JP5019691B2 - デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン及び官能化誘導体の調製方法 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（II A）及び関連する誘導体（II）の調製に使用される、式（I A）の化合物であるデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン及び式（Ｉ）をもつ対応する官能化化合物の新規な調製方法に関し、
【０００２】
【化１４】

【０００３】
【化１５】

【０００４】
スキーム１：
【０００５】
【化１６】

に示される工程を含む、一般式（III）の化合物の調製と還元を経由する方法に関する。
【０００６】
本発明による１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（一般にシクレン（Cyclen）とよばれる）（II A）の調製は、現在、硫酸塩の形態で式（II A）：
【化１７】

【０００７】
の化合物を製造するために産業上使用されている、Richman-Atkins（例えば、J. Am. Chem, Soc., 96, 2268, 1974を参照）による従来の手順に代わるものである。
【０００８】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、金属イオンのための大環状キレート剤の合成用の前駆体である。
【０００９】
詳細には、常磁性金属イオン、特にガドリニウムイオンとの前記キレート剤の錯体は、高い安定性により特徴付けられ、核磁気共鳴技術の診断分野において使用することができる。
【００１０】
現在市販されている、シクレンに基づく化学構造を有する２種のガドリニウム錯体、Dotarem（登録商標）及びProhance（登録商標）、並びに他の錯体が研究されている。
【００１１】
したがって、例えば、従来のRichman-Atkins合成に、通常、使用されるアミントシル誘導体の調製を避けて、価格及び環境の両方の観点から有利である前記中間体の調製方法を提供することが極めて望ましい。
【００１２】
ＷＯ ９７／４９６９１は、スキーム２：
【００１３】
【化１８】

に示される工程による化合物（II A）の調製方法を開示しており、スキーム中、式（I A）の化合物であるデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンが化合物（II A）の形成のための主要な中間体であり、トリエチレンテトラアミンとグリオキサールから調製される中間体（IV）、オクタヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンの環化により得られる。
【００１４】
スキーム２において、Ｙは、−ＯＨ（グリオキサール水和物）又は〔−ＳＯ₃ ^-Ｎａ⁺〕（Bertagnini塩）であり、Ｘは、ハロゲン又はスルホニルオキシ基である。
【００１５】
しかし、前記の方法は幾つかの欠点を有する。縮合工程における１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化アルキル化剤の使用（スキーム２、工程（ａ））は、特に供給面の問題は伴わないが、使用中に一定の注意を必要とする。１，２−ジクロロエタンは、事実、発ガン性で易燃性の化合物であるが、この方法において極めて過剰に使用されている。このことは、１，２−ジクロロエタンを含まないで反応溶媒を回収することを困難にする。更に、反応収率はあまり高くない。
【００１６】
更に、エチレングリコールスルホン酸エステルは、市販されていないために調製しなければならないが、それには、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を含有する廃棄物の産出を伴うことが避けられず、それらは工業規模で排出されるべきである。
【００１７】
驚くべきことに、スキーム１：
【００１８】
【化１９】

【００１９】
（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＡは下記に示す意味を有する）
に示される工程を含む、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法が見出され、それが本発明の目的である。
【００２０】
詳細には、一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化２０】

【００２２】
〔式中、基Ｒは両方とも水素であるか、又は一方が水素であり、他方が直鎖状若しくは分岐状のＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、場合により１個以上の−ＯＰｇ保護ヒドロキシ基（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている〕
の化合物の調製方法であって、
工程（ａ）一般式（IV）：
【００２３】
【化２１】

【００２４】
（式中、基Ｘ₁が水素の場合、基Ｘ₂は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基を形成し、又は反対に基Ｘ₂が水素の場合、基Ｘ₁は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である）
の化合物を、一般式（VI）：
【００２５】
【化２２】

【００２６】
（式中、Ａは、式：−ＣＯＲ₁又は−ＣＨＲＲ₂の基であり、ここで、Ｒは上記で定義された意味を有し、Ｒ₁は、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、そしてＲ₂は、ハロゲン又はスルホニルオキシのような離脱基である）
の化合物と、少なくともモル比１（unitary molar ratio）で、５０℃より高い温度で反応させる工程；
工程（ｂ）一般式（III）：
【００２７】
【化２３】

【００２８】
〔式中、Ｙ₁又はＹ₂のうちの一方が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、他方が−ＣＯ−ＣＯ−若しくは式：−ＣＯＣＨＲ（式中、Ｒは上記で定義された意味を有する）の基である〕を有する、工程（ａ）で得られる化合物を、アミドの還元剤の存在下で還元する工程；
を含む方法である。
【００２９】
スキーム１の工程（ｂ）における還元反応により得られる式（Ｉ）の化合物を、例えばＷＯ ９７／４９６９１に記載の手順に従って、一般式（II）を有する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（II A）の誘導体に都合良く変換することができる。
【００３０】
スキーム１に示す方法において、化合物（IV）をＷＯ ９７／４９６９１の記載と同様にして調製する。
【００３１】
スキーム１の工程（ａ）は、化合物（IV）を化合物（VI）と、不活性ガス雰囲気下（例えば窒素）で操作し、化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルの化合物（VI）を使用して、５０℃より高い温度、好ましくは６０〜７５℃の範囲で縮合することを含む。
【００３２】
反応は、溶媒を用いないで、或いは好ましくは芳香族不活性物、非プロトン性二極性物又は直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルコール類及びポリエーテル類から選択される溶媒の存在下で実施できる。好ましい溶媒は、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、上記と同義のＣ₁−Ｃ₄アルコール類、グリム及びジグリムの群から選択される。アルコール類が特に好ましい。
【００３３】
反応時間は、溶媒及び実験条件に応じて、０．５〜３６時間の範囲である。
【００３４】
本発明の更なる特徴において、スキーム１に記載の方法は、上記の条件を著しく変えることなく、工程（ａ）において触媒を使用して実施することができ、それは反応の進行に驚くべき効果を有する。
【００３５】
実際、実験の部において示されるように、反応時間の著しい減少及び収率の有益な増加が得られる。
【００３６】
触媒は、直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルコール類の陰イオンのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又は複素環式芳香族塩基から選択される。
【００３７】
前記触媒は、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は下記式：
【００３８】
【化２４】

【００３９】
の化合物の１種からなる群より選択される。
【００４０】
ナトリウムメトキシド及び２−ヒドロキシピリジンが特に好ましく、化合物（IV）１モル当たり０．０１〜２モルの範囲の量で使用される。
【００４１】
式（VI）：
【００４２】
【化２５】

【００４３】
の好ましい化合物は、Ｒ₁がハロゲン又はメトキシ若しくはエトキシ基の場合、Ａが式：−ＣＯＲ₁（式中、Ｒ₁はハロゲン又はメトキシ若しくはエトキシ基である）の基又は−ＣＨＲＲ₂基（ここで、Ｒは上記と同義であり、Ｒ₂はハロゲン又はスルホニルオキシ基のような離脱基である）であるものである。
【００４４】
特に好ましくは、Ｒ₁がメトキシ、エトキシ、塩素又は臭素の場合、Ａが式：ＣＯＲ₁の基又はＣＨＲＲ₂基（ここで、Ｒ₁は、塩素、臭素、又はメトキシ若しくはエトキシ基であり、Ｒは上記と同義であり、Ｒ₂は、塩素、臭素又はスルホニルオキシ基のような離脱基である）である、式（VI）の化合物である。
【００４５】
式（VI）の化合物を、好ましくは、化合物（IV）１モル当たり１〜４モルの範囲の量で加える。
【００４６】
スキーム１の工程（ａ）における縮合反応により得られる一般式（III）の化合物を、無機酸（例えば、ハロ酸）の塩化形態で、又は遊離塩基としてのいずれかで、反応の完了時に溶媒から単離することができ、その両方を通常の結晶化及び／又は有機溶媒を用いる沈殿技術により回収することができる。特に適切なものは、例えば、ｎ−ヘキサン、トルエン、メタノール、エタノール及びｎ−ブタノールである。
【００４７】
化合物（III）を、好ましくは塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩のような塩化形態で単離する。
【００４８】
スキーム１の工程（ｂ）において、化合物（III）を還元して一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４９】
還元は、典型的なアミドの還元剤を使用して実施される。反応は、通常、無水媒体中、不活性雰囲気下で実施される。アミド類の還元に有用な方法の例には、他の試薬、他の水素化物及びヒドリド錯体の存在下におけるナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄の使用、酸化白金上及びＨＣｌ溶液中の接触水素化の使用、ボラン又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）若しくはＤＭＳ（ジメチルスルフィド）とのその付加物の使用が含まれる。
【００５０】
Vitride（登録商標）又はRedal（登録商標）として市場で既知のナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドが、特に効果的であるため好ましい。
【００５１】
還元反応は、一般的に、化合物（III）を、化合物（III）１モル当たり３〜４モルの量で、７０％トルエン溶液になるように加えられた還元剤を含有する溶液に添加し、３５℃からトルエン還流温度の範囲の反応温度で実施される。
【００５２】
還元反応は、好ましくは、化合物（III）１モル当たり少なくとも３モルのトルエン溶液中のナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドを使用して、溶液の還流温度で１．３時間実施される。
【００５３】
還元反応で得られる化合物（Ｉ）を遊離塩基として、又は例えば、塩酸塩若しくはリン酸塩としての塩化のいずれかで単離できる。
【００５４】
ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの使用は、ＬｉＡｌＨ₄及び関連する水素化物と比較して、還元反応の安全性及び費用の両方の点において有利であり、事実、自燃性ではなく、酸素と反応せず、芳香族炭化水素類及びエーテル類のような多数の溶媒における溶解性が高いため、使用が容易であり、より濃縮した溶液において還元反応を実施することが容易になる。
【００５５】
還元の終了時に、化合物（Ｉ）を、通常の抽出、結晶化及び／又は沈殿技術を用いて回収し、それにより反応の間に形成されたアルミニウム無機塩を除去する。
【００５６】
化合物（Ｉ）の特に効果的な単離手順は、工業規模で適用される場合も、強力な陽イオン樹脂を使用して、生成物を一時的に樹脂に結合させ、その後アンモニア水性溶液を用いてその樹脂から溶離することを含む。
【００５７】
酸性形態で適切に再生されるAmberjet（登録商標）1200のような強力な陽イオン樹脂、又は同等の市販の樹脂が好ましく使用される。
【００５８】
本発明の方法は、下記のスキーム３：
【００５９】
【化２６】

