CN100354300C - 获得17α－乙酰氧基－11β－(4－N,N－二甲氨基苯基)－19－去甲孕甾－4,9－二烯－3,20－二酮的方法 - Google Patents
获得17α－乙酰氧基－11β－(4－N,N－二甲氨基苯基)－19－去甲孕甾－4,9－二烯－3,20－二酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明方法包括a)通过在异丙醇中溶解然后结晶，生成17α-乙酰氧基-11β-(4，N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20二酮(VA-2914)异丙醇半溶剂化物晶体；b)分离该VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体；以及c)将该VA-2914异丙醇半溶剂化物转化为VA-2914。所述的VA-2914化合物是一种具有抗孕和抗糖皮质激素活性的类固醇，适用于治疗和避孕性妇科适应症以及适用于治疗柯兴氏综合征和青光眼。
Description
发明领域
本发明涉及由其异丙醇半溶剂化物获得17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的方法。
发明背景
化合物17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，下文称为VA-2914，具有下式
是一种已知的具有抗孕和抗糖皮质激素活性的类固醇，其适用于治疗和避孕性妇科适应症(子宫纤维瘤、子宫内膜异位)以及用于治疗柯兴氏综合征和青光眼。所述化合物及获得它的方法描述在美国专利4,954,490中。
另一种合成VA-2914的方法公开在美国专利5,929,262中。用所述美国专利5,929,262实施例7中所述的方法所获得的最终产物被描述为一种呈黄色晶体形式的产物，熔点在183和185℃之间。所述黄颜色的存在表明存在杂质，主要是酚类化合物。
现已发现，VA-2914异丙醇半溶剂化物，其可以高纯度获得，是一种制备VA-2914的有用中间体。对所述的异丙醇半溶剂化物的合适溶剂的重结晶，例如乙醇/水或乙醚，得到一种白色VA-2914，表明获得了高的纯度。
因此，本发明的一方面涉及一种纯化17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的方法，该方法包括将粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1 9-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮在异丙醇中重结晶并且生成17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物。
另一方面，本发明涉及一种获得VA-2914的方法，它包括获得VA-2914异丙醇半溶剂化物然后将其转化为VA-2914。
另一方面，本发明涉及所述的VA-2914异丙醇半溶剂化物，其通过其红外(IR)光谱、其差示扫描量热法(DSC)的放热反应曲线图和其X-射线衍射图(XRD)进行鉴定和表征。所述VA-2914异丙醇半溶剂化物中的异丙醇含量(约5.9％)通过气相色谱法进行测定并用内标法进行分析。
另一方面，本发明涉及一种由VA-2914和异丙醇获得所述的VA-2914异丙醇半溶剂化物的方法。
另一方面，本发明涉及所述的VA-2914异丙醇半溶剂化物在获得VA-2914或纯化粗VA-2914中的用途。可以通过本领域已知的方法获得所述粗VA-2914化合物。然而，在一种特别的实施方案中，粗VA-2914化合物由化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[carbinol acetate]获得，其构成本发明的另一方面。
附图的简要说明
图1是显示VA-2914异丙醇半溶剂化物晶型的红外(IR)吸收光谱图，其使用溴化钾颗粒在Perkin Elmer 1600傅立叶变换(FT-IR)IR分光光度计进行。Y轴上显示透射比，X轴上显示波数(cm-1)。
图2是显示VA-2914异丙醇半溶剂化物晶型的差示扫描量热法(DSC)的放热反应曲线图。Y轴上显示每时间单位(mW)吸收或透过的能量，X轴上显示温度(℃)和时间(分钟)。
图3是显示VA-2914异丙醇半溶剂化物晶型的粉末X-射线衍射(XRD)光谱图，使用具有1.54060埃(_)的波长α1、1.54439_的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120设备中。Y轴显示脉冲数，X轴显示角2θ。
图4是显示通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914晶型[US 5,929,262]的红外(IR)吸收光谱图，其使用溴化钾颗粒在PerkinElmer 1600傅立叶变换(FT-IR)IR分光光度计中进行。Y轴上显示透射比，X轴上显示波数(cm-1)。
图5是显示通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914晶型[US 5,929,262]的差示扫描量热法(DSC)的放热反应曲线图。Y轴上显示每时间单位(mW)吸收或透过的能量，X轴上显示温度(℃)和时间(分钟)。
图6是显示通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914晶型[US 5,929,262]的粉末X-射线衍射(XRD)光谱图，使用具有1.54 060埃(_)的波长α1、1.54439_的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120设备中。Y轴显示脉冲数，X轴显示角2θ。
