DE60114170T2

DE60114170T2 - Verfahren zur Herstellung von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopen(fg)acenaphthylen und von verwandten Derivaten

Info

Publication number: DE60114170T2
Application number: DE60114170T
Authority: DE
Inventors: Maria Argese; Marino Brocchetta; Giuseppe Manfredi; Fabrizio Rebasti; Giorgio Ripa
Original assignee: Bracco International BV
Current assignee: Bracco International BV
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2021-04-11
Also published as: ITMI20000835A0; HUP0300888A2; IL152225A0; US6897311B2; ATE307134T1; CA2406872C; DE60114170D1; JP2003535052A; EP1272493B1; WO2001079207A2; JP5019691B2; HU227858B1; CA2406872A1; ITMI20000835A1; WO2001079207A3; AU2001262190A1; EP1272493A2; IT1318465B1; US20040014974A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (IA) Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen und der korrespondierenden funktionalisierten Verbindungen der Formel (I)
die für die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (IIA) verwendet werden
und von verwandten Derivaten (II) durch Herstellung und Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umfassend die in dem Schema gezeigten Stufen.
Schema 1
Die Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (im Allgemeinen als Cyclen bezeichnet) (IIA) gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Alternative zu dem herkömmlichen Richman-Atkins-Verfahren (siehe z.B. J. Am. Chem. Soc., 96, 2268, 1974), das gegenwärtig großtechnisch zur Herstellung der Verbindung (IIA) in Form des Sulfatsalzes verwendet wird.
1,4,7,10-Tetraazacyclododecan ist der Vorläufer für die Synthese makrozyklischer Chelatisierungsmittel für Metallionen.
Insbesondere sind Komplexe der genannten Chelatbildner mit paramagnetischen Metallionen, insbesondere mit dem Gadolinium-Ion, durch eine hohe Stabilität gekennzeichnet und können auf dem diagnostischen Gebiet der kernmagnetischen Resonanztechnik verwendet werden.
Zwei Gadolinium-Komplexe, Dotarem^® und Prohance^®, sind derzeit kommerziell erhältlich und haben eine auf Cyclen beruhende Struktur und weitere Komplexe werden derzeit untersucht.
Es ist daher außerordentlich wünschenswert ein Verfahren für die Herstellung der genannten Zwischenstufe bereitzustellen, das sowohl unter Kosten- als auch Umweltgesichtspunkten vorteilhaft ist und beispielsweise die Herstellung von Amintosylderivaten vermeidet, die üblicherweise in der konventionellen Richman-Atkins-Synthese verwendet werden.
Die WO 97/49691 offenbart ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (IIA) durch die in Schema 2 gezeigten Stufen, worin die Verbindung der Formel (IA), Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, die entscheidende Zwischenstufe für die Bildung der Verbindung (IIA) ist, die durch Zyklisierung der Zwischenstufe (IV), Octahydro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaphthylen, erhältlich ist, die ihrerseits aus Triethylentetramin und Glyoxal hergestellt werden kann.
In Schema 2 ist Y -OH(glyoxalhydrat) oder [-SO₃ ^–Na⁺] (Bertagnini-Salz) und X steht für Halogen oder eine Sulfonyloxy-Gruppe.
Schema 2
Das Verfahren hat jedoch einige Nachteile. Die Verwendung eines halogenierten Alkylierungsmittels wie 1,2-Dibromethan oder 1,2-Dichlorethan (Schema 2, Stufe a) in der Kondensationsstufe erfordert, obwohl keine Probleme bei der Lieferung bestehen, spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei seinem Einsatz. 1,2-Dichlorethan ist in der Tat eine cancerogene, entflammbare Verbindung, die in starkem Überschuss in diesem Verfahren verwendet wird. Dieses macht die Wiedergewinnung von 1,2-Dichlorethan-freiem Reaktionslösungsmittel schwierig. Des Weiteren ist die Reaktionsausbeute nicht sehr hoch.
Des Weiteren müssen Ethylenglykolsulfonsäureester hergestellt werden, da sie nicht kommerziell erhältlich sind und bringen die unvermeidliche Entstehung von Sulfonsäure (Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure)-haltigen Abfallprodukten mit sich, die in großtechnischem Maßstab entsorgt werden müssen.
