ITMI20000835A1

ITMI20000835A1 - Processo per la preparazione di decaidro-2a, 4a,6a, 8a-tetraazaciclo-pent(fg) acenaftilene e derivati funzionalizzati.

Info

Publication number: ITMI20000835A1
Application number: IT2000MI000835A
Authority: IT
Inventors: Maria Argese; Giuseppe Manfredi; Fabrizio Rebasti; Marino Brocchetta
Original assignee: Bracco Int Bv
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2001-10-14
Also published as: CA2406872A1; DE60114170T2; EP1272493A2; WO2001079207A2; CA2406872C; ATE307134T1; US20040014974A1; IT1318465B1; ITMI20000835A0; HUP0300888A2; DE60114170D1; IL152225A0; EP1272493B1; WO2001079207A3; AU2001262190A1; HU227858B1; JP5019691B2; US6897311B2; JP2003535052A

Description

Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo:

"PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI DECAIDRO-2a,4a,6a,8a-TETRAAZACICLOPENT[fg] ACENAFTILENE E DERIVATI FUNZIONALIZZATI"

La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la preparazione del composto di formula (I A) decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg] acenaftilene, e dei corrispondenti composti funzionalizzati aventi formula (I),

utilizzati per la preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (II A)

e dei derivati correlati (II), attraverso la preparazione e la riduzione dei composti di formula generale (III), comprendente i seguenti passaggi indicati nello Schema 1;

Schema 1

La sintesi del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (comunemente denominato Cyclen) (II A) secondo l’invenzione prevede un metodo alternativo alla classica di Richman-Atkins (vedi ad esempio J. Am. Chem, Soc., 96, 2268, 1974), che è attualmente utilizzata industrialmente per la produzione del composto (II A), sotto forma di sale solfato.

L’ l,4,7,10-tetraazaciclododecano costituisce il precursore per la sintesi di agenti chelanti di tipo macrociclico per ioni metallici.

In particolare i complessi con gli ioni dei metalli paramagnetici, specialmente con lo ione gadolinio, di tali chelanti sono caratterizzati da un’elevata stabilità e sono utilizzabili in campo diagnostico per l’indagine medica tramite la tecnica della Risonanza Magnetica Nucleare.

Sono attualmente in commercio due complessi di gadolinio, Dotarem® e Prohance®, la cui struttura chimica è basata sul Cyclen, e altri sono in fase di studio.

Risulta quindi importante disporre di un metodo di sintesi di tale intermedio che sia vantaggioso sia dal punto di vista economico sia da quello ecologico e ambientale, evitando ad esempio la preparazione di tosilderivati delle ammine, comunemente utilizzati nella sintesi tradizionale di Richman-Atkins.

Nella domanda di brevetto WO 97/49691 è stato descritto l’ottenimento del composto (II A) mediante i passaggi rappresentati nello Schema 2, in cui il composto di formula (I A), decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg] acenaftilene costituisce l’intermedio chiave per la formazione del composto (Il A), ed è ottenibile per reazione di ciclizzazione dell'intermedio (IV), ottaidro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaftilene, a sua volta sintetizzabile da trietilentetrammina e gliossale.

Nello schema 2, Y corrisponde a -OH (gliossale idrato) o [-SOfNa+] (sale di Bertagnini) e X corrisponde ad alogeno, o un gruppo solfonilossi.

Schema 2

Tale processo di preparazione tuttavia presenta alcuni inconvenienti. L’utilizzo nella fase di condensazione di un alchilante alogenato come 1.2-dibromoetano o 1,2-dicloroetano (schema 2, passaggio a), anche se non comporta particolari problemi di approvvigionamento, richiede l’adozione di particolari precauzioni nell’utilizzo. L’ l,2-dicloroetano è infatti un composto cancerogeno e infiammabile che viene utilizzato in forte eccesso. Quest’ultimo aspetto rende difficile il recupero del solvente di reazione non contaminato da 1.2-dicloroetano. Inoltre la resa della reazione non è estremamente elevata.

Inoltre, l’utilizzo di esteri solfonici del glicole etilenico nello stesso passaggio comporta, oltre alla loro preparazione, data la non disponibilità sul mercato degli stessi, l’inevitabile produzione di reflui contenenti acidi solfonici (metansolfonico, paratoluensolfonico) che, in scala industriale, dovranno essere smaltiti.

Abbiamo sorprendentemente trovato, ed è oggetto della presente domanda di brevetto, un processo per la preparazione di composti di formula generale (I), comprendente i passaggi indicati nello Schema 1;

Schema 1

in cui Xls X2, R, R[, R2 e A hanno i significati dati in seguito.

In particolare, il processo di preparazione dei composti di formula generale (I)

in cui i gruppi R sono entrambi idrogeno, oppure uno è idrogeno e l’altro è un gruppo alchile lineare o ramificato C,-C4 eventualmente sostituito da uno o più gruppi idrossi protetti -OPg in cui Pg è un gruppo idrossi protettore, comprende:

passaggio a) la reazione di un composto di formula generale (IV),

in cui, quando i gruppi X, sono idrogeno, i gruppi X2 formano un gruppo -CH2-CH2- , o, viceversa, sono un gruppo -CH2-CH2- quando i gruppi X2 sono idrogeno, con un composto di formula generale (VI)

in cui A è un gruppo di formula -COR, o -CHRR, dove R ha il significato precedentemente definito, è alogeno o un gruppo alcossi e R2 è un gruppo uscente quale alogeno o solfonilossi in rapporto molare almeno unitario, a una temperatura superiore a 50°C;

passaggio b) la riduzione dei composti ottenuti nello stadio a), ed aventi formula generale (III)

in cui di Y[ o Y2 uno è e l’altro è o un gruppo di formula -COCHR, dove R ha il significato precedentemente definito, in presenza di un agente riducente di gruppi ammidici.