图7是显示(i)通过在乙醚或乙醇/水[US 5,929,262]中重结晶获得的VA-2914晶型以及(ii)VA-2914异丙醇半溶剂化物晶型的差示扫描量热法(DSC)的放热反应曲线图。Y轴上显示每时间单位(mW)吸收或透过的能量，X轴上显示温度(℃)和时间(分钟)。
发明的详细说明
获得VA-2914
在第一方面，本发明提供一种获得VA-2914的方法，该方法包括其在允许以一种明确的和可重现的方式获得一种新的VA-2914晶型，具体地说它的异丙醇半溶剂化物的条件下在异丙醇中的重结晶，所述其异丙醇半溶剂化物适用作获得高纯度VA-2914的中间体。
更具体地说，获得本发明提供的VA-2914的方法包括：
a)通过在异丙醇中进行结晶，生成VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体；
b)分离该VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体；以及
c)将该VA-2914异丙醇半溶剂化物转化为VA-2914。
VA-2914化合物可以通过本领域已知的任何方法获得[例如，参见美国专利4,954,490和美国专利5,929,262]。然而，在一种特别的实施方案中，所述的VA-2914可以由化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮，在本说明书中称为carbinol acetate，通过一种方法制备，该方法包括将所述酮脱保护并将所述化合物脱水，例如通过酸水解，以得到VA-2914。原则上，可以使用能水解该cetal基并除去存在于5位上羟基的任何有机或无机酸，例如硫酸、三氟乙酸、硫酸一钾等。
通过在异丙醇中结晶VA-2914生成VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体包括：先将VA-2914溶解在异丙醇中，接着形成所述的VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体。在异丙醇中溶解VA-2914优选在加热下进行，加热促进其溶解，然后任选在搅拌下让所得的溶液冷却，以便形成VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体。在一个特别的实施方案中，在包括75℃和溶剂回流温度之间的温度下加热VA-2914和异丙醇的混合物，直到完全溶解VA-2914为止，随后让VA-2914异丙醇溶液冷却至包括0℃和30℃之间的温度，其形成VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体。
VA-2914异丙醇半溶剂化物晶体的分离可以通过任何常规方法进行。在一种特别的实施方案中，所获得的晶体通过过滤分离。
将VA-2914异丙醇半溶剂化物转化为VA-2914可以通过任何常规方法进行，例如通过在一种合适的溶剂中进行重结晶。在一种特别的实施方案中，通过在一种选自乙醇/水以及乙醚之间的溶剂中将所述的异丙醇半溶剂化物重结晶，获得VA-2914。由此获得的VA-2914通过其红外(IR)光谱、其差示扫描量热法(DSC)的放热反应曲线图以及通过其X-射线衍射(XRD)衍射图进行鉴定，所获得的结果[参见图4-7]与根据美国专利5,929,262中公开的方法，通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914晶型的那些符合。
VA-2914异丙醇半溶剂化物
在另一方面，本发明提供一种新的VA-2914晶型，具体地说是VA-2914异丙醇半溶剂化物，一种通过IR光谱学、DSC和XRD鉴别和表征的晶型。
这种新的VA-2914晶型是异丙醇半溶剂化物，如已经通过气相色谱法证实的，并且具有约5.9％重量的异丙醇的含量[参见实施例5]。
VA-2914异丙醇半溶剂化物的特征在于：
它显示实质上与图1中所示的类似的溴化钾颗粒IR光谱，在1684、1660、1609、1595、1560、1543、1513、1476、1458、1438、1394、1364、1353、1317、1303、1260、1235、1214、1201、1168、1137、1089、1076、1063、1042、1015、965、949、922、863、830、822、795、771、734、699、668、642、617、608、592、574、537、495和467cm-1处具有显著谱带；
由DSC记录的放热反应曲线图表明在约156℃处有一个峰，其与所述晶型在高温的吸热熔融现象一致(参见图2)[DSC记录在一个封闭的容器中进行，在包括10℃和200℃之间的温度下，加热速度为10℃/min，在Mettler Toledo Star System设备中]；以及
它显示实质上与图3中所示的相似的X-射线衍射(XRD)衍射图(粉末)，在8.860、9.085和16.375度2θ处有特征峰，使用具有1.54060埃(_)的波长α1、1.54439_的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120设备中；更具体地说，所述晶型(粉末)的XRD分析显示表1中所列的特征。
表1
VA-2914异丙醇半溶剂化物XRD(粉末)特征
| 2θ | dα1(_) | dα2(_) | Peak I.(计数) | Rel.I.(％) |
| 9.0858.86016.37517.75018.720 | 9.72629.97275.40894.99294.7363 | 9.75019.99725.42225.00524.7480 | 109206131586853884830 | 100.056.153.749.344.2 |
d：距离；Peak I.：峰强度；Rel.I.：相对强度
VA-2914异丙醇半溶剂化物的IR、DSC和XRD研究和表征以及它与通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914化合物[US5,929,262]IR、DSC和XRD的相应分析的比较表明，所述的异丙醇半溶剂化物是一种新的VA-2914晶型。