Überraschenderweise wurde, und dies ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das die in Schema 1 gezeigten Stufen umfasst: Schema 1
worin X₁, X₂, R, R₁, R₂ und A die unten angegebenen Bedeutungen haben.
Insbesondere umfasst das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin die Gruppen R beide für Wasserstoff stehen oder eine Wasserstoff und die andere eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OPg-geschützte Hydroxygruppen substituiert ist,
worin Pg für eine Hydroxyschutzgruppe steht:
Stufe a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin, wenn die Gruppen X₁ für Wasserstoff stehen, die Gruppen X₂ eine -CH₂-CH₂-Gruppe bilden oder umgekehrt, die Gruppen X₁ eine -CH₂-CH₂-Gruppe sind, wenn die Gruppen X₂ für Wasserstoff stehen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin A eine Gruppe der Formel -COR₁ oder -CHRR₂ ist, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R₁ für Halogen oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe steht und R₂ eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Sulfonyloxy ist,
in mindestens äquimolarem Verhältnis bei einer Temperatur über 50°C;
Stufe b) Reduktion der aus Stufe a) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin einer von Y₁ oder Y₂ -CH₂-CH₂- und der andere -CO-CO- oder eine Gruppe der Formel -COCHR ist, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Amidoreduktionsmittels.
Die Verbindungen der Formel (I) resultieren aus der Reduktionsreaktion in Stufe b) von Schema 1 und können bequem in 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate (IIA) der allgemeinen Formel (II) gemäß dem beispielsweise in WO 97/49691 offenbarten Verfahren umgewandelt werden.
In dem in Schema 1 gezeigten Verfahren werden die Verbindungen (IV) wie in WO 97/49691 beschrieben hergestellt.
Stufe a) von Schema 1 besteht in der Kondensation von Verbindungen (IV) mit Verbindungen (VI) unter Inertgasatmosphäre (z.B. Stickstoff) unter Verwendung von mindestens einem Mol der Verbindung (VI) pro Mol der Verbindung (IV) bei einer Temperatur über 50°C, vorzugsweise in einem Bereich von 60 bis 75°C.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das ausgewählt ist aus aromatischen inerten, aprotischen dipolaren oder geradkettigen oder verzweigtkettigen C₁-C₄-Alkoholen und Polyethern. Bevorzugte Lösungsmittel sind aus der Gruppe, bestehend aus: Toluol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, DMSO, den wie oben definierten C₁-C₄-Alkoholen, Glyme und Diglyme. Alkohole sind besonders bevorzugt.
Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 36 Stunden und zwar in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel und den experimentellen Bedingungen.
Das in Schema 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung eines Katalysators in Stufe a) durchgeführt, was einen überraschenden Effekt auf das Fortschreiten der Reaktion hat.
Tatsächlich werden signifikante Verringerungen in den Reaktionszeiten und vorteilhafte Zunahmen in den Ausbeuten erhalten, was in dem experimentellen Teil gezeigt werden wird.
Die Katalysatoren werden aus Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von Anionen geradkettiger oder verzweigtkettiger C₁-C₄-Alkohole oder heterozyklischen aromatischen Basen ausgewählt. Die genannten Katalysatoren werden vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid oder einer der Verbindungen der Formeln:
ausgewählt.
Natriummethoxid und 2-Hydroxypyridin sind besonders bevorzugt und werden in Mengen im Bereich von 0,01 bis 2 mol pro Mol der Verbindung (IV) verwendet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (VI)
sind solche, worin:
wenn R₁ für ein Halogenatom oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe steht, A eine Gruppe der Formel -COR₁ ist, worin R₁ für ein Halogenatom oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe steht oder eine -CHRR₂-Gruppe ist, in der R₁ wie oben definiert ist und R₂ eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (VI), worin:
wenn R₁ Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Brom ist, A eine Gruppe der Formel COR₁ oder eine CHRR₂-Gruppe ist, worin R₁ für ein Chloratom, Bromatom oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe steht; R wie oben definiert ist und R₂ eine Abgangsgruppe wie ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden vorzugsweise in Mengen im Bereich von einem bis vier Mol pro Mol der Verbindung (IV) zugesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die aus der Kondensationsreaktion in Stufe a) in Schema 1 resultieren, können aus der Lösung nach Ablauf der Reaktion durch Salzbildung mit einer anorganischen Säure (z.B. einer Halogenwasserstoffsäure) oder als freie Base isoliert werden und können beide durch übliche Kristallisations- und/oder Ausfällungstechniken mit organischen Lösungsmitteln gewonnen werden. Besonders geeignet sind beispielsweise n-Hexan, Toluol, Methanol, Ethanol und n-Butanol.