I composti di formula (I) ottenuti come prodotto della reazione di riduzione al passaggio b) dello schema 1, possono essere convenientemente trasformati in derivati del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (II A) aventi formula generale (II), con la metodica, ad esempio, descritta nella domanda di brevetto WO 97/49691.

Nel processo indicato nello Schema 1, i composti di formula generale (IV) vengono preparati come descritto nella domanda di brevetto WO 9749691.

II passaggio a) dello schema 1, è rappresentato dalla reazione di condensazione dei composti di formula generale (IV) con i composti di formula generale (VI), che viene realizzata in atmosfera di gas inerte (ad es. azoto), utilizzando almeno 1 mole di composto (VI) per mole di composto (IV), ad una temperatura superiore ai 50°C preferibilmente in un intervallo tra 60 e 75°C.

La reazione può essere condotta in presenza o in assenza di solvente. Il solvente viene preferibilmente scelto tra: solventi aromatici inerti, aprotici dipolari, oppure alcoli C,-C4 lineari o ramificati e polieteri.

Preferiti sono i solventi scelti nel gruppo costituito da: toluene, dimetilacetammide, dimetilformammide, N-metilpirrolidone, DMSO, alcoli C^-C, come definiti precedentemente, glyme e diglyme. Particolarmente preferiti sono gli alcoli.

Il tempo di completamento della reazione è compreso tra 0,5 e 36 ore a seconda del solvente utilizzato e delle condizioni sperimentali adottate.

In un altro aspetto della presente invenzione, il processo descritto nello schema 1 può essere condotto, senza variare in modo significativo le condizioni precedentemente descritte, utilizzando nel passaggio a) un catalizzatore che ha un sorprendente effetto nel decorso della reazione.

Infatti si ottengono significative diminuzioni dei tempi di reazione e vantaggiosi aumenti di resa come verrà mostrato nella parte sperimentale.

I catalizzatori sono scelti fra i sali con metalli alcalini o alcalino-terrrosi di anioni di alcoli lineari o ramificati C[-C4, oppure basi aromatiche eterocicliche.

Tali catalizzatori sono preferibilmente scelti nel gruppo costituito da: metilato sodico, etilato sodico o uno dei composti di formula:

Metilato sodico e 2-idrossipiridina sono particolarmente preferiti e sono usati in quantità compresa tra le 0,01 e le 2 moli per mole di composto (IV). Composti preferiti di formula (VI)

sono quelli in cui

quando

R, è un alogeno o un gruppo metossi o etossi;

allora

A è un gruppo di formula -COR] in cui R] è un alogeno o un gruppo metossi o etossi

o un gruppo in cui R è definito come in precedenza e R2 è un gruppo uscente, quali un alogeno o un gruppo solfonilossi.

Particolarmente preferiti sono i composti di formula (VI), in cui

quando

R, corrisponde a metossi, etossi, cloro o bromo

A corrisponde a un gruppo di formula COR, o ad un gruppo CHRR2

in cui R, è cloro, bromo, o un gruppo metossi o etossi,

R è definito come in precedenza e R2 è un gruppo uscente, quali cloro, bromo o un gruppo solfonilossi.

I composti di formula generale (VI) sono dosati preferibilmente in quantità compresa tra uno e quattro moli per mole di composto di formula (IV).

I composti di formula generale (III) ottenuti dalla reazione di condensazione al passaggio a) dello Schema 1, possono essere isolati dalla soluzione a fine reazione, sia come specie salificata con un acido di tipo inorganico (ad es. alogenidrico) che come base libera, ed entrambi possono essere isolati con normali operazioni di cristallizzazione e/o precipitazione da solventi organici. Particolarmente indicati allo scopo sono ad esempio: n-esano, toluene e gli alcoli metilico, etilico e n-butilico.

I composti di formula generale (III) sono preferibilmente isolati dalla miscela ottenuta a fine reazione salificati come cloridrato, solfato o fosfato.

Al passaggio b) dello schema 1, si ha la reazione di riduzione dei composti di formula generale (III), che determina la formazione dei prodotti di formula generale (I).

La reazione di riduzione viene realizzata utilizzando gli agenti riducenti tipici per le ammidi. Generalmente la reazione viene effettuata in ambiente anidro e in atmosfera di gas inerte. Esempi di metodi utili per la riduzione di ammidi comprendono l’uso di sodio bis(metossietossi)alluminio idruro, LiAlH4, NaBH4 in presenza di altri reagenti, altri idruri e complessi di idruri, idrogenazione catalitica su ossido di platino e in soluzione di HC1, borano o suoi addotti con THF (tetraidrofurano) 0 DMS (dimetilsolfuro).

Si preferisce l’uso di sodio bis(metossietossi)alluminio idruro, noto commercialmente come Vitride® o Redal® che è risultato particolarmente efficace.

La reazione di riduzione viene generalmente realizzata per aggiunta dei composti di formula (III) alla soluzione contenente l’agente riducente, che viene dosato in soluzione toluenica al 70%, in quantità compresa tra le 3 e 4 mol per mole di composto (III), e ad una temperatura della reazione compresa tra i 35°C e la temperatura di riflusso del toluene.

Preferenzialmente la reazione di riduzione viene realizzata alla temperatura di riflusso della soluzione per 1,3 ore, utilizzando almeno 3 mol di sodio bis(metossietossi)alluminio idruro in soluzione toluenica per mole di composto (III).

Il composto (I) ottenuto come prodotto della reazione di riduzione, può essere isolato al termine della stessa sia come base libera che salificato ad esempio come cloridrato o fosfato.

L’utilizzo di questo tipo di agente riducente rispetto a LiAlH4 e relativi idruri, presenta una serie di vantaggi che lo rendono più conveniente sia dal punto di vista della sicurezza che dell’economicità della reazione di riduzione.