通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914化合物[US5,929,262]显示下面的特征：
它显示实质上与图4中所示的类似的溴化钾颗粒IR光谱，在1684、1661、1611、1595、1560、1542、1517、1499、1458、1438、1390、1364、1350、1304、1253、1236、1202、1167、1147、1077、1064、1023、965、952、921、867、832、809、767、699、668、615、575、540、和495cm-1处具有显著谱带；
由DSC记录的放热反应曲线图表明在189℃处有一个峰，其与所述晶型在高温的吸热熔融现象一致(参见图5)[所述DSC记录在一个封闭容器中进行，在包括10℃和200℃之间的温度下，加热速度为10℃/min，在Mettler Toledo Star System设备中]；以及
它显示实质上与图6中所示的相似的X射线衍射(XRD)衍射图，在9.110和16.965度2θ处有特征峰，使用具有1.54060埃(_)的波长α1、1.54439_的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度，在Debye-Scherrer INEL CPS-120设备中；更具体地说，所述晶型的XRD分析显示表2中所列的特征。
表2
VA-2914 XRD(粉末)特征
| 2θ | dα1(_) | dα2(_) | Peak I.(计数) | Rel.I.(％) |
| 9.11016.96515.13015.01017.165 | 9.69965.22215.85115.89765.1617 | 9.72345.23505.86555.91215.1744 | 2105413502870586688263 | 100.064.141.341.239.2 |
d：距离；Peak I.：峰强度；Rel.I.：相对强度
此外，同时对两种晶型[VA-2914异丙醇半溶剂化物和通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914(US 5,929,262)]进行DSC放热反应曲线图记录。所得结果显示在图7中，其中可以观察到，所述的DSC记录显示2个峰，一个在约156℃，与VA-2914异丙醇半溶剂化物晶型在高温的吸热熔融现象一致，另一个在189℃，与通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914晶型(US 5,929,262)在高温的吸热熔融现象一致。DSC记录在一个封闭容器中进行，在包括10℃和200℃之间的温度下，加热速度为10℃/min，在Mettler Toledo StarSystem设备中。
IR光谱学已经证明是一种非常有用的区分两种晶型的工具，假定对它们的每一种来说，在没有另一种晶型的其它谱带存在的波长处，存在非常清晰和特征带。因此，例如，通过在乙醚中或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914化合物(US 5,929,262)的IR光谱中在809cm-1处出现的谱带[图4]没有出现在VA-2914异丙醇半溶剂化物的I R光谱中[图1]。
两种晶型[VA-2914异丙醇半溶剂化物和通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得的VA-2914(US 5,929,262)]的XRD粉末表征有明显不同，其表明存在两种不同的晶型。已知，X-射线研究形成区分两种晶型的最佳工具，假定每种晶型具有不同的和特征性的衍射，因此，可以确切的鉴定每种晶型。所述晶型XRD的简单比较表明，在所述晶型之一中存在衍射峰，其落在不存在另一种晶型的衍射的区域[参见图3和6，以及表1和2]。
前述数据证实，本发明提供的VA-2914异丙醇半溶剂化物是一种新的晶型，不同于根据US 5,929,262中所述的方法，通过在乙醚或在乙醇/水混合物中重结晶获得的VA-2914晶型。
VA-2914异丙醇半溶剂化物可以用如下方法获得：在加热下，例如在包括75℃和溶剂回流温度之间的温度下，将VA-2914溶于异丙醇中，并让所得的溶液冷却至包括0℃和30℃之间的温度。这种VA-2914晶型可被用作获取高纯度VA-2914或纯化粗VA-2914的中间体。
Carbinol acetate
在本说明书中称为Carbinol acetate的化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮，其用下式表示
是一种新的化合物，适用于合成VA-2914，并构成本发明的另一方面。
Carbinol acetate可以通过如下面反应方案所示的方法获得。
简单地说，获得Carbinol acetate包括：在第一步，通过使所述化合物与由一种卤化酮与过氧化物反应形成的加合物，在碱和溶剂存在下反应，环氧化17α-乙酰氧基-3，3-(1，2-乙二氧基)-19-去甲孕甾-5，(10)，9(11)-二烯-20-酮中存在的双键5(10)。所述卤化酮可以是一种卤化丙酮，例如，六氟丙酮或六氯丙酮。任何合适的过氧化物可以用于此反应，例如，过氧化氢、碱金属过氧化物、过氧酸等。这种环氧化反应在碱，优选无机碱，例如磷酸盐、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，以及在有机溶剂，优选卤化溶剂存在下进行。在一种特别的实施方案中，所述的卤化酮是六氟丙酮，所述的过氧化物是过氧化氢，所述的碱是磷酸二代钠以及所述的溶剂是二氯甲烷。
然后，将所获得的过氧化物在第二步中与格氏试剂如4-N，N-二甲氨基苯基溴化镁在Cu(I)盐存在下进行反应，以便获得Carbinolacetate。