Verbindungen (III) werden vorzugsweise durch Salzbildung als Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate isoliert.
In Stufe b) von Schema 1 werden Verbindungen (III) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) reduziert.
Die Reduktion wird unter Verwendung des typischen Amido-Reduktionsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Trockenmedium und unter Inertgasatmosphäre durchgeführt. Beispiele für zur Reduktion von Amiden nützliche Methoden umfassen die Verwendung von Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid, LiAlH₄, NaBH₄ in Gegenwart von anderen Reagenzien, anderen Hydriden und Hydridkomplexen, die katalytische Hydrierung auf Platinoxid und in Lösung von HCl, Boran oder seinen Addukten mit THF (Tetrahydrofuran) oder DMS (Dimethylsulfid).
Die katalytische Hydrierung auf Platinoxid in wässriger HCl-Lösung und Reduktion mit Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid, das als Vitride^® oder Redal^® handelsüblich ist, sind bevorzugt, wobei letztgenanntes mehr bevorzugt und besonders wirksam ist.
Die Reduktionsreaktion wird im Allgemeinen durchgeführt, indem Verbindungen (III) der das Reduktionsmittel enthaltenden Lösung zugesetzt werden, das als 70%-ige Toluollösung zugegeben wird, in Mengen im Bereich von 3 bis 4 Mol pro Mol der Verbindung (III) und bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 35°C bis zur Rückflusstemperatur von Toluol.
Die Reduktionsreaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur der Lösung 1,3 Stunden lang durchgeführt, wobei mindestens 3 Mol Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluollösung pro Mol der Verbindung (III) verwendet werden.
Die Verbindung (I), die aus der Reduktionsreaktion resultiert, kann entweder als freie Base oder in Salzform, beispielsweise als Hydrochlorid oder Phosphat, isoliert werden.
Die Verwendung von Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid bietet im Vergleich zu LiAlH₄ und verwandten Hydriden Vorteile sowohl hinsichtlich der Sicherheit und der Kosten der Reduktionsreaktion: in der Tat ist es nicht Pyrophor, reagiert nicht mit Sauerstoff und ist in einer Reihe von Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen und Ethern sehr gut löslich, was seine Verwendung und die Durchführung der Reduktionsreaktion in konzentrierteren Lösungen erleichtert.
Am Ende der Reduktion wird die Verbindung (I) mit den üblichen Extraktions-, Kristallisations- und/oder Ausfällungstechniken gewonnen, wobei auf diese Weise die während der Reaktion gebildeten anorganischen Aluminiumsalze entfernt werden.
Ein besonders wirksames Isolationsverfahren für die Verbindung (I) – auch bei Anwendung in großtechnischem Maßstab – besteht in der Verwendung eines starken kationischen Ionenharzes zur temporären Bindung des Produkts an das Harz, von dem es anschließend mit einer wässrigen Ammoniaklösung eluiert wird.
Ein stark kationisches Harz wie Amberjet^® 1200, das in saurer Form geeignet regeneriert ist, oder ein äquivalentes handelsübliches Harz wird vorzugsweise verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die Herstellung der Verbindung (IA), die in dem folgenden Schema 3 gezeigt ist, besonders nützlich. Schema 3
worin
R₁ für C₁-C₄-Alkoxy steht und die Verbindung (VI A) in Mengen von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung (IV) zugesetzt wird.
Verbindung (IA) kann bequem zu 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (IIA) oder dem entsprechenden Derivat mit dem in der WO 96/28432 oder dem in der WO 98/49151 beschriebenen Verfahren und vorzugsweise dem in der WO 00/53588 beschriebenen Verfahren durch Hydrolyse mit Diethylentriamin in Wasser bei einem pH im Bereich von 5 bis 9 bei einer Temperatur im Bereich von 90 bis 120°C in Gegenwart von 5–10 Mol Diethylentriamin pro Mol (IA) unter Inertgasatmosphäre oder in Luft über einen Zeitraum von 12–48 h umgewandelt werden, wobei Verbindung (IIA) als das Tetrahydrochlorid isoliert wird.