Infatti il sodio bis(metossietossi)alluminio idruro presenta i vantaggi di non essere piroforico, non reagire con l 02 e di avere un’elevata solubilità in svariati solventi come idrocarburi aromatici ed eteri, che ne consentono una maggiore operatività d’uso e la realizzazione della reazione di riduzione in soluzioni più concentrate.

Al termine della reazione di riduzione il prodotto (I) viene isolato con usuali tecniche di estrazione, cristallizzazione e/o precipitazione, che ne consentono la purificazione dai sali inorganici di alluminio prodotti dalla reazione.

Una metodica di isolamento del composto (I) che si rivelata particolarmente efficace, anche in relazione ad un passaggio di scala del processo, consiste nell’utilizzo di una resina a scambio ionico del tipo cationico forte, che consente di fissare temporaneamente il prodotto sulla resina, dalla quale viene sbloccato per successiva eluizione con una soluzione di ammoniaca acquosa.

Preferibilmente viene utilizzata una resina cationica forte, come ad esempio la Amberjet® 1200, opportunamente rigenerata in forma acida o una resina di tipo equivalente presente sul mercato.

Il processo della presente invenzione è particolarmente utile per la preparazione del composto (I A) illustrato nel seguente schema 3.

Sche

ma 3

in cui

R) corrisponde ad un gruppo alcossi e il composto di formula (VI A) viene dosato in quantità di almeno 1 mol per mol di composto (IV).

Il composto (I A) può essere convenientemente trasformato in 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (II A) o nel derivato corrispondente, con la metodica descritta in WO 96/28432, o nella domanda di brevetto MI97A 000982 e preferibilmente nel modo perfezionato e descritto nella domanda di brevetto MI99A 000474, per idrolisi con dietilentriammina in acqua, a pH compreso tra 5 e 9, alla temperatura compresa tra 90 e 120°C, in presenza di 5-10 mol di dietilentriammina per mol di (I A), in atmosfera di gas inerte oppure alTaria, per 12-48 h isolando il composto (II A) come tetracloridrato.

Sono preferiti i composti di formula (VI A), in cui R, è un gruppo metossi o etossi. Particolarmente preferito è il dietil ossalato.

Tale reagente è dosato in quantità di almeno 1 mol per mol di composto (IV), preferibilmente in etanolo assoluto come solvente di reazione e alla temperatura di 60-70°C, per un tempo complessivo di reazione compreso tra le 6 e le 24 ore.

E’ inoltre particolarmente preferito il processo indicato nel seguente Schema 4

Schema 4

in cui R, è un gruppo alcossi ed A è un gruppo -CHRR2 dove R e R2 hanno il significato precedentemente definito.

Particolarmente preferito nel passaggio a) dello schema 4 è l’uso di composti (VI), in cui R, corrisponde a etossi o metossi ed A è un gruppo di formula -CHRR2 in cui R è H e R, è CI o Br.

Viene particolarmente preferito l’utilizzo come composto di formula (VI) il cloroacetato di etile, di cui vengono utilizzate almeno 1 mol per mol di composto (IV), in etanolo assoluto, ad una temperatura compresa tra i 50 e i 70°C, in presenza di almeno 1 mol di Na2C03 e di almeno 0,02 mol di NaI per mol di composto (IV) e per un tempo di reazione compreso tra le 3 e le 36 ore.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è la preparazione di entrambi gli stereoisomeri di formula (VII) e (Vili), cis e trans octaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-l,2-dione, secondo lo Schema 5.

Schema 5

Il composto (IV A) preparato, come descritto in precedenza, viene fatto reagire utilizzando nel passaggio a) le condizioni generali viste sopra e il dietil ossalato come reagente.

I nuovi composti di formula (VII) e (Vili) sono stati isolati e caratterizzati, mediante conferma di struttura ai raggi X, come esemplificato nella parte sperimentale.

In maniera analoga sono stati preparati i due isomeri aventi formula (IX) e (X), cis trans octaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-3,4-dione, a partire da (IV B) (decaidro diimidazo [I,2-a:2’,r-c]pirazina), isomero di (IV A), con dietil ossalato, secondo lo Schema 6.

Schema 6

Anche in questo caso i composti sono stati isolati e caratterizzati mediante conferma di struttura ai raggi X.

Il composto (IX) risulta già noto in letteratura mentre il composto (X) è nuovo.

In letteratura (vd. G. Hervè, H. Bernard, Tetrahedron Leti., 40, 2517-2520, 1999) è stata descritta la reazione di condensazione di gliossale con trietilentetrammina, la successiva reazione di ciclizzazione con 1,2-dibromoetano a dare il composto (I A) e la deprotezione a 1,4,7,10-tetrazaciclododecano (II A). Nell’articolo citato vengono anche presentati gli spettri 13C-NMR delle miscele di stereisomeri cis e trans di (IV A) e di (IV B),

e le condizioni di interconversione dei corrispondenti isomeri tra loro al variare della temperatura e di altre condizioni sperimentali.

Dagli stessi autori (G. Hervè, H. Bernard et al. Eur. J. Org. Chem., 33-35, 2000) è stato presentato un articolo in cui il composto (IX) viene ottenuto per condensazione di (IV B) con dietil ossalato in etanolo a temperatura ambiente come unico isomero, la cui stereochimica è stabilita mediante raggi X.

Inoltre si riporta anche che la condensazione con dietil ossalato del composto (IV C)

nelle stesse condizioni non avviene e il riscaldamento prolungato della soluzione stessa determina la formazione di prodotti polimerici.

In conclusione, mediante il processo oggetto della presente invenzione e malgrado l’insegnamento contrario della letteratura, è possibile comunque ottenere con buona resa i composti (VII) e (Vili) a partire da (IVA) e (IX) e (X) a partire da (IVB). Inoltre, sempre con l ausilio del processo dell’invenzione, è stato possibile isolare e caratterizzare i nuovi composti (VII), (Vili) e (X).

E’ inoltre oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione dei composti (VII) e (Vili) a partire da (IV C) secondo il seguente Schema 7.