下面的实施例说明了本发明，但是一定不认为这些实施例限制本发明。
实施例1
获得粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[VA-2914]
在氮气氛下，在包括20℃和22℃之间的温度下，将38.5g纯化的3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[Carbinol acetate]装入一个烧瓶中，并加入385ml去离子水和17.91g HKSO4。搅拌所得悬浮液直到完全溶解为止，达约4小时。用薄层色谱法(TLC)确定反应的结束。
然后，加入3.85g中性Al2O3，将它搅拌30分钟，将悬浮液过滤，用38.5ml去离子水洗涤不溶颗粒。向滤液中加入325ml乙酸乙酯，用7％w/v碳酸氢钠溶液将pH调节至在7.0和7.2之间的恒定值。让所述的相滗析15分钟，用TLC证实其中没有最终产物后，分离所述的相，弃去水相。
向所得的有机相中加入192.5ml去离子水，将它搅拌10分钟，然后让所述的相滗析15分钟。用TLC证实没有最终产物后，分离所述的相，弃去水相。
将所得有机相真空浓缩，直到获得一种残余物为止，获得约28g粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[VA-2914]。
实施例2
获得17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物
将两次真空浓缩至残余物的2×38.5ml异丙醇加入到在实施例1中获得的粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮中。向获得的固体中加入77ml异丙醇并将它加热直到溶解为止。然后，让其冷却至包含0℃和5℃之间的温度，保持此温度1小时。过滤所获得的悬浮液，用冷异丙醇洗涤滤饼。得到的收率为96％摩尔(5.5％异丙醇含量)。
如说明书中所述，所获得的VA-2914异丙醇半溶剂化物用IR光谱学、DSC和XRD表征，并且具有说明书中所述和图1-3中所示的特征。
实施例3
将17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物转化为VA-2914搅拌下，将10g VA-2914异丙醇半溶剂化物悬浮在100ml乙醇/H2O(80/20)混合物中。加热悬浮液直到溶解为止，一旦产物溶解，在15-20℃将所述的溶液冷却。过滤分离所得晶体，产物在真空烘箱中干燥直到达到恒重为止。获得7.5g所需晶型的VA-2914，其通过IR光谱学、DSC和XRD表征，并显示通过在乙醚或在乙醇/水中重结晶获得和在图4-6中所示的VA-2914化合物(US 5,929,262)的特征。
实施例4
获得3，3-(1，2-乙二氧基)-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[Carbinol acetate]
步骤1：
合成17α-乙酰氧基-3，3-(1，2-乙二氧基)-5，10α-环氧基-19-
去甲孕甾-9(11)-烯-20-酮
将14.82g 17α-乙酰氧基-3，3-(1，2-乙二氧基)-19-去甲孕甾-5，(10)，9(11)-二烯-20-酮(37mmol)溶解在220ml Cl2CH2中，然后将所得溶液在0℃冷却。加入3.15g Na2HPO4(22.24mmol)、3.1ml六氟丙酮(22.24mmol)和5.3ml 50％的H2O2(91.9mmol)。在室温下加热该混合物并搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3溶液水解并用Cl2CH2提取三次。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，直到完全除去溶剂为止。获得一种黄色固体，具有定量收率。所获得的粗固体是9(10)α和β环氧异构体的4∶1的混合物。所获得的粗产物没有提纯用于下一步中。
步骤2：
合成3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯
基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮
在氮气氛下，将上面步骤的残余物溶于150ml无水THF中，并加入4.2g ClCu。将悬浮液在0℃冷却，加入92.5mmol的4-N，N-二甲氨基苯基溴化镁在新制备的THF中的溶液。10分钟后，该混合物用200ml NH4Cl饱和溶液水解，将混合物在室温下搅拌5分钟，然后滗析所述的相。所得的有机相进行真空浓缩，直到除去所有溶剂为止。所获得的残余物通过柱色谱法纯化，获得12.5g(63.0％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.0(dd，2，ArH)，6.62(dd，2，ArH)，4.41(S，1，-OH，C5)4.28(d，1，CH，C11)，3.9(m，4，cetal(CH2)2，C3)，2.85(s，6，-N(CH3)2)，2.12(s，3，CH3，C20)，2.07(s，3，乙酸酯CH3，C17)，0.25(s，3，CH3，C18)。
实施例5
测定17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物中的异丙醇含量
用气相色谱法在5％苯基甲基硅氧烷柱(30m)中使用氮气作为载气进行测定17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(VA-2914)异丙醇半溶剂化物中的异丙醇含量。
用火焰电离进行丙醇检测；在65℃的等温烘箱中。检测器温度为300℃，注射器温度为250℃。