Verbindungen der Formel (VIA) , worin R₁ für Methoxy oder Ethoxy steht, sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Diethyloxalat, das in Mengen von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung (IV), vorzugsweise in absolutem Ethanol als Reaktionslösungsmittel und bei einer Temperatur von 60–70°C über eine Gesamtreaktionszeit im Bereich von 6 bis 24 Stunden zugesetzt wird.
Des Weiteren ist das in dem folgenden Schema 4 gezeigte Verfahren besonders bevorzugt. Schema 4
worin R₁ C₁-C₄-Alkoxy und A eine -CHRR₂-Gruppe ist, worin R und R₂ die oben definierten Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt in Stufe a) von Schema 4 ist die Verwendung von Verbindungen (VI), worin R₁ Ethoxy oder Methoxy ist und A eine Gruppe der Formel -CHRR₂ ist, worin R H und R₂ Cl oder Br ist.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethylchloracetat als Verbindung (VI) in Mengen von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung (IV) in absolutem Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 70°C in Gegenwart von mindestens 1 Mol Na₂CO₃ und mindestens 0,02 Mol NaI pro Mol der Verbindung (IV) und über eine Reaktionszeit von 3 bis 36 Stunden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von beiden Stereoisomeren der Formeln (VII) und (VIII), cis- und trans-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1,2-dion wie in Schema 5 gezeigt.
Schema 5
Die wie oben beschrieben hergestellte Verbindung (IVA) wird unter den oben beschriebenen allgemeinen Bedingungen in Stufe a) und der Verwendung von Diethyloxalat als Reagens umgesetzt.
Die neuen Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind, wie in den Beispielen des experimentellen Teils beschreiben, isoliert und durch Röntgenstrukturanalyse charakterisiert worden.
Die zwei Isomeren der Formeln (IX) und (X), cis- und trans-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-3,4-dion werden analog hergestellt, ausgehend von (IVB) (Decahydro-diimidazo-[1,2-a:2',1'-c]pyrazin), dem Isomeren von (IV A) mit Diethyloxalat wie in Schema 6 gezeigt.
Schema 6
In diesem Fall sind auch die Verbindungen isoliert und durch Röntgenstrukturanalyse charakterisiert worden.
Die Verbindung (IX) ist bereits literaturbekannt, während die Verbindung (X) neu ist.
Die Literatur (vgl. G. Herve, H. Bernard, Tetrahedron Lett., 40, 2517–2520, 1999) beschrieb die Kondensationsreaktion von Glyoxal mit Triethylentetramin, die nachfolgende Cyclisierungsreaktion mit 1,2-Dibromethan zur Herstellung der Verbindung (IA) und das Entschützen zu 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (IIA). Die zitierte Veröffentlichung gibt auch die ¹³C-NMR-Spektren der Gemische von (IVA) und (IVB), cis- und trans-Stereoisomeren,
sowie die Umwandlungsbedingungen der korrespondierenden Isomeren bei verschiedenen Temperaturen und experimentellen Bedingungen an.
Dieselben Autoren (G. Herve, H. Bernard et al. Eur. J. Org. Chem., 33–35, 2000) beschrieben die Herstellung der Verbindung (IX) durch Kondensation von (IVB) mit Diethyloxalat in Ethanol bei Raumtemperatur als einziges Isomer, dessen Stereochemie durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt wird.