Schema 7

per condensazione con dietil ossalato anche a temperatura minore di 50°C.

Sono ulteriore oggetto della presente invenzione i composti di formula generale (III)

in cui di Y, o Y2 uno è e l’altro è o un gruppo di formula in cui

. R è H, un alchile lineare o ramificato 0Α4ι eventualmente sostituito da uno più gruppi ossidrilici protetti -OPg in cui Pg è uno dei più comuni gruppi protettivi per Γ ossidrile, preferibilmente benzile.

Tra i composti di formula (III) preferiti sono i composti di formula (XII) e (XIII)

in cui R è H, alchile lineare o ramificato o un gruppo fenilmetossimetile

Particolarmente preferiti sono i composti di formula (VII) cis-octaidro-2a,4a36a58a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-l,2-dione, (Vili) trans octaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene- 1 ,2-dione,

(XII A) decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-3-one, (XIII A) decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-l-one e (XIII B) 2-(fenilmetossimetil)-decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-l-one.

Ulteriore oggetto della presente invenzione sono i composti di formula generale (I),

(i)

in cui i gruppi R sono entrambi H oppure uno è idrogeno e l’altro è un gruppo alchile lineare o ramificato CrC4 eventualmente sostituito da uno o più gruppi idrossi protetti -OPg in cui Pg è gruppo idrossi protettore.

Particolarmente preferito è il composto di formula (I B)

2-fenilmetossimetildecaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene, in cui R è il gruppo fenilmetossimetile (R= PhCH2OCH2-).

Ulteriore oggetto della presente invenzione è il composto di formula (XI), trans -decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazacicìopent[fg]acenaftilene.

I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell’invenzione.

PARTE SPERIMENTALE

Per le analisi gas-cromatografiche è stato utilizzato il seguente metodo:

Strumentazione Sistema GAS-CROMATOGRAFICO Hewlett-Packard 5890, munito di autocampionatore serie 7673 e stazione di lavoro HP-3365

Colonna CP Sii 19 CB, 25 m x 0,32 mm, film 0,52 mm Programma temperatura forno !a isoterma a 120°C per 5 min

rampa 15°C/min fino a 260°C

2a isoterma a 260°C per 12 min Iniettore Flusso di splittaggio 11,5 ml/min Temperatura 250°C

Rivelatore FID

Temperatura 275°C

Pressione idrogeno 1,2 bar

Pressione aria 2,8 bar

Flusso in colonna 1,2 μΐ/min

Gas di trasporto He2

Pressione in colonna 20 psi

Flusso di gas ausiliario 10 ml/min Flusso di lavaggio, setto dell’iniettore 5 ml/min

Iniezione 1 μΐ

Concentrazione campione 20 mg/ml

Standard interno Acenaftene

Concentrazione standard interno: 10 mg/ml

ESEMPIO 1

Preparazione di cis/trans di octaidro-2a,4a,6a,8atetraazaciclopent[fg]acenaftilene- 1 ,2-dione (III)

A) Preparazione di 3H,6H-2a,5,6,8a-Octaidrotetraazaacenaftilene (IV A)

Nel reattore predisposto per la reazione si caricano, sotto leggero flusso di azoto, 370,5 g di TETA lineare idrata, 2 kg di H20 e 296,4 g di calcio idrossido. Alla sospensione risultante, agitata sotto battente di azoto e raffreddata ad una T di 0-5°C, è aggiunta, mantenendo la T di reazione a 0-5°C, una soluzione acquosa di gliossale al 9% (p/p) ottenuta miscelando 290 g di soluzione al 40% con 1 kg di H20.

Terminata l'aggiunta si mantiene a 5°C per 1 h, e si filtra su setto di celite preventivamente lavato con 0,5 kg di H20. Il filtrato viene concentrato all’evaporatore rotante a pressione ridotta e fino a residuo anidro.

Il prodotto non è sottoposto a purificazione ed è utilizzato tal quale per la reazione successiva.

Resa: 98,5% (sull'anidro)

Titolo GC : > 75% (Area %)

B) Preparazione del composto (III) e isolamento come cloridrato

In un reattore del volume di 1 L, mantenuto in atmosfera di azoto e contenente una soluzione di 50 g (0,297 mol) del composto (IV) preparato come descritto nell’esempio 1A) in 0,4 L di etanolo, vengono aggiunti 130 g (0,891 mol) di dietil ossalato. La soluzione ottenuta e mantenuta in agitazione magnetica alla temperatura di 68°C per 24 ore, viene parzialmente concentrata a pressione ridotta sino al peso di 384 g.

Alla miscela di reazione mantenuta in agitazione magnetica vengono gocciolati in 40 minuti, 86,4 g (0,296 mol) di una soluzione etanolica di HC1 al 12,5% p/p.

La sospensione viene mantenuta per 45 minuti in agitazione magnetica e il solido ottenuto viene filtrato e lavato sul filtro con 75 mL di etanolo.

Il solido umido viene essiccato in stufa sottovuoto alla temperatura di 40°C per 12 ore, sino ad ottenere 38,4 g (0,146 mol) del prodotto desiderato con le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC : 94,6% (Area %)

Resa di isolamento: 49%

Gli spettri 'H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 2

Preparazione del composto (III) base libera

Nel reattore predisposto per la reazione, si carica, in atmosfera di azoto, una soluzione di 50,5 g (0,3 mol) di composto (IV) preparato come descritto nelTesempio 1A) in 0,4 L di etanolo e 131,5 g (0,9 mol) di dietil ossalato.

La soluzione viene scaldata sino alla temperatura di 68°C e mantenuta in agitazione magnetica a questa temperatura per 27 ore.

Il solvente viene evaporato a pressione ridotta sino all’ottenimento di un residuo del peso di 150 g, a cui viene aggiunta una soluzione formata da 123 mL di toluene e 13 mL di etanolo.