用内标法进行分析。为此制备浓度为每毫升二甲基甲酰胺(DMF)中含50mg二噁烷的溶液[″内标溶液″]。制备50mg异丙醇/ml DMF的溶液作为″标准制剂″。然后，前面每一种溶液[″内标溶液″和″标准制剂″]各取出1ml，用DMF稀释至10ml的体积。
为了进行此试验，称取1g VA-2914异丙醇半溶剂化物，加入1ml″内标溶液″，用DMF将其稀释至10ml的体积(″测试制剂″)。
将″测试制剂″和″标准制剂″注入到气相色谱仪中，用内标法计算VA-2914异丙醇半溶剂化物样品中的异丙醇含量。所述的异丙醇含量为5.9％，其与VA-2914异丙醇半溶剂化物的理论量一致。
Claims (12)
1.一种纯化17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的方法，该方法包括将粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮在异丙醇中重结晶并且生成17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物。
2.权利要求1的方法，该方法包括：
a)通过在异丙醇中结晶17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮，生成17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物晶体；
b)分离该17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物晶体；以及
c)将17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物转化为17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮。
3.权利要求1或2的方法，其中17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物晶体的形成包括在加热下将17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮溶解在异丙醇中，然后任选在搅拌下将所得溶液冷却。
4.权利要求3的方法，其中在包括7 5℃至溶剂回流温度之间的温度下加热所述的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮和异丙醇混合物，直到17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮完全溶解为止，然后让所得的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮在异丙醇中的溶液在包括0℃和30℃之间的温度下冷却。
5.权利要求2的方法，其中通过过滤分离所述的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物晶体。
6.权利要求2的方法，其中通过在溶剂中重结晶进行所述的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物向17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮的转化。
7.权利要求6的方法，其中通过在选自乙醇/水和乙醚之间的溶剂中重结晶进行所述的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物向17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮的转化。
8.权利要求1的方法，其中通过化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮的酸水解获得所述的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物。
9.17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物，其特征在于：
它显示包含在1684、1660、1609、1595、1560、1543、1513、1476、1458、1438、1394、1364、1353、1317、1303、1260、1235、1214、1201、1168、1137、1089、1076、1063、1042、1015、965、949、922、863、830、822、795、771、734、699、668、642、617、608、592、574、537、495和467cm-1处显著谱带的溴化钾颗粒IR光谱；
差示扫描量热法的放热反应曲线图表明在156℃处有一个峰；以及
它显示在8.860、9.085和16.375度2θ处有特征峰的粉末X-射线衍射图。
10.一种获得权利要求9的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物的方法，该方法包括在加热下将17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮溶解在异丙醇中并且让所得溶液冷却至包括在0℃和30℃之间的温度。
11.权利要求9的17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮异丙醇半溶剂化物，在获得17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮或纯化粗17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮中作为中间体的用途。
12.化合物3，3-(1，2-乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮，具有下式
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