Es wurde auch berichtet, dass die Kondensation der Verbindung (IV C) mit Diethyloxalat
unter denselben Bedingungen nicht stattfindet und ein Erhitzen der Lösung über einen längeren Zeitraum zur Bildung polymerer Produkte führt.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das erfindungsgemäße Verfahren ungeachtet der gegenteiligen Befunde in der Literatur die Verbindungen (VII) und (VIII) ausgehend von (IV A) und die Verbindungen (IX) und (X) ausgehend von (IVB) in guten Ausbeuten liefert. Des Weiteren ist es durch das erfindungsgemäße Verfahren möglich, die neuen Verbindungen (VII), (VIII) und (X) zu isolieren und charakterisieren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (VII) und (VIII) ausgehend von (IV C) wie in dem folgenden Schema 7 gezeigt. Schema 7
durch Kondensation mit Diethyloxalat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III)
worin einer von Y₁ und Y₂ -CH₂-CH₂- und der andere eine Gruppe der Formel COCHR ist, worin R für H oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren -OPg-geschützten Hydroxygruppen substituiert ist, worin Pg eine konventionelle Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl, ist, oder Y₁ CO-CO und Y₂ -CH₂-CH₂- ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind solche, worin R für H, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkyl-gruppe steht, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Benzyl-geschützten Hydroxygruppen substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII)
worin R H, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkyl- oder eine Phenylmethoxymethylgruppe (R = PhCH₂OCH₂-) ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen (VII), cis-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1,2-dion, (VIII) trans-octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1,2-dion, (X) trans-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-3,4-dion,
(XIIA) Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-3-on, (XIIIA) Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1-on und (XIIIB) 2-(Phenylmethoxyethyl)-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1-on.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
worin die Gruppen R beide für Wasserstoff stehen oder eine davon Wasserstoff und die andere eine geradkettige oder ver zweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren -OPg-geschützten Hydroxygruppen substituiert ist, worin Pg für eine Hydroxyschutzgruppe steht.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel (IB)
2-Phenylmethoxymethyl-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, worin R die Phenylmethoxymethylgruppe (R = PhCH₂OCH₂-) ist.
EXPERIMENTELLER TEIL

Die folgende Prozedur wurde für die gaschromatographische Analyse verwendet:

Instrument	Gaschromatographiesystem Hewlett-Packard 5890, ausgerüstet mit einem Autosampler der Reihe 7673 und einer HP-3365-Einheit
Säule	CP Sil 19 CB, 25 m × 0,32 mm, 0,52 mm Film
Temperaturprogramm des Ofens:	Erste Isotherme bei 120°C für 5 min; Anstieg von 15°C/min bis 260°C; zweite Isotherme bei 260°C für 12 min;
Injektor	Geschwindigkeit des geteilten Gasflusses 11,5 ml/min Temperatur 250°C

Detektor	FID Temperatur 275°C Wasserstoffdruck 1,2 bar Luftdruck 2,8 bar
Flussgeschwindigkeit durch die Säule	1,2 μl/min
Trägergas	He2 Säulendruck 20 psi Flussgeschwindigkeit des Hilfsgases 10 ml/min Flussgeschwindigkeit der Septumspülung 5 ml/min
Injektion	1 μl
Probenkonzentration	20 mg/ml
Interner Standard	Acenaphthen
Konzentration des internen Standards	10 mg/ml

BEISPIEL 1 Herstellung von 3H,6H-2a,5,6,8a-Octahydrotetraazaacenaphthylen (IVA)
Ein geeigneter Reaktor wird unter einem milden Stickstoffstrom mit 370,5 g reinem hydratisierten Triethylentetramin (TETA), 2 kg Wasser und 296,4 g Kalziumhydroxid beschickt. Anschließend wird der resultierenden Suspension eine wässrige 9 Gew.-%-ige Glyoxallösung zugesetzt, die durch Vermischen von 290 g einer 40%-igen Lösung mit 1 kg Wasser, gerührt unter einer Stickstoffdecke und auf 0–5°C abgekühlt, hergestellt worden ist. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch eine Stunde lang bei 5°C gehalten und anschließend über vorher mit 0,5 kg Wasser gewaschenes Celite^® abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Das Produkt wird keiner Reinigung unterworfen, sondern direkt für die nachfolgende Reaktion verwendet.
Ausbeute: 98,5% (Trockengewicht)
GC-Analyse: > 75% (%-Fläche)
BEISPIEL 2
Herstellung von cis/trans-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1,2-dion (III) in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin
In eine Lösung von 50,5 g (0,3 mol) der Verbindung (IV), die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, in 0,4 l Ethanol wurden unter magnetischem Rühren und Stickstoffatmosphäre 14,1 g (0,148 mol) 2-Hydroxypyridin und 86,80 g (0,594 mol) Diethyloxalat eingebracht. Die Lösung wird für 6 Stunden bei 68°C gehalten, anschließend unter partiellem Vakuum bis zu einem Gewicht von 122 g eingeengt.