Si ottiene una sospensione che viene mantenuta in agitazione magnetica per 2 ore, e poi viene filtrata su setto poroso. Il solido è lavato con 40 mL di una soluzione di etanolo/toluene=l/l (V/V), quindi viene essiccato in stufa sottovuoto alla temperatura di 40°C per 12 ore ad ottenere 31 g (0,132 mol) del prodotto desiderato avente le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC : 95% (Area %)

Resa: 44%

Gli spettri 1 H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 3

Preparazione del composto (III) per reazione in massa

In un pallone da 50 mL dotato di refrigerante a ricadere, termometro e agitatore meccanico, mantenuto in atmosfera di azoto, vengono caricati 12 g (0,071 mol) di composto preparato come nell’esempio 1 A) e 11,9 g (0,078 mol) di dietil ossalato. La miscela viene riscaldata in massa alla temperatura di 65°C per 5 ore. Vengono aggiunti 1,19 g (0,0078 mol) di dietil ossalato e si prosegue il riscaldamento per 6 ore. La miscela viene lasciata raffreddare sino a temperatura ambiente e sotto vuoto parziale viene distillato l’etanolo, formatosi in reazione. Il prodotto viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente: CHCl3/Metanolo= 8/2 V/V). Si ottengono 11,2 g (0,050 mol) di prodotto desiderato avente le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC: 98 (Area %)

Resa: 60%

ESEMPIO 4

. Preparazione del composto (III) in presenza di 2-idrossipiridina

Ad una soluzione di 50,5 g (0,3 mol) del composto (IV) preparato come descritto nell’esempio 1A) in 0,4 L di etanolo, mantenuta in agitazione magnetica e in atmosfera di azoto, vengono aggiunti 14, 1 g (0,148 mol) di 2-idrossi piridina e 86,80 g (0,594 mol) di dietil ossalato. La soluzione viene mantenuta alla temperatura di 68°C per 6 ore e successivamente viene parzialmente concentrata, sotto vuoto parziale, sino al peso di 122 g.

Al prodotto residuo vengono aggiunti 170 mL di toluene e 18 mL di etanolo e la sospensione, mantenuta in agitazione magnetica per 17 ore, viene filtrata e lavata sul filtro con una sol. di etanolo/toluene 1/1 (v/v).

Il prodotto viene essiccato in stufa sino ad ottenere 41 g (0,179 mol) del prodotto desiderato avente le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC : 96,9%

Resa: 60%

Gli spettri Ή-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 5

Preparazione del composto (III) in presenza di metilato sodico

Ad una soluzione di 53,5 g (0,318 mol) del composto (IV) in 0,4 L di etanolo, mantenuta in agitazione magnetica e in atmosfera di azoto, vengono aggiunti 17,2 g (0,318 mol) di metilato sodico.

La sospensione viene mantenuta in agitazione sino a completa dissoluzione e vengono aggiunti 92,9 g (0,636 mol) di dietil ossalato. La miscela viene riscaldata alla temperatura di 68°C e viene mantenuta a questa temperatura per 1,5 ore.

La soluzione viene parzialmente concentrata e al residuo vengono aggiunti alla temperatura di 70°C, 130 mL etanolo.

La sospensione ottenuta viene mantenuta per 72 ore in agitazione meccanica alla temperatura di 23°C. Il prodotto solido filtrato, lavato con 45 mL di etanolo ed essiccato in stufa sottovuoto parziale sino ad ottenere 35,3 g (0,159 mol) avente le seguenti caratteristiche analitiche:

Tit. G.C. : 95%

Resa: 50%

Gli spettri Ή-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 6

Preparazione di (VII) cis octaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-l,2-dione

L’intermedio di formula (IV A), ottenuto come descritto nella preparazione 1A), viene purificato per salificazione come acetato, adottando la seguente procedura:

15 g (0,09 mol) di composto preparato come descritto nella preparazione 1A) vengono sciolti in 100 g di toluene, vengono gocciolati nella soluzione 5,5 g di soluzione di acido acetico conc., e la sospensione ottenuta viene mantenuta in agitazione per 10 minuti. Il prodotto solido ottenuto viene filtrato, lavato con toluene, ed essiccato sottovuoto alla temperatura di 30°C sino ad ottenere 14,1 g di prodotto (IV C) come monoacetato.

Titolo GC : 98% (Area %)

Resa di isolamento: 70%

Una porzione di prodotto precedentemente isolato del peso di 2 g, viene sciolto in una soluzione di NaOH al 10%, ed estratto con cloroformio. La fase organica separata viene anidrificata, filtrata ed evaporata sino a residuo.

Il prodotto ottenuto, del peso di 1 g (0,006 mol) preparato come precedentemente descritto, viene sciolto in 10 mL di etanolo, e vengono aggiunti 2,6 g (0,018 mol) di dietil ossalato. La soluzione ottenuta viene riscaldata alla temperatura di 70°C per 12 ore e viene concentrata sottovuoto sino a residuo solido. Il prodotto grezzo viene purificato per cromatografia su gel di silice, utilizzando una miscela eluente , ottenendo 0,6 g di prodotto (VII) avente le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC: 99 (Area %)

Gli spettri 'H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 7

Preparazione dei composti (VII e Vili), cis e trans di octaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftiIene- 1 ,2-dione

A) Preparazione di (VII) cis octaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg] acenaftilene- 1 ,2-dione

In un reattore da 1 L, mantenuto in atmosfera di azoto, vengono aggiunti a 160 mL di etanolo assoluto, 21 g (0,125 mol) di prodotto preparato come nell’esempio 1 A), 6,74 g (0,125 mol) di metilato sodico e 36,5 g (0,250 mol) di dietil ossalato. La soluzione viene riscaldata e mantenuta alla temperatura di 68°C per 2 ore e dopo raffreddamento a t.a. vengono gocciolati 12,3 g di sol. di HC1 al 37% (0,125 mol).