【００６０】
（式中、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、化合物（VI A）は化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルの量で加えられる）
で示される化合物（I A）の調製のために特に有用である。
【００６１】
ＷＯ ９６／２８４３２又はＷＯ ９８／４９１５１に記載の手順、好ましくはＷＯ ００／５３５８８の開示と同様にして、化合物（I A）１モル当たり５〜１０mモルのジエチレントリアミンの存在下、不活性ガス雰囲気下又は大気中、５〜９の範囲のｐＨ、９０〜１２０℃の範囲の温度で、水中のジエチレントリアミンによって、１２〜４８時間加水分解して、式（II A）の化合物をテトラヒドロクロリドとして単離して、化合物（I A）を、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（II A）及び対応する誘導体に都合良く変換できる。
【００６２】
Ｒ₁がメトキシ又はエトキシである式（VI A）の化合物が好ましい。特に好ましくはシュウ酸ジエチルであり、化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルの量で、好ましくは反応溶媒としての無水エタノール中、６０〜７０℃の温度、６〜２４時間の範囲の合計反応時間で加える。
【００６３】
更に、下記のスキーム４：
【００６４】
【化２７】

【００６５】
〔式中、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ａは、−ＣＨＲＲ₂基（ここで、Ｒ及びＲ₂は上記で定義された意味を有する）である〕
で示される方法が特に好ましい。
【００６６】
スキーム４の工程（ａ）において特に好ましくは、Ｒ₁がエトキシ又はメトキシであり、そしてＡが式：−ＣＨＲＲ₂（式中、ＲはＨであり、Ｒ₂はＣｌ又はＢｒである）の基である、化合物（VI）の使用である。
【００６７】
特に好ましくは、化合物（VI）としてクロロ酢酸エチルを、化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルの量で、無水エタノール中、５０〜７０℃の範囲の温度、化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルのＮａ₂ＣＯ₃及び少なくとも０．０２モルのＮａＩの存在下で、３〜３６時間の反応時間で使用することである。
【００６８】
本発明の更なる目的は、スキーム５：
【００６９】
【化２８】

【００７０】
に示されるように、式（VII）及び（VIII）の両方の立体異性体、シス及びトランスーオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオンの調製である。
【００７１】
上記のようにして調製される化合物（IV A）を、工程（ａ）において、上記の一般的条件及び試薬としてシュウ酸ジエチルを使用して反応させる。
【００７２】
実験例の部で例示したように、式（VII）及び（VIII）の新規化合物を単離し、Ｘ線分析により特性決定した。
【００７３】
スキーム６：
【００７４】
【化２９】

に示されるように、式（IX）及び（Ｘ）の２種の異性体、シス及びトランスーオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−３，４−ジオンを、（IV A）の異性体である（IV B）（デカヒドロジイミダゾー〔１，２−ａ：２′、１′−ｃ〕ピラジン）から出発して、シュウ酸ジエチルを用いて同様に調製する。
【００７５】
この場合も、化合物を回収し、Ｘ線分析により特性決定した。
【００７６】
化合物（IX）は文献により既知であるが、化合物（Ｘ）は新規である。
【００７７】
文献（G. Herve, H. Bernard, Tetrahedron Lett., 40. 2517-2520. 1999を参照）には、グリオキサールをトリエチレンテトラアミンと縮合反応させ、次いで、１，２−ジブロモエタンと環化させて化合物（I A）を得て、それを１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（II A）に脱保護することが記載されている。引用文献は、また、シス及びトランス立体異性体である（IV A）及び（IV B）：
【００７８】
【化３０】

【００７９】
の混合物の¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルと、異なる温度と実験条件下における対応する異性体の変換状態を報告している。
【００８０】
同じ著者（G. Herve, H. Bernard et al. Eur. J. Org. Chem., 33-35, 2000）が、化合物（IV B）をエタノール中、室温で、シュウ酸ジエチルを用いて縮合することにより化合物（IX）を単一異性体として調製し、その立体化学をＸ線により立証したことを報告している。
【００８１】
また、同じ条件下でシュウ酸ジエチルによる化合物（IV C）の縮合は起こらず、溶液を長時間加熱することにより、ポリマー生成物が形成したことを報告している。
【００８２】
【化３１】

【００８３】
結論として、本発明の方法は、文献において見出される教示に反して、（IV A）から出発する化合物（VII）及び（VIII）と、（IV B）から出発する化合物（IX）及び（Ｘ）を良好な収率で提供する。更に本発明の方法により、新規化合物（VII）、（VIII）及び（Ｘ）を単離し、特性決定することが可能である。
【００８４】
本発明の更なる目的は、下記のスキーム７：
【００８５】
【化３２】

【００８６】
に示されるように、化合物（IV C）から出発して、５０℃より低い温度でも、シュウ酸ジエチルを用いた縮合による、化合物（VII）及び（VIII）の調製方法である。
【００８７】
本発明の更なる目的は、式（III）：
【００８８】
【化３３】

【００８９】
〔式中、Ｙ₁又はＹ₂のうちの一方が、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、他方が、−ＣＯ−ＣＯ−若しくは式：−ＣＯＣＨＲ（式中、Ｒは、水素か、又は直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、場合により１個以上の−ＯＰｇ保護ヒドロキシ基（ここで、Ｐｇは、従来のヒドロキシ保護基、好ましくはベンジルである）で置換されている）の基である〕
の化合物である。
【００９０】
式（III）の好ましい化合物は、式（XII）及び（XIII）：
【００９１】
【化３４】

【００９２】
（式中、Ｒは水素か、直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルか、又はフェニルメトキシメチル基（Ｒ＝ＰｈＣＨ₂ＯＣＨ₂−）である）
の化合物である。
【００９３】
特に好ましくは、化合物（VII）シス−オクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオン、化合物（VIII）トランス−オクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオン、化合物（Ｘ）トランス−オクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−３，４−ジオン：
【００９４】
【化３５】

【００９５】
化合物（XIIA）デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−３−オン、化合物（XIIIA）デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１−オン及び化合物（XIIIB）２−（フェニルメトキシメチル）デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１−オン：
【００９６】
【化３６】

【００９７】
である。
【００９８】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）：
【００９９】
【化３７】

【０１００】
〔式中、基Ｒは両方とも水素であるか、又は一方が水素であり、他方が直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、場合により１個以上の−ＯＰｇ保護ヒドロキシ基（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている〕
の化合物である。
【０１０１】
特に好ましくは、式（I B）：
【０１０２】
【化３８】

【０１０３】
で示される化合物２−フェニルメトキシメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（ここで、Ｒはフェニルメトキシメチル基（Ｒ＝ＰｈＣＨ₂ＯＣＨ₂−）である）である。
【０１０４】
本発明の更なる目的は、式（XI）：
【０１０５】
【化３９】

【０１０６】
で示される化合物トランス−デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンである。
【０１０７】
【実施例】
下記の例は、本発明の方法を実施する最良の実験条件を説明する。
【０１０８】
実験の部
ガスクロマトグラフィー分析のために下記の手順を使用した。
計測器 オートサンプラーシリーズ7673及びHP-3365ユニットを備えたHewlett-Packard 5890ガスクロマトグラフィーシステム
カラム CP Sil 19 CB、２５m×０．３２mm、フィルム０．５２mm
オーブン温度プログラム 第１の恒温１２０℃で５分間；ランプ１５℃/minで２６０℃まで；第２の恒温２６０℃で１２分間
インジェクター 分流量１１．５mL/min
温度２５０℃
検出器 ＦＩＤ
温度２７５℃
水素圧１．２bar
空気圧２．８bar
カラム流量 １．２μl/min
キャリヤーガス Ｈｅ₂
カラム圧２０psi
補助ガス流量１０mL/min
隔膜パージ流量５mL/min
注入 １μl
サンプル濃度 ２０mg/mL
内部標準液 アセナフテン
内部標準液濃度 １０mg/mL
【０１０９】
例１
オクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオン（III）シス／トランス体の調製
【０１１０】
【化４０】

【０１１１】
（Ａ）３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロテトラアザアセナフチレン（IV A）の調製
【０１１２】
【化４１】

【０１１３】
直線状のトリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）水和物３７０．５ｇ、水２kg及び水酸化カルシウム２９６．４ｇを、穏やかな窒素流下、適切な反応器に投入した。次に、４０％溶液２９０ｇを水１kgと混合し、窒素ブランケット中で撹拌し、０〜５℃に冷却して調製した９％（w/w）グリオキサール水溶液を、得られた懸濁液に加えた。添加の完了後、混合物を５℃で１時間保持し、予め水０．５kgで洗浄したCelite（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。
【０１１４】
生成物を精製に付さずに、直接、その後の反応に使用した。
収率：９８．５％（乾燥分）
ＧＣアッセイ：＞７５％（面積％）
【０１１５】
（Ｂ）化合物（III）の調製及び塩酸塩としての単離
窒素雰囲気下に保持し、エタノール０．４L中の化合物（IV）（例１（Ａ）の記載と同様にして調製した）５０ｇ（０．２９７mol）の溶液を入れた１L反応器に、シュウ酸ジエチル１３０ｇ（０．８９１mol）を加えた。得られた溶液を磁気撹拌下、６８℃で２４時間保持し、次に減圧下で部分濃縮して３８４ｇにした。１２．５％w/wＨＣｌエタノール溶液８６．４ｇ（０．２９６mol）を反応混合物に滴加し、磁気攪拌下で４０分間保持した。懸濁液を磁気攪拌下で４５分間保持し、得られた固体を濾過し、エタノール７５mLによりフィルタ上で洗浄した。湿潤固体を、固定乾燥機中、真空下、４０℃で１２時間乾燥させて、下記の分析特性を有する目的化合物３８．４ｇ（０．１４６mol）を得た。
ＧＣアッセイ：９４．６％（面積％）
回収収率：４９％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１１６】
例２
化合物（III）、遊離塩基の調製
適切な反応器に、窒素雰囲気下、エタノール０．４L中の化合物（IV）（例１（Ａ）の記載と同様にして調製した）５０．５ｇ（０．３mol）の溶液及びシュウ酸ジエチル１３１．５ｇ（０．９mol）を加えた。溶液を６８℃に加熱し、磁気攪拌下、その温度で２７時間保持した。溶媒を減圧下、蒸発させて１５０ｇの重量の残渣にして、トルエン１２３mLとエタノール１３mLの溶液を加えた。得られた懸濁液を磁気攪拌下で２時間保持し、次に多孔隔膜を通して濾過した。固体をエタノール／トルエン＝１／１溶液（v/v）４０mLで洗浄し、次に固定乾燥機中、真空下、４０℃で１２時間乾燥させて、下記の分析特性を有する目的化合物３１ｇ（０．１３２mol）を得た。
ＧＣアッセイ：９５％（面積％）
収率：４４％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１１７】
例３
塊での反応による化合物（III）の調製
窒素雰囲気下に保持した、還流冷却器、温度計及び機械式撹拌器を備えた５０mL丸底フラスコに、例１（Ａ）と同様にして調製した生成物１２ｇ（０．０７１mol）及びシュウ酸ジエチル１１．９ｇ（０．０７８mol）を投入した。混合物を塊（mass）で６５℃で５時間加熱し、次にシュウ酸ジエチル１．１９ｇ（０．００７８mol）を加え、加熱を６時間続けた。混合物を放置して室温まで冷却し、反応の間に形成されたエタノールを部分真空下で留去した。生成物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ₃／メタノール＝８／２V/V）により精製して、下記の分析特性を有する目的化合物１１．２ｇ（０．０５０mol）を得た。
ＧＣアッセイ：９８％（面積％）
収率：６０％
【０１１８】
例４
２−ヒドロキシピリジンの存在下での化合物（III）の調製
エタノール０．４L中の化合物（IV）（例１（Ａ）の記載と同様にして調製した）５０．５ｇ（０．３mol）の溶液に、磁気攪拌下及び窒素雰囲気下、２−ヒドロキシピリジン１４．１ｇ（０．１４８mol）及びシュウ酸ジエチル８６．８０ｇ（０．５９４mol）を加えた。溶液を６８℃で６時間保持し、次に部分真空下、重量１２２ｇまで部分濃縮した。
【０１１９】
残留生成物にトルエン１７０mL及びエタノール１８mLを加え、懸濁液を磁気攪拌下、１７時間保持し、次に濾過し、エタノール／トルエン１／１溶液（v/v）によりフィルタ上で洗浄した。生成物を固定乾燥機中で乾燥させて、下記の分析特性を有する目的化合物４１ｇ（０．１７９mol）を得た。
ＧＣアッセイ：９６．９％
収率：６０％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１２０】
例５
ナトリウムメトキシドの存在下での化合物（III）の調製
エタノール０．４L中の化合物（IV）５３．５ｇ（０．３１８mol）の溶液に、磁気攪拌下及び窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド１７．２ｇ（０．３１８mol）を加えた。懸濁液が完全に溶解するまで撹拌し、次にシュウ酸ジエチル９２．９ｇ（０．６３６mol）を加えた。混合物を６８℃に加熱し、この温度で１．５時間保持した。溶液を部分濃縮し、次にエタノール１３０mLを残渣に７０℃で加えた。
【０１２１】
得られた懸濁液を機械式撹拌下、２３℃で７２時間保持した。固体生成物を濾過し、エタノール４５mLで洗浄し、固定乾燥機中、部分真空下で乾燥させて、下記の分析特性を有する目的化合物３５．３ｇ（０．１５９mol）を得た。
ＧＣアッセイ：９５％
収率：５０％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１２２】
例６
シスーオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオン（VII）の調製
【０１２３】
【化４２】

【０１２４】
例１（Ａ）の調製の記載と同様にして得られた式（IV A）の中間体を、下記の手順に従って、酢酸塩として塩化することにより精製した。
例１（Ａ）の調製の記載と同様にして調製した化合物１５ｇ（０．０９mol）をトルエン１００ｇに溶解し、次にこの溶液に濃酢酸溶液５．５ｇを滴加し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下、３０℃で乾燥させて、化合物（IV C）１４．１ｇをモノアセタートとして得た。
ＧＣアッセイ：９８％（面積％）
回収収率：７０％
【０１２５】
上記で調製した化合物２ｇを１０％ＮａＯＨ溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。分離した有機相を乾燥させ、濾過し、残渣の重量１ｇ（０．００６mol）まで蒸発させて、それをエタノール１０mLに溶解し、シュウ酸ジエチル２．６ｇ（０．０１８mol）を加えた。得られた溶液を７０℃で１２時間加熱し、減圧下で濃縮して、固体の残渣にした。粗生成物を、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝８／２溶離剤混合物（v/v）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、下記の分析特性を有する化合物（VII）０．６ｇを得た。
ＧＣアッセイ：９９％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１２６】
例７
化合物（VII）及び（VIII）、シス及びトランス−オクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオンの調製
【０１２７】
【化４３】

【０１２８】
（Ａ）シス−オクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオン（VII）の調製
１L反応器に、窒素雰囲気下、無水エタノール１６０mL、例１（Ａ）と同様にして調製した生成物２１ｇ（０．１２５mol）、ナトリウムメトキシド６．７４ｇ（０．１２５mol）及びシュウ酸ジエチル３６．５ｇ（０．２５０mol）を投入した。溶液を加熱し、６８℃で２時間保持し、次に室温に冷却し、それに３７％ＨＣｌ溶液１２．３ｇ（０．１２５mol）を滴加した。得られた懸濁液をCeliteを通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、粗化合物（VIII）を得て、それをその後の化合物（VIII）の単離に使用した（Ｂを参照）。
【０１２９】
フィルタ上の生成物を脱イオン水に懸濁し、Celiteを通して濾過した。濾液にＮａ₂ＣＯ₃ ６．９ｇ（０．０６５mol）を加え、得られた懸濁液を蒸発させて残渣にした。固体残渣をメタノールに懸濁し、６０℃で濾過した。得られた溶液を放置して２３℃まで自然冷却し、結晶化で得られた固体生成物を濾過し、真空下、４０℃で１２時間乾燥させて、下記の分析特性を有する乾燥生成物７．５ｇを得た。
ＧＣアッセイ：１００％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＸ線回析分析により得られた固態構造は表示した構造と一致した。
【０１３０】
（Ｂ）トランスーオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１，２−ジオン（VIII）の単離
粗化合物（VIII）（Ａを参照すること）を、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃溶離剤混合物を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、固体残渣にした。得られた生成物をメタノールから再結晶させて、生成物を得て、それを真空下、４０℃で１２時間乾燥させて、下記の分析特性を有する化合物１．５ｇを得た。
ＧＣアッセイ：１００％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＸ線回析分析により得られた固態構造は表示した構造と一致した。
【０１３１】
例８
トランスーオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−３，４−ジオン（Ｘ）の調製と単離
【０１３２】
【化４４】

【０１３３】
（Ａ）デカヒドロジイミダゾ−〔１，２−ａ：２′，１′−ｃ〕ピラジン（IV B）の調製
窒素雰囲気下に保持した適切な２L反応器に、直線状の水和ＴＥＴＡ ５０ｇ（３０５mmol）及び無水エタノール１Lを投入した。溶液に、４０％グリオキサール溶液４４．５ｇ（３０５mmol）を加えた。添加の完了後、溶液を磁気攪拌下、２３℃で１７時間保持した。得られた溶液を部分真空下で油状残渣下で濃縮した。
ＧＣアッセイ：７５％（面積％）
【０１３４】
（Ｂ）化合物（Ｘ）の調製及び単離
【０１３５】
【化４５】

【０１３６】
機械式撹拌器及び温度計を備えた０．２５L丸底フラスコに、窒素雰囲気下、上記例８（Ａ）の記載と同様にして調製した化合物（IV B）５．５ｇ（０．０３２６mol）、無水エタノール８０mL、ナトリウムメトキシド０．８８ｇ（０．０１６３mol）及びシュウ酸ジエチル２．３８ｇ（０．０１６３mol）を投入した。得られた溶液を６８℃で８時間加熱し、真空下で部分濃縮した後、放置して２３℃まで自然に冷却した。結晶化した固体生成物を濾過し、メタノールから再結晶させた。生成物を再結晶させ、濾過し、固定乾燥機中、真空下、４０℃で１２時間乾燥させて、下記の分析特性を有する目的化合物０．５ｇを得た。
ＧＣアッセイ：１００％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＸ線回析分析により得られた固態構造は表示した構造と一致した。
【０１３７】
例９
シスーオクタヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−３，４−ジオン（IX）の調製及び単離
【０１３８】
【化４６】

【０１３９】
機械式撹拌器、温度計、還流冷却器及び窒素ブランケットを備えた１L反応器に、例８（Ａ）と同様にして調製した生成物３０ｇ（０．１７８mol）、無水エタノール２２５mL及びシュウ酸ジエチル１３ｇ（０．０８９mol）を投入した。溶液を加熱し、６８℃で１８時間保持し、次にシュウ酸ジエチル２．６ｇ（０．０１７８mol）を加え、溶液を６８℃で４時間保持した。溶液を放置して２３℃まで冷却し、結晶化した固体を濾過し、メタノールから再結晶させた。得られた生成物を４０℃で１２時間乾燥させて、６．２ｇ（０．０２７９mol）の重量にし、それは下記の分析特性を有した。
ＧＣアッセイ：１００％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＸ線回析分析により得られた固態構造は表示した構造と一致した。
【０１４０】
例１０
デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１−オン（XIII A）の調製
【０１４１】
【化４７】

【０１４２】
エタノール０．２L及び例１（Ａ）と同様にして調製した化合物（IV A）１８ｇ（０．１０７mol）を含有する１L丸底フラスコに、Ｎａ₂ＣＯ₃ ２２．７ｇ（０．２１４mol）、ＮａＩ １．６ｇ（０．０１０７mol）及びクロロ酢酸エチル２６．２ｇ（０．２１４mol）を投入した。得られた懸濁液を２３℃で２４時間撹拌し、次に多孔隔膜を通して濾過し、得られた濾液を蒸発乾固した。
【０１４３】
機械式撹拌器、還流冷却器、窒素ブランケット及び温度計を備えた０．２５L丸底フラスコ中に、上記で調製した生成物１６ｇ、エタノール６０mL及び２−ピリジノール１．４７ｇ（０．０１６mol）を入れた。得られた溶液を４８時間還流した。溶液を冷却し、蒸発乾固した。残渣を、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９５／５（v/v）溶離剤溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を含有する画分を合わせ、部分真空下で濃縮して、固体残渣にして、下記の分析特性を有する精製化合物１０ｇを得た。
収率：４５％
ＧＣアッセイ：８０％（面積％）
【０１４４】
例１１
２−（フェニルメトキシメチル）デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１−オン（XIII B）の調製
【０１４５】
【化４８】

