC检测条件

表3未添加表面活性剂时的溶解度考察结果

表3结果显示本发明索拉非尼游离碱晶型Form X，相比于索拉非尼游离碱晶型Form I，溶解度提高。

实施例6添加表面活性剂时的溶解度考察

索拉非尼游离碱晶型Form I及本发明晶型Form X进行溶解度实验，实验条件为取样品5mg于样品瓶中，分别加入适量十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆，加入4mL水，25℃±2℃水浴搅拌24小时，过滤，取滤液进行HPLC检测，检测条件见表2。标样为索拉非尼对甲苯磺酸盐，浓度为318.9μg/mL，实验结果见表4。

表4添加表面活性剂时的溶解度考察结果

表4结果显示本发明索拉非尼游离碱晶型Form X，相比于索拉非尼游离碱晶型Form I，溶解度提高了。

实施例7索拉非尼游离碱晶型制备条件筛选考察

取约5～10mg索拉非尼游离碱晶型Form I，加入相应溶剂，得到溶清液，放置在相应温度下自然挥发干。对所得的固体进行XRD表征，具体实验及结果见下表5。

表5挥发试验结果

取约20mg无定型的索拉非尼，加入相应溶剂，室温晶浆3～5分钟后立即离心取样进行XRD表征，若无新晶，则继续晶浆过夜，离心，取固体重新进行XRD表征。取约20mg索拉非尼游离碱晶型Form I，加入相应溶剂得到悬浊液，相应温度下搅拌1周，取晶浆后的悬浊液离心，取固体进行XRD表征，具体实验及结果见下表6。

表6晶浆实验结果

取约20mg索拉非尼游离碱晶型Form I，置于玛瑙研钵中，加入相应溶剂研磨至干，取固体进行XRD表征，具体实验及结果见下表7。

表7研磨结晶实验结果

取约20mg索拉非尼游离碱晶型Form I，在相应温度下加入相应溶剂溶清后，趁热过滤得到溶清液，于冰水浴中搅拌析晶，析出固体后立刻离心取固体样进行XRD表征，具体实验及结果见下表8。

表8冷却结晶实验结果

取约20mg无定型的索拉非尼于离心管中，然后敞口置于相应溶剂的溶剂气氛中静置，1天后直接取固体样进行XRD表征，具体实验及结果见下表9。

表9无定型溶剂气氛实验结果

取约20mg索拉非尼游离碱晶型Form I，加入相应溶剂得到溶清液，加入约2mg高分子材料，敞口置于40℃下挥发干。对所得的固体进行XRD表征，具体实验及结果见下表10。

表10高分子模板结晶实验结果

取约20mg无定型的索拉非尼，放置在室温相对湿度分别为58％、75％、97％的环境中，1天后对固体进行XRD表征，具体实验及结果见下表11。

表11无定型水汽应激实验实验

序号	相对湿度	结果分析
			1	58％RH	晶型Form I
2	75％RH	晶型Form I
			3	97％RH	晶型Form I

取约20mg索拉非尼游离碱晶型Form I，加入良溶剂加热至回流溶清，趁热过滤得到溶清液，在搅拌下缓慢加入抗溶剂，称之为正加；或将良溶剂的清液加入到预冷的抗溶剂中，称之为反加。析出固体后继续搅拌5分钟，取样进行XRD表征，若无固体析出，搅拌过夜或置于4℃搅拌，仍未析出的，置于40℃挥发至干进行检测，具体实验及结果见下表12。

表12抗溶剂实验结果

由表5到表12的结果表明：本发明索拉非尼游离碱晶型FormX只在特定的三种溶剂：甲醇、乙醇、三氟乙醇，反加到水中，且溶剂与水的体积比不大于1∶4，才能制得。

Claims (12)

1.一种索拉非尼游离碱晶型Form X，其特征在于：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：15.3±0.2°、18.2±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和27.5±0.2°。

2.根据权利要求1所述的索拉非尼游离碱晶型Form X，其特征在于：所述的特征峰对应的相对强度是40.5％、30.7％、100％、41.4％、61.5％。

3.根据权利要求1所述的索拉非尼游离碱晶型Form X，其特征在于：所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.8±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.3±0.2°、18.2±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.0±0.2°、26.6±0.2°和27.5±0.2°。

4.根据权利要求1所述的索拉非尼游离碱晶型Form X，其特征在于：所述晶型Form X具有如图1基本上一致的X-射线粉末衍射图。

5.根据权利要求1所述的索拉非尼游离碱晶型Form X，其特征在于：所述晶型Form X具有如图2基本上一致的TGA图谱。

6.根据权利要求1所述的索拉非尼游离碱晶型Form X，其特征在于：所述晶型Form X具有如图3基本上一致的DSC图谱。

7.一种制备权利要求1所述的索拉非尼游离碱晶型Form X的方法，其特征在于：所述的方法按如下步骤进行：

(1)将索拉非尼游离碱加入到醇溶液中；

(2)加热溶解，趁热过滤；

(3)搅拌条件下，将滤液滴加至水中；

(4)搅拌，过滤，干燥，得到索拉非尼游离碱晶型Form X。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的醇溶液选自乙醇、甲醇或三氟乙醇中的一种或两种以上。

9.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于步骤(2)中，加热时的温度在50-75℃。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的醇溶液和(3)中所述的水的体积比不大于1∶4。

11.一种药用组合物，其含有：a)含有权利要求1-6中任一项所述的晶型，和b)至少一种药用载体。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于所述的可药用载体，可以选用泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠中的一种或两种作为表面活性剂。

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