La sospensione ottenuta viene filtrata su celite e il filtrato ottenuto viene evaporato a secco per dare il composto (Vili) grezzo che verrà usato per il successivo isolamento di (Vili) (vedi parte B).

Il prodotto sul filtro viene sospeso in acqua deionizzata e filtrato su celite. Al filtrato vengono aggiunti 6,9 g (0,065 mol) di Na2C03 e la sospensione risultante viene concentrata sino a residuo all’evaporatore rotante. Il residuo solido viene sospeso in metanolo e filtrato alla temperatura di 60°C.

La soluzione ottenuta viene lasciata raffreddare spontaneamente sino alla temperatura di 23 °C e il prodotto solido ottenuto dalla cristallizzazione viene filtrato ed essiccato sottovuoto alla temperatura di 40°C per 12 ore.

Si ottengono 7,5 g di prodotto essiccato ed avente le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC: 100 (Area %)

Gli spettri e la struttura allo stato solido ottenuta mediante diffrattometria ai raggi X sono in accordo con la struttura indicata.

B) Isolamento di (Vili) trans di octaidro-2a,4a,6a,8atetraazaciclopent[fg] acenaftilene- 1 ,2-dione

II prodotto (Vili) grezzo (vedi A) viene purificato per cromatografia su gel di silice utilizzando una miscela eluente di

Le frazioni raccolte e contenenti il prodotto purificato vengono riunite e concentrate sotto vuoto all’evaporatore rotante sino a residuo solido. Il prodotto ottenuto viene ricristallizzato da metanolo sino all’ottenimento di un prodotto , che essiccato sottovuoto alla temperatura di 40°C per 12 ore, pesa 1,5 g e presenta le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC: 100 (Area %)

Gli spettri 'H-NMR, l3C-NMR, IR, MS e la struttura allo stato solido ottenuta mediante diffrattometria ai raggi X sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 8

Preparazione ed isolamento di (X) trans octaidro-2a,4a,6a,8atetraazaciclopent[fg]acenaftilene-3,4-dione

A) Preparazione di Decaidro diimidazo [l,2-a:2’,l ’-c]pirazina (IV B) In un reattore del volume di 2 L, predisposto per la reazione si caricano, in atmosfera di azoto, 50 g (305 mml) di TETA lineare idrata, e 1 L di etanolo assoluto. Alla soluzione vengono aggiunti 44,5 g (305 mmol) di soluzione al 40% di gliossale.

Terminata l’aggiunta la soluzione viene mantenuta in agitazione magnetica alla temperatura di 23°C per 17 ore. La soluzione ottenuta viene concentrata sotto vuoto parziale e sino a residuo oleoso.

Titolo GC : 75% (Area %)

B) Preparazione ed isolamento del composto (X)

In un pallone da 0,25 L dotato di agitatore meccanico, termometro e in atmosfera di azoto vengono caricati 5,5 g (0,0326 mol) di prodotto (IV B) preparato come precedentemente descritto, secondo l’esempio 8 A), 80 mL di etanolo assoluto, 0,88 g (0,0163 mol) di metilato sodico e 2,38 g (0,0163 mol) di dietil ossalato. La soluzione ottenuta viene riscaldata alla temperatura di 68°C per 8 ore e dopo parziale concentrazione sotto vuoto viene lasciata raffreddare spontaneamente sino alla temperatura di 23°C. Il prodotto solido cristallizzato viene filtrato e ricristallizzato da metanolo.

Il prodotto ricristallizzato e filtrato viene essiccato sottovuoto in stufa alla temperatura di 40°C per 12 ore, pesa 0,5 g ed ha le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC: 100 (Area %)

Gli spettri 'H-NMR, 13C-NMR, IR, MS e la struttura allo stato solido ottenuta mediante diffrattometria ai raggi X sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 9

Preparazione ed isolamento di (IX) cis octaidro-2a,4a,6a,8atetraazaciclopent[fg]acenaftilene-3,4-dione

( )

In un reattore da 1 L dotato di agitatore meccanico, termometro, refrigerante a ricadere collegato con battente di azoto vengono caricati 30 g (0,178 mol) di prodotto preparato come nel’esempio 8 A), 225 mL di etanolo assoluto e 13 g (0,089 mol) di dietil ossalato. La soluzione viene riscaldata e mantenuta alla temperatura di 68°C per 18 ore. Vengono aggiunti 2,6 g (0,0178 mol) di dietil ossalato e la soluzione viene mantenuta alla temperatura di 68° per 4 ore. La soluzione viene lasciata raffreddare spontaneamente sino alla temperatura di 23°C e il solido cristallizzato viene filtrato e ricristallizzato da metanolo.

Il prodotto ottenuto viene essiccato alla temperatura di 40°C per 12 ore sino al peso residuo di 6,2 g (0,0279 mol) ed ha le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC: 100 (Area %)

Gli spettri e i La struttura allo stato solido ottenuta mediante diffrattometria ai raggi Xsono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 10

Preparazione di decaidro-2a54a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg] acenaftilene-1-one (XIII A)

In un pallone da 1 L contenente 0,2 L di etanolo e 18 g (0,107 mol) del prodotto (IV A) preparato come indicato nell’esempio 1 A, vengono aggiunti 22,7 g ( 0,214 mol) di Na2C03 , 1,6 g (0,0107 mol) di NaI e 26,2 g (0,214 mol) di cloroacetato di etile. La sospensione ottenuta viene mantenuta in agitazione per 24 ore alla temperatura di 23 °C e dopo averla filtrata su setto poroso il filtrato ottenuto viene evaporato a secco.