【０１４６】
２５０mL丸底フラスコに、エタノール１００mL及び例１（Ａ）と同様にして調製した化合物（IV A）１０ｇ（０．０５９mol）を投入し、次に炭酸ナトリウム６．２５ｇ（０．０５９mol）、ＮａＩ ０．４５ｇ（０．０３mol）及びエチル３−ベンジルオキシ−２−クロロプロピオナート２１．４ｇ（０．０８８mol）を加えた。懸濁液を室温で３６時間撹拌し、次に濾過した。固体をエタノール３０mLで洗浄した。濾液を部分濃縮して１２０ｇにして、２−ピリジノール２．６６ｇ（０．０２９mol）を加えた。得られた溶液を４８時間還流し、次に蒸発させ、残渣を、クロロホルム／メタノール＝９／１で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて残渣にして、化合物７．４gを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１４７】
例１２
デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（I A）の調製
【０１４８】
【化４９】

【０１４９】
トルエン０．２L中のVitride（登録商標）１００．８ｇ（トルエン中７０％；０．３４９mol）を含む１L丸底フラスコに、窒素雰囲気下及び磁気攪拌下に保持して、例５と同様にして調製した化合物（III）１９．４ｇ（０．０８７mol）を加えた。得られた懸濁液を加熱し、１１２℃で１時間保持した。
【０１５０】
溶液を放置して２２℃に冷却し、次に、それに５％w/w ＮａＯＨ水溶液５８mLをゆっくりと滴加した。得られた２つの相を分離し、水相をトルエンで抽出した。最初に分離した有機相及びトルエン抽出から派生したものを合わせ、蒸発乾固し、残渣を脱イオン水８０mLに溶解した。水溶液を、予めＨ⁺形態に再生させた、Amberjet 1200（登録商標）陽イオン樹脂１６５mLを含有するカラム上にパーコレートさせた。最初に水を樹脂床にパーコレートさせて中性溶出液にし、次に２．５％ＮＨ₄ＯＨ溶液をパーコレートさせた。生成物を含有するアンモニア画分を蒸発乾固した。固体残渣をｎ−ヘキサンにより５０℃で抽出し、得られた溶液を合わせ、部分真空下で更に蒸発させて残渣にした。得られた固体生成物をＰ₂Ｏ₅の存在下で乾燥させて、下記の分析特性を有する化合物１４．２ｇ（０．０７３mol）を得た。
Ｔｉｔ．Ｇ．Ｃ．：１００％
収率：８４％
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１５１】
例１３
デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン−１−オン（XIIIA）から出発するデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（I A）の調製
【０１５２】
【化５０】

【０１５３】
トルエン１０mL及びRedal（登録商標）２．８ｇ（トルエン中７０％；０．００９６mol）を含む０．１L丸底フラスコに、機械式撹拌下及び窒素ブランケット下に保持して、例１０の化合物１ｇ（０．００４mol）を４５℃で加えた。溶液を１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、５％ＮａＯＨ １．５mLを加えた。得られた２つの相を分離し、水相をトルエンで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮して固体残渣にした。得られた生成物をＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝８／２混合物（v/v）で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、０．６０ｇの重量の固体残渣にした。
収率：７７％
ＧＣアッセイ：１００％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１５４】
例１４
２−フェニルメトキシメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（I B）の調製
【０１５５】
【化５１】

【０１５６】
出発生成物として化合物（XIII B）を使用し、例１３の記載と同様の還元条件を使用して化合物（I B）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。
【０１５７】
例１５
トランスーデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレン（XI）の調製
【０１５８】
【化５２】

【０１５９】
例１２で得られた異性体シス／トランス混合物から、ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ＝９：１で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより化合物（XI）を単離した。得られた化合物は下記の分析特性を有する。
ＧＣアッセイ：１００％（面積％）
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは表示した構造と一致した。

Claims (26)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、基Ｒは両方とも水素であるか、又は一方が水素であり、他方が場合により１個以上の−ＯＰｇ保護ヒドロキシ基（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である〕で示される化合物又はその塩の調製方法であって、
   工程（ａ）一般式（IV）：
   

   

   （式中、基Ｘ₁が水素の場合、基Ｘ₂は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基を形成し、又は反対に、基Ｘ₂が水素の場合、基Ｘ₁は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である）
   で示される化合物を、一般式（VI）：
   

   

   （式中、Ａは式：−ＣＯＲ₁又は−ＣＨＲＲ₂の基であり、ここで、Ｒは、水素であるか、場合により１個以上の−ＯＰｇ保護ヒドロキシ基（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている直鎖状若しくは分岐状Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル基であり、Ｒ₁はハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、そしてＲ₂は、ハロゲン又はスルホニルオキシから選択される離脱基である）
   で示される化合物と、少なくともモル比１で、５０℃より高い温度で反応させる工程；
   工程（ｂ）一般式（III）：
   

   

   〔式中、Ｙ₁又はＹ₂のうちの一方が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、他方が−ＣＯ−ＣＯ−若しくは式：−ＣＯＣＨＲ（式中、Ｒは、水素であるか、場合により１個以上の−ＯＰｇ保護ヒドロキシ基（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている直鎖状若しくは分岐状Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル基である）の基である〕を有する、工程（ａ）で得られる化合物又はその塩を、アミドの還元剤の存在下で還元する工程
   を含む方法。
2. 式（III）の化合物において、Ｒが水素か、又は場合により１個以上の−ＯＰｇ基（ここでＰｇはベンジルである）で置換されている直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである、請求項１記載の方法。
3. 式（IV）の化合物と式（VI）の化合物の反応を、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、直鎖状若しくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコール、グリム及びジグリムからなる群より選択される溶媒の存在下、化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルの化合物（VI）を使用して、不活性ガス雰囲気下で実施する、請求項１記載の方法。
4. 工程（ａ）において溶媒を使用しない、請求項１又は２記載の方法。
5. 工程（ａ）を、触媒として、直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルコールの陰イオンのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、又は複素環式芳香族塩基の存在下で実施する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 工程（ａ）を、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は下記式：
   

   

   の化合物の１種からなる群より選択される触媒の存在下で実施する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 触媒が、ナトリウムメトキシド又は２−ヒドロキシピリジンであり、化合物（IV）１モル当たり０．０１〜２モルの範囲の量である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 式（III）の化合物が、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される無機酸の塩、又は遊離塩基のいずれかとして、工程ａ）の縮合反応の完了時に単離される、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
9. 化合物（III）の還元を、無水媒体中、不活性雰囲気下で、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、ボラン又はテトラヒドロフラン若しくはジメチルスルフィドとのその付加物からなる群より選択される還元剤を使用するか、又は酸化白金上及びＨＣｌ溶液中の接触水素化により実施する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
10. ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はＨＣｌ水溶液中の酸化白金上の接触水素化を使用する、請求項９記載の方法。
11. 還元剤が、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドであり、化合物（III）１モル当たり３〜４モルの範囲の量で、３５℃より高い反応温度である、請求項１０記載の方法。
12. 式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として単離するか、又は塩酸塩若しくはリン酸塩として単離する、請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。
13. 式（Ｉ）の化合物を、陽イオン交換樹脂を使用して方法の終了時に単離する、請求項１２記載の方法。
14. 式（VI A）：
    

    

    （式中、Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基である）
    を有する、式（VI）で示される化合物を使用する、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
15. 式（VI A）の化合物において、Ｒ₁がメトキシ又はエトキシである、請求項１４記載の方法。
16. 化合物（VI A）を、反応溶媒としての無水エタノール中、６０〜７０℃の温度で、化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルの量で使用する、請求項１５記載の方法。
17. Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、そしてＡが−ＣＨＲＲ₂基（ここで、Ｒは、水素であるか、場合により１個以上の−ＯＰｇ保護ヒドロキシ基（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている直鎖状若しくは分岐状Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル基であり、Ｒ ₂ は、ハロゲン又はスルホニルオキシから選択される離脱基である）である化合物（VI）を使用する、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
18. Ｒ₁がメトキシ又はエトキシであり、そしてＡが式：−ＣＨＲＲ₂（式中、ＲはＨであり、Ｒ₂はＣｌ又はＢｒである）の基である式（VI）の化合物を使用する、請求項１７記載の方法。
19. 工程（ａ）において、式（VI）の化合物としてクロロ酢酸エチルを、化合物（IV）１モル当たり少なくとも１モルの量で、化合物（IV）１モル当たり少なくとも２モルのＮａ₂ＣＯ₃の存在下、無水エタノール中、２０〜７０℃の範囲の温度、３〜２４時間の範囲の反応時間で使用する、請求項１８記載の方法。
20. 一般式（III）：
    

    

    〔式中、Ｙ₁又はＹ₂のうちの一方が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、他方が−ＣＯ−ＣＯ−若しくは式：−ＣＯＣＨＲ（式中、Ｒは、水素か、又は場合により１個以上の−ＯＰｇ基（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基の基である）であり、ただし、Ｙ_２が−ＣＯ−ＣＯ−である場合、Ｙ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ではない〕
    で示される化合物。
21. Ｒが水素、場合により１個以上のベンジル保護ヒドロキシ基で置換されている直鎖状又は分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである、請求項２０記載の化合物。
22. 式（XII）及び（XIII）：
    

    

    （式中、Ｒは請求項２０〜２１で定義された意味を有する）
    で示される、請求項２０又は２１記載の化合物。
23. 式（XIIA）、（XIIIA）及び（XIIIB）：
    

    

    で示される、請求項２２記載の化合物。
24. 式（VII）及び（VIII）：
    

    

    で示される、請求項２０記載の化合物。
25. 一般式（Ｉ）：
    

    

    〔式中、請求項２０〜２１で定義された一方の基Ｒは、水素であり、他方が場合により１個以上の基−ＯＰｇ（ここで、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）で置換されている直鎖状若しくは分岐状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である〕
    で示される化合物。
26. ２−フェニルメトキシメチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ〔ｆｇ〕アセナフチレンである、一般式（I B）：
    

    

    で示される化合物。