Das verbleibende Produkt wird mit 170 ml Toluol und 18 ml Ethanol versetzt und die Suspension wird 17 Stunden lang magnetisch gerührt, anschließend abfiltriert und der Rückstand auf dem Filter mit einer 1/1-Lösung (Volumenteile) Ethanol/Toluol gewaschen. Das Produkt wird in einem statischen Trockner getrocknet, wobei 41 g (0,179 mol) der gewünschten Verbindung mit den folgenden analytischen Eigenschaften erhalten werden:
GC-Analyse: 96,9%
Ausbeute: 60%
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 3 Herstellung der Verbindung (III) in Gegenwart von Natriummethoxid
In eine Lösung von 53,5 g (0,318 mol) der Verbindung (IV) in 0,4 l Ethanol werden unter magnetischem Rühren und Stickstoffatmosphäre 17,2 g (0,318 mol) Natriummethoxid eingebracht. Die Suspension wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt, anschließend wird 92,9 g (0,636 mol) Diethyloxalat zugegeben. Das Gemisch wird auf 68°C erhitzt und 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wird eingeengt und anschließend der Rückstand bei 70°C mit 130 ml Ethanol versetzt.
Die resultierende Suspension wird 72 Stunden lang bei 23°C gerührt. Das feste Produkt wird abfiltriert und der Rückstand wird mit 45 ml Ethanol gewaschen und in einem statischen Trockner unter Teilvakuum getrocknet, wobei 35,3 g (0,159 mol) der gewünschten Verbindung mit den folgenden analytischen Eigenschaften erhalten werden:
GC-Analyse: 95%
Ausbeute: 50%
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 4 Herstellung von (VII) cis-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1,2-dion
Die Zwischenstufe der Formel (IVA), die wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten wurde, wird durch Salzbildung als Acetat gemäß der folgenden Verfahrensweise erhalten:
15 g (0,09 mol) der wie in Beispiel 1 beschriebenen hergestellten Verbindung werden in 100 g Toluol aufgelöst, anschließend werden 5,5 g konzentrierte Essigsäurelösung der Lösung zugetropft und die resultierende Suspension 10 Minuten lang gerührt. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und bei 30°C unter Vakuum getrocknet, wobei 14,1 g der Verbindung (IV C) als Monoacetat erhalten werden.
GC-Analyse: 98% (Flächenprozent)
Ausbeute: 70%
2 g der oben hergestellten Verbindung werden in einer 10%-igen NaOH-Lösung aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 1 g (0,006 mol) eingedampft, der in 10 ml Ethanol aufgelöst und mit 2,6 g (0,018 mol) Diethyloxalat versetzt wird. Die resultierende Lösung wird bei 70°C 12 Stunden lang erhitzt und unter Vakuum zu einem festen Rückstand auf konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei ein Gemisch aus CHCl₃/MeOH = 8/2 (Volumenverhältnis) als Eluierungsmittel verwendet wird, wobei 0,6 g der Verbindung (VII) mit den folgenden analytischen Charakteristiken erhalten werden.
GC-Analyse: 99 (Flächenprozent)
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 5 Herstellung der Verbindungen (VII) und (VIII), cis- und trans-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1,2-dion
A) Herstellung von (VII) cis-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1,2-dion
Ein Einliterreaktor wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 160 ml absolutem Ethanol, 21 g (0,125 mol) des in Beispiel 1 hergestellten Produkts, 6,74 g (0,125 mol) Natriummethoxid und 36,5 g (0,250 mol) Diethyloxalat beschickt. Die Lösung wird erhitzt und 2 Stunden lang bei 68°C gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 12,3 g einer 37%-igen HCl-Lösung (0,125 mol) tropfenweise versetzt. Die resultierende Suspension wird über Celite abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt (VIII) erhalten wird, das für die nachfolgende Isolierung von (VIII) (siehe Teil B) verwendet wird.
Das Produkt auf dem Filter wird in entionisiertem Wasser suspendiert und über Celite abfiltriert. Dem Filtrat werden 6,9 g (0,065 mol) Natriumcarbonat zugesetzt und die resultierende Suspension wird zu einem Rückstand eingedampft. Der feste Rückstand wird in Methanol suspendiert und bei 60°C filtriert. Die resultierende Lösung wird spontan auf 23°C abkühlen gelassen und das aus der Kristallisation erhaltene feste Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C 12 Stunden lang getrocknet, wobei 7,5 g eines trockenen Produkts mit den folgenden analytischen Charakteristiken erhalten werden:
GC-Analyse: 100 (Flächenprozent)
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR-, MS-Spektren und die durch Röntgenstrahldiffraktometrie erhaltene Struktur des festen Zustands sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
B) Isolierung von (VIII) trans-Octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-l,2-dion
Die rohe Verbindung (VIII) (siehe A) wird durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von CHCl₃/MeOH/NH₃ als Eluierungsmittel gereinigt. Die das gereinigte Produkt enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt und zu einem festen Rückstand verdampft. Das resultierende Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, um ein Produkt zu erhalten, das unter Vakuum bei 40°C 12 Stunden lang getrocknet wird, um 1,5 g einer Verbindung mit den folgenden analytischen Charakteristiken zu erhalten:
GC-Analyse: 100 (Flächenprozent)
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR-, MS-Spektren und die durch Röntgenstrahldiffraktometrie erhaltene Struktur des festen Zustands sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 6 Herstellung und Isolierung von (X) trans-octahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-3,4-dion
A) Herstellung von Decahydro-diimidazo-[1,2-a:2',1'-c]pyrazin (IV B)
In einem geeigneten Zweiliterreaktor werden unter einer Stickstoffatmosphäre 50 g (305 mmol) reines hydriertes TETA und 1 l abs. Ethanol eingebracht. Zu der Lösung werden 44,5 g (305 mmol) einer 40%-igen Glyoxallösung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung bei 23°C 17 Stunden lang gerührt. Die resultierende Lösung wird unter partiellem Vakuum zu einem ölartigen Rückstand auf konzentriert.
GC-Analyse: 75% (Flächenprozent)
B) Herstellung und Isolierung von Verbindung (X)
In einen 0,25 l-Rundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer, werden unter Stickstoffatmosphäre 5,5 g (0,0326 mol) der Verbindung (IVB), hergestellt wie oben in Beispiel 6A) beschrieben, 80 ml abs. Ethanol, 0,88 g (0,0163 mol) Natriummethoxid und 2,38 g (0,0163 mol) Diethyloxalat eingebracht. Die resultierende Lösung wird 8 Stunden lang bei 68°C gehalten und nach partieller Aufkonzentration unter Vakuum spontan bis 23°C abkühlen gelassen. Das kristallisierte Festprodukt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wird umkristallisiert, abfiltriert und in einem statischen Trockner 12 Stunden lang bei 40°C unter Vakuum getrocknet, wobei 0,5 g der gewünschten Verbindung mit den folgenden analytischen Charakteristiken erhalten wird:
GC-Analyse: 100 (Flächenprozent)
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR-, MS-Spektren und die durch Röntgenstrahldiffraktometrie erhaltene Struktur des festen Zustands sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 7 Herstellung von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1-on (XIIIA)
In einem Einliterrundkolben, der 0,2 l Ethanol und 18 g (0,107 mol) von Verbindung (IVA), hergestellt wie in Beispiel 1, enthielt, werden 22,7 g (0,214 mol) Na₂CO₃, 1,6 g (0,0107 mol) NaI und 26,2 g (0,214 mol) Ethylchloracetat eingebracht. Die resultierende Lösung wird 24 Stunden lang bei 23°C gerührt und anschließend durch ein poröses Septum abfiltriert und das resultierende Filtrat wird bis zur Trockne eingedampft.
In einen 0,25 l-Rundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskühler und einer Stickstoffatmosphäre und Thermometer werden 16 g des oben hergestellten Produkts, 60 ml Ethanol und 1,47 g 2-Pyrydinol (0,016 mol) eingebracht. Die resultierende Lösung wird 48 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie mit einer Eluierungslösung aus CHCl₃/MeOH = 95/5 (Volumenanteile) gereinigt. Die das gereinigte Produkt enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt und unter partiellem Vakuum zu einem festen Rückstand aufkonzentriert, wobei 10 g der gereinigten Verbindung mit den folgenden analytischen Charakteristiken erhalten werden:
Ausbeute: 45%
GC-Analyse: 80 (Flächenprozent)
BEISPIEL 8 Herstellung von 2-(Phenylmethoxymethyl)-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen-1-on (XIIIB)
In einen 250 ml-Rundkolben werden 100 ml Ethanol und 10 g (0,059 mol) Verbindung (IVA), hergestellt wie in Beispiel 1, eