CN102295674A - 获得高纯度17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法 - Google Patents
获得高纯度17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明方法主要包括：a)所得17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品在合适的溶剂体系中生成较纯17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；b）分离17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；c）以及将所得固体重结晶。该化合物作为一种新型口服紧急避孕药，不仅能在妇女无保护性交后长达120h内用药，且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降，同时安全性和耐受性均很好。
Description
技术领域
本发明涉及由17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品获得高纯度17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法及其应用。
背景技术
化合物17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，通用名：Ulipristal acetate，具有下式：
2010年8月13日，美国食品和药物管理局（FDA）批准商品名为埃拉（Ella）的新分子实体紧急避孕片，其药品名称为Ulipristal acetate，为一种醋酸盐。该紧急避孕药片可在未采取措施的房事后120 h内（5 d）服用。埃拉是黄体酮受体阻断剂／拮抗剂，其主要作用是抑制或延迟女性排卵。2010年6月，FDA的生殖与健康专家咨询委员会（Advisory Committee for Reproductive Health Drugs）讨论了该药。该委员会成员一致投票同意批准埃拉的上市申请，专家咨询委员会认为：作为紧急避孕药，埃拉的上市申请提供了令人信服的有效性证据和充分的安全性信息。埃拉的制药商为法国HRA Pharma公司，2009年5月，该产品在欧洲以品牌名称EllaOne上市。根据本产品的说明书，已怀孕和哺乳期妇女不应该使用。埃拉的活性成份为Ulipristal acetate，埃拉为一种孕激素激动剂／拮抗剂，适用于无保护措施性交后或已知或怀疑避孕失败的妊娠预防。
所述化合物以及它的说的方法在美国专利4954490中。另一种合成Ulipristal acetate的方法在美国专利5929262中，其纯化的方法比较复杂，从该专利中可以发现合成Ulipristal acetate的每一步均涉及到纯化过程，虽然有的操作收率比较高，但是总的收率比较低，操作比较复杂，而且也提高了工业化的成本。WO 2004078708A2提到了另一合成方法，终产品的纯化用到了柱滤的方法，而且也涉及到的每一步都有纯化的过程。美国专利2009187032A1提到了Ulipristal acetate又一合成方法，同样每一步都涉及有纯化的过程。
综上所述，现有的合成方法，每一步都有纯化的过程，操作复杂，最后得到的产品描述为黄色或淡黄色的固体，根据CN1753905A的描述，黄色的存在主要是酚类杂质。CN1753905A中，对黄色杂质的去除主要是通过形成Ulipristal acetate异丙醇溶剂化物，并进一步重结晶该异丙醇溶剂化物得到白色的Ulipristal acetate。
现已发现，合成Ulipristal acetate，如果每一步均无需纯化，直接用作下一步反应，最后得到Ulipristal acetate粗品是油状物，再按前面所述专利的纯化操作，无法得到高纯度的Ulipristal acetate。但是本发明，在这种情况下是能够得到白色高纯度的Ulipristal acetate。本发明提供Ulipristal acetate的合成过程中，每一步无需纯化，最后能够得到高纯度的Ulipristal acetate。所以本发明能够大幅度提高合成Ulipristal acetate的总收率，纯度，以及工业化的生产成本，使操作更为简单。
因此，本发明涉及17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的一种纯化方法，17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品通过初步纯化得到较纯的17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体，并通过重结晶得到高纯度的17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。所以17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品在合适溶剂体系中生成较纯的Ulipristal acetate固体是其关键步骤。
发明内容
本发明提供一种获得高纯度Ulipristal acetate的方法，该方法包括，将Ulipristal acetate粗品在合适的溶剂系统，例如二氧六环/正己烷体系中生成较纯的Ulipristal acetate固体，该操作是合成高纯度Ulipristal acetate的关键步骤。具体地说，本发明提供获得高纯度Ulipristal acetate的方法包括：
a)所得17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品在合适的溶剂体系中生成较纯17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；
b）分离17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；
c）将所得固体再进行重结晶。
Ulipristal acetate粗品可以通过本领域所有已知的方法（例如US4954490、US5929262以及WO9630390A2）来合成。合成过程中每一步无需纯化，直到最后得到Ulipristal acetate粗品油状物。将该油状物在合适的溶剂中生成较纯的Ulipristal acetate固体。在一个特别的实施方案中，包括在二氧六环/正己烷体系回流溶解Ulipristal acetate粗品，再让溶液冷却至有固体析出的任意温度，其生成的固体即为较纯的Ulipristal acetate固体。Ulipristal acetate固体的分离可用任意常规的分离方法，在一个特别的实施方案中，通过过滤的方法分离。分离的Ulipristal acetate固体HPLC测得其纯度为99%。
将所得较纯的Ulipristal acetate固体再进行重结晶，重结晶的方法可以通过任意常规的方法进行。在一个特别的实施方案中，重结晶的溶剂为甲醇/水，得到的固体纯度HPLC测得为99.78%，单个最大杂质0.05%。
下面的实施例说明了本发明，但是一定不认为这些实施例限制了本发明。
实施例1 获得较纯17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体
将20g 17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品油状物置于圆底烧瓶中，于20℃和100℃之间温度下，加入二氧六环/正己烷（二氧六环/正己烷体积比为0.01-50：1之间），搅拌，冷却析出固体，过滤得到15g类白色较纯的17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，HPLC测得纯度为99%。
实施例2 获得高纯度17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体
将15g较纯的17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体，用甲醇/水（甲醇/水体积比为0.1到15之间）于20℃到回流之间温度下搅拌溶解，冷却析出固体，过滤，得到13.5g白色的17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。HPLC测得纯度为99.78%，单个最大杂质为0.05%.
Claims (10)
1.一种获得高纯度17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法，其特征在于：
a)所得17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮粗品在合适的溶剂体系中生成较纯17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；
b）分离17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体；
c）将所得固体进行重结晶。
2.根据权利要求1(a)的方法，其特征在于：合适的溶剂主要是醚类与烃类溶剂，并且所用醚与烃类可以为单一组分的体系，也可为含有醚类或者烃类的混合溶剂。
3.根据权利要求1(a)的方法，其特征在于：所述的醚类包括所有的醚，烃类包括烷烃、烯烃、炔烃、芳香烃等。
4.根据权利要求1(a)的方法，其特征在于：所述醚类优选四氢呋喃、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基异丁基醚、叔丁基醚、甲基乙基醚等以及由它们组成的混合物，烃类优选石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、二甲苯等以及由它们组成的混合物。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于：所述溶剂以含有二氧六环、正己烷的混合体系为最优溶剂体系。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于：所述溶剂中二氧六环与正己烷的比例为0.01-50:1。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于：所选温度包含-80℃至回流之间的温度。
8.根据权利要求1(b)的方法，其特征在于：分离17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮固体的方法主要是过滤。
9.根据权利要求1(c)的方法，其特征在于：将得到的固体用重结晶的方式进行再纯化。
10.根据权利要求1(c)的方法，其特征在于:重结晶的次数可为一次或多次； 重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、环己烷、水等组成的一种或多种溶剂。
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