In un pallone da 0,25 L dotato di agitatore meccanico, refrigerante a ricadere collegato con battente di azoto e termometro vengono aggiunti 16 g del prodotto precedentemente preparato, 60 mi di etanolo, e 1,47 g di 2-piridinolo (0,016 mol). La soluzione ottenuta viene scaldata e mantenuta a riflusso per 48 ore. La soluzione viene raffreddata e evaporata a secco. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice con una sol. eluente di CHC13/ MeOH= 95/5 (V/V) . Le frazioni di eluato contenenti il prodotto purificato, vengono riunite e concentrate sotto vuoto parziale sino a residuo solido. Si ottengono 10 g di prodotto solido purificato ed avente le seguenti caratteristiche analitiche:

Resa 45%

Titolo GC: 80 (Area %)

ESEMPIO 11

Preparazione di 2-(fenilmetossimetil)-decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg] acenaftilene-l-one (XIII B)

In un pallone da 250 mL si caricano 100 mL di etanolo e 10 g (0,059 mol) del prodotto (IV A) preparato come nell’esempio 1A, vengono aggiunti 6,25 (0,059 mol) di sodio carbonato, 0,45 g (0,03 mol) di NaI e 21,4 g (0,088 mol) di 3-benzilossi-2-cloro-propionato di etile. La sospensione viene mantenuta in agitazione per 36 ore a t.a., quindi filtrata. Si lava il solido con 30 mL di etanolo. Il filtrato viene concentrato parzialmente a 120 g ed addizionato di 2,66 (0,029 mol) di 2-piridinolo.

La soluzione ottenuta viene scaldata a riflusso per 48 ore. Si evapora la miscela di reazione e il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con cloroformio/ metanolo= 9/1. Le frazioni contenenti il prodotto purificato vengono riunite ed evaporate a residuo. Si ottengono 7,4 g di prodotto.

Gli spettri 'H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 12

Preparazione di decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (I A)

In un pallone da 1 L contenente 100,8 g (70% in toluene; 0,349 mol) di Vitride® in 0,2 L di toluene, mantenuto in atmosfera di azoto e in agitazione magnetica, vengono aggiunti 19,4 g (0,087 mol) di prodotto (III), preparato come nell’esempio 5. La sospensione ottenuta viene riscaldata e mantenuta alla temperatura di 112°C per 1 ora.

Dopo aver lasciato raffreddare la soluzione sino alla temperatura di 22°C, viene gocciolata lentamente una soluzione acquosa di 58 mi di NaOH 5% p/p.

Le due fasi ottenute vengono separate e la fase acquosa viene estratta con toluene. La fase organica separata inizialmente e quelle derivanti dall’estrazione con toluene vengono riunite, evaporate a secco, ed il residuo viene ripreso con 80 mL di acqua deionizzata. La soluzione acquosa viene percolata su di una colonna contenente 165 mL di resina cationica del tipo Amberjet 1200®, preventivamente rigenerata in forma H+. Sul letto di resina viene percolata inizialmente acqua deionizzata sino a neutralità dell’eluato e quindi una soluzione di NHjOH al 2,5%.

Le frazioni ammoniacali contenenti il prodotto, vengono evaporate a secco.

Il residuo solido viene estratto alla temperatura di 50°C con n-esano e le soluzioni derivanti dall’estrazione a caldo vengono riunite e ulteriormente evaporate sotto vuoto parziale sino a residuo. Il prodotto solido ottenuto ed essiccato in presenza di P205 sino al peso di 14,2 g (0,073 mol), ha le seguenti caratteristiche analitiche:

Tit. G.C. : 100%

Resa: 84%

Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 13

Preparazione di decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (I A) a partire da decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene-l-one (XIII A)

In un pallone da 0,1 L contenente 10 mL di toluene e 2,8 g (70% toluene; 0,0096 mol) di Redal®, mantenuti in agitazione meccanica e battente di azoto, viene aggiunto alla temperatura di 45°C, 1 g (0,004 mol) di prodotto preparato come neH’esempio 10.

La soluzione viene riscaldata alla temperatura di 100°C per 1 ora, viene in seguito raffreddata sino a temperatura ambiente e vengono aggiunti 1,5 mL di NaOH al 5%.

Le due fasi ottenute vengono separate e la fase acquosa viene estratta con toluene. Le fasi organiche riunite vengono concentrate sottovuoto e sino a residuo solido. Il prodotto ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con una miscela CHCl3/MeOH=8/2 (v/v). Le frazioni contenenti il prodotto purificato vengono riunite e concentrate sino a residuo solido del peso di 0,60 g.

Resa: 77%

Titolo GC: 100 (Area %)

Gli spettri 'H-NMR, l3C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 14

Preparazione di 2-fenilmetossimetil-decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopentffg] acenaftilene (I B)

Il prodotto (I B) viene ottenuto utilizzando come prodotto di partenza il prodotto (XIII B) e adottando le condizioni della reazione di riduzione descritte nella preparazione del'esempio 13.

Gli spettri 'H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

ESEMPIO 15

Preparazione di trans-decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (XI)

Dalla miscela di isomeri cis/trans, ottenuta nella preparazione dell’esempio 11, il prodotto (XI) viene isolato per cromatografia su gel di silice, eluendo con Il prodotto isolato presenta le seguenti caratteristiche analitiche:

Titolo GC: 100 (Area %)

Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

Claims

RIVENDICAZIONI 1.. Processo per la preparazione dei composti di formula generale (I)

in cui i gruppi R sono entrambi idrogeno, oppure uno è idrogeno e l’altro è un gruppo alchile lineare o ramificato C,-C4 eventualmente sostituito da uno o più gruppi -OPg in cui Pg è un gruppo idrossi protettore, che comprende: passaggio a) la reazione di un composto di formula generale (IV),

in cui, quando i gruppi X, sono idrogeno, i gruppi X2 formano un gruppo -CH2-CH2- , o, viceversa, sono un gruppo -CH2-CH2- quando i gruppi X2 sono idrogeno, con un composto di formula generale (VI) (VI) R, in cui A è un gruppo di formula dove R ha il significato precedentemente definito, R, è alogeno o un gruppo alcossi e R2 è un gruppo uscente quale alogeno o solfonilossi in rapporto molare almeno unitario, a una temperatura superiore a 50°C; passaggio b) la riduzione dei composti ottenuti nello stadio a), ed aventi formula generale (III)

in cui uno di Y, o Y2 è e l’altro è -CO-CO- o un gruppo di formula -COCHR, dove R ha il significato precedentemente definito, in presenza di un agente riducente di gruppi ammidici.
2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nei composti di formula generale (III), R è H o un alchile lineare o ramificato C!-C4 eventualmente sostituito da uno o più gruppi -OPg in cui Pg è benzile.
3. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione fra composto di formula (IV) con il composto di formula generale (VI) viene realizzata in atmosfera di gas inerte, utilizzando almeno 1 mole di composto di formula generale (VI) per mole di composto (IV), in presenza di un solvente scelto tra: solventi aromatici inerti, aprotici dipolari, oppure alcoli C]-C4 lineari o ramificati e polieteri.
4. Processo secondo la rivendicazione 3, in cui il solvente viene scelto nel gruppo costituito da: toluene, dimetilacetammide, dimetilformammide, N-metilpirrolidone, DMSO, alcoli glyme e diglyme.
5. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui lo stadio a) è realizzato in assenza di solvente.
6. Processo secondo le rivendicazioni 1-5, in cui lo stadio a) viene realizzato in presenza di sali con metalli alcalini o alcalino-terrrosi di anioni di alcoli lineari o ramificati , oppure basi aromatiche eterocicliche come catalizzatori.
7. Processo secondo le rivendicazioni 1-6, in cui lo stadio a), viene effettuato in presenza di un catalizzatore scelto nel gruppo costituito da: metilato sodico, etilato sodico, o uno dei composti di formula:
8. Processo secondo le rivendicazioni 1-7, in cui il catalizzatore è metilato sodico o 2-idrossi piridina, in quantità compresa tra le 0,01 e le 2 moli per mole di composto (IV).
9. Processo secondo le rivendicazioni 1-8, in cui il prodotto di formula (III) viene isolato a fine reazione, o come sale con un acido inorganico, scelto nel gruppo costituito da cloridrico, solforico o fosforico o come base libera.
10. Processo secondo le rivendicazioni 1-9, in cui la reazione di riduzione del composto (III) viene realizzata in ambiente anidro e in atmosfera inerte, utilizzando un agente riducente scelto nel gruppo costituito da: sodio bis(metossietossi)alluminio idruro, borano o suoi addotti con tetraidrofurano o dimetil solfuro oppure per idrogenazione catalitica su ossido di platino e in soluzione di HC1.
11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui si impiega sodio bis(metossietossi)alluminio idruro o idrogenazione catalitica su ossido di platino in soluzione acquosa di HC1.
12. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui l’agente riducente è sodio bis(metossietossi)alluminio idruro, in quantità compresa tra 3 e 4 mol per mole di composto (III), e ad una temperatura di reazione superiore a 35°C.
13. Processo secondo le rivendicazioni 9-12, in cui il composto di formula (I) viene isolato come base libera o salificato come cloridrato o fosfato.
14. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui il composto di formula (I) viene isolato al termine del processo utilizzando una resina a scambio ionico di tipo cationico.
15. Processo secondo le rivendicazioni 1-14 in cui si impiega un composto di formula (VI A)

dove R| è un gruppo alcossi
16. Processo secondo la rivendicazione 15, in cui nel composto di formula (VI A), Ri è metossi o etossi.
17. Processo secondo la rivendicazione 16, in cui il composto di formula (VI A) è usato in quantità di almeno 1 mol per mol di composto (IV), in etanolo assoluto come solvente di reazione e alla temperatura di 60-70°C.
18. Processo secondo le rivendicazioni 1-14, in cui si impiega un composto (VI), in cui R, è un gruppo alcossi ed A è un gruppo -CHRR2 dove R e R2 hanno il significato precedentemente definito.
19. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui si utilizza un composto di formula (VI) in cui R, è metossi o etossi, e A è un gruppo di formula -CHRR2 in cui R è H e R2 è CI o Br.
20. Processo secondo la rivendicazione 19, in cui al passaggio b) viene utilizzato come composto di formula (VI) il cloroacetato di etile, in quantità di almeno 1 mol per mol di composto (IV), in etanolo assoluto, ad una temperatura compresa tra i 20 e i 70°C, in presenza di almeno 2 mol di Na2C03 per mol di composto (IV) e per un tempo di reazione compreso tra 3 e 24 ore.
21. Composti di formula generale (III),

in cui uno di Y] o Y2 è -CH2-CH2- e l’altro è -CO-CO- o un gruppo di formula COCHR dove R è H o un alchile lineare o ramificato Q-C^ eventualmente sostituito da uno più gruppi -OPg in cui Pg è come sopra definito.
22. Composti secondo la rivendicazione 21 in cui R è H, alchile lineare o ramificato CrC4, eventualmente sostituito da uno o più gruppi idrossi protetti da gruppi benzile.
23. Composti secondo le rivendicazioni 21-22, di formula (XII) e (XIII)

dove R ha il significato definito nelle rivendicazioni 21-22.
24. Composti secondo la rivendicazione 23, di formula (XII A), (XIII A)e (XIII B).
25 Composti secondo la rivendicazione 21, di formula (VII) e (Vili)
26 Composti di formula generale (I)

in cui i gruppi R, definiti come nelle rivendicazioni 21-22, sono entrambi idrogeno oppure uno è idrogeno e l’altro è un gruppo lineare o ramificato C,-C4, eventualmente sostituito da uno o più gruppi -OPg in cui Pg è un gruppo idrossi protettore.
27 Composto di formula (I B)

corrispondente a 2-fenilmetossimetil-decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene.
28. Composto di formula (XI)

corrispondente a trans -decaidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene.