CN102887931A - 一种醋酸乌利司他的结晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种醋酸乌利司他的结晶体，该结晶体在用波长λ=1.54埃的铜Kа射线照射下所获得的粉末X射线衍射图中，在晶面距离d=19.70±0.05，14.72±0.05，9.86±0.05，7.77±0.05，7.16±0.05，6.45±0.05，5.96±0.05，5.43±0.05，5.21±0.05，4.86±0.05、4.31±0.05处显示出明显的主峰。本发明的醋酸乌利司他结晶体与现有结晶相比，具有纯度高，稳定性好。本发明还提供该结晶体的制备方法，该方法醋酸乌利司他经在可溶性溶剂中进行重结晶，在用溶媒洗涤结晶体，真空干燥后得产品。本发明的制备方法操作简单，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品，尤其涉及一种药品的新型结晶体，更具体是涉及一种新型计划生育药—醋酸乌利司他的新型结晶体。本发明还涉及这种药品的新型结晶体的制备方法。
背景技术
醋酸乌利司他化学名称：17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，结构式为 ：
醋酸乌利司他最初由美国的RES TRIANGLE INST 研发，后来授权于法国的 HRA Pharma公司研发，HRA Pharma公司的本品于2009年3月日在欧洲上市，英文名称ulipristal acetate，又名CDB-2914，是一种选择性孕激素受体调节剂。欧洲药局已经批准该品种用于无保护性交或避孕失败后的120小时内的紧急避孕。2010年在美国上市，我国尚未上市。醋酸乌利司他另一个适应症子宫肌瘤已于2012年3月在欧盟批准上市。醋酸乌利司他在临床上被认为具有一定潜力，应用广泛，包括紧急和日常的避孕，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，功能障碍性子宫出血和癌症。
在专利US5929262中公开了另一种合成醋酸乌利司他的方法。此专利中所获得的最终产物熔点为183-185℃，为黄色晶体（晶型A）。
在专利CN1753905中公开醋酸乌利司他异丙醇溶剂化晶型（晶型B）及其制备方法。此晶型在DSC显示在156℃有特征吸收峰。还公开了US5929262中所述晶型在DSC显示189℃有特征吸收峰。
在专利CN10232141中公开了醋酸乌利司他无定形物及其制备方法。
在专利CN102344478中公开了醋酸乌利司他所述晶型C，采用的是反溶剂重结晶法制备晶型。
上述发明中所制备的晶型的纯度均不理想。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种纯度高，稳定性强的醋酸乌利司他结晶体（晶型D）。
经过工艺研究和实验优化，本发明发现了一种更简单经济实用醋酸乌利司他结晶体的制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的：
一种醋酸乌利司他结晶体，其特征在于：所述结晶体具有如下所示的结构式，其粉末X-射线衍射图中，在晶面距离d=19.70±0.05， 14.72±0.05，9.86±0.05， 7.77±0.05，7.16±0.05，6.45±0.05，5.96±0.05，5.43±0.05，5.21±0.05，4.86±0.05、4.31±0.05处显示出明显的主峰。
所述结晶体的热分析谱图在165℃、293℃处有吸热，在280℃失重明显。
一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，包括如下步骤：
1）将醋酸乌利司他粗品加入到有机溶剂中；
2）加热回流；
3）热滤；
4）降温，析晶；
5）过滤，溶媒热洗；
6）真空干燥
所述的有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醇及其一定比例的混合溶媒。
所述的醋酸乌利司他与可溶性有机溶剂的质量体积比为1：1～50。
所述的加热回流时间为0.5～10小时。
所述的热滤温度为：40～70℃
所述的析晶温度为：-20～0℃
所述的溶媒为异丙醚、水、石油醚及其一定比例的混合溶媒。
所述的醋酸乌利司他与不溶性溶剂的质量体积比为：1～50.
所述的不溶性溶剂洗涤温度为：30~50℃。
本发明提供的醋酸乌利司他结晶体，具有热稳定性强，可压稳定性好，溶解性良好。此外，本发明提供的制备方法，可以可到高纯度醋酸乌利司他结晶物（纯度可达99.75%以上），且操作简单，可工业化大生产等优点。
附图说明
图1是本发明所述的醋酸乌利司的结晶物粉末XRPD图谱。
图2是本发明所述的醋酸乌利司他的结晶体DSC图谱。
图3是本发明所述的醋酸乌利司他的结晶体IR图谱。
具体实施方式
实施例1
向反应瓶中加入醋酸乌利司他粗品25g，乙酸乙酯50ml，加热回流30分钟，在60℃下进行热滤，降温至-20℃析晶，过滤，得白色固体。取上述白色固体，加入50ml水，搅拌，加热至30℃，搅拌30分钟，趁热过滤，真空条件干燥，得醋酸乌利司他20.2g，收率80.8%，HLPC纯度为99.75%。
实施例2
向反应瓶中加入醋酸乌利司他粗品25g，乙酸乙酯1250ml，加热回流10小时，在70℃下热滤，降温至0℃析晶，过滤、得白色固体。取上述白色固体，加入1250ml水，搅拌，加热至50℃，搅拌30分钟，趁热过滤，真空条件干燥，得醋酸乌利司他22.3g，收率89.2%，HLPC纯度为99.80%。
实施例3
向反应瓶中加入醋酸乌利司他粗品25g，乙酸乙酯500ml，加热回流5小时，在60℃下热滤，降温至-10℃析晶，过滤、得白色固体。取上述白色固体，加入650ml水，搅拌，加热至40℃，搅拌30分钟，趁热过滤，真空条件干燥，得醋酸乌利司他21.9g，收率87.6%，HLPC纯度为99.83%。
实施例4
向反应瓶中加入醋酸乌利司他粗品25g，丙酮25ml，加热回流30分钟，在50℃热滤、降温至-20℃析晶，过滤，得白色固体。取上述白色固体，加入50ml异丙醚，搅拌，加热至30℃，搅拌30分钟，趁热过滤，真空条件干燥，得醋酸乌利司他23.6g，收率94.4%，HLPC纯度为99.73%。
实施例5
向反应瓶中加入醋酸乌利司他粗品25g，丙酮1250ml，加热回流10小时，在30℃热滤，降温至0℃析晶，过滤，得白色固体。取上述白色固体，加入1250ml异丙醚，搅拌，加热至50℃，搅拌30分钟，趁热过滤，真空条件干燥，得醋酸乌利司他20.2g，收率80.8%，HLPC纯度为99.79%。
实施例6
向反应瓶中加入醋酸乌利司他粗品25g，丙酮500ml，加热回流5小时，在40℃热滤，降温至-10℃析晶，过滤，得白色固体。取上述白色固体，加入500ml异丙醚，搅拌，加热至40℃，搅拌30分钟，趁热过滤，真空条件干燥，得醋酸乌利司他22.9g，收率91.6%，HLPC纯度为99.85%。
实施例7
将上述实施例得到的醋酸乌利司他D型结晶体用波长λ=1.54埃的铜的Kа射线所获得的粉末X射线进行衍射分析和差示扫描量热分析，得到的图谱如图1、2所示。
由图1可以看出：醋酸乌利司他E型结晶体在晶面距离d=19.70±0.05， 14.72±0.05，9.86±0.05， 7.77±0.05，7.16±0.05，6.45±0.05，5.96±0.05，5.43±0.05，5.21±0.05，4.86±0.05、4.31±0.05埃处显示出主峰；由图2可以看出：醋酸乌利司他E型结晶体的DSC在165℃、293℃处有吸热，TG在280℃失重明显。
实施例8
取上述实施例所制备的醋酸乌利司他结晶物在150°减压干燥24小时，在真空干燥20小时，取样经XRPD、DSC、IR分析得知该样品的晶型未发生变化，说明本晶型具有热稳定性。
实施例9
取上述实施例所制备的醋酸乌利司他结晶物在25kg/cm-2压力下压制，取样经XRPD、DSC、IR分析得知该样品的晶型未发生变化，说明本晶型高压下晶型稳定，保证了制剂制备过程中晶型的稳定。
实施例10
取已知结晶物（晶型C）以及本发明的新结晶物（结晶D）样品，分别加入到10ml水中，然后超声10分钟，室温静置1小时后，过滤，取滤液，经HPLC法测定表观溶解度。测定结果见表所示
| 样品 | 表观溶解度（mg/ml） |
| 结晶物（晶型C） | 0.000200 |
| 结晶物（晶型D） | 0.000290 |
由表可见：本发明所述的醋酸乌利司他结晶物（晶型D）比已知晶型C的表观溶解性高。
Claims (11)
1.一种醋酸乌利司他结晶体，其特征在于：所述结晶体具有如下所示的结构式，其粉末X-射线衍射图中，在晶面距离d=19.70±0.05， 14.72±0.05，9.86±0.05， 7.77±0.05，7.16±0.05，6.45±0.05，5.96±0.05，5.43±0.05，5.21±0.05，4.86±0.05、4.31±0.05处显示出明显的主峰。
2.根据权利要求1所述的醋酸乌利司他结晶体，其特征在于，所述结晶体的热分析谱图在165℃、293℃处有吸热，在280℃失重明显。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将醋酸乌利司他粗品加入到有机溶剂中；
2）加热回流；
3）热滤；
4）降温，析晶；
5）过滤，溶媒热洗；
6）真空干燥。
4.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醇及其一定比例的混合溶媒。
5.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的醋酸乌利司他与可溶性有机溶剂的质量体积比为1：1～50。
6.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的加热回流时间为：0.5～10小时。
7.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的热滤温度为：40～70℃。
8.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的析晶温度为：-20～0℃。
9.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的溶媒为异丙醚、水、石油醚及其一定比例的混合溶媒。
10.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的醋酸乌利司他与不溶性溶剂的质量体积比为：1：1～50。
11.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他结晶体的制备方法，其特征在于，所述的不溶性溶剂洗涤温度为：30~50℃。
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Denomination of invention: Ulipristal acetate crystals and preparation method thereof Effective date of registration: 20160616 Granted publication date: 20150415 Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd Ji'nan high tech branch Pledgor: Shandong Chengchuang Medical Technology Development Co., Ltd. Registration number: 2016370000036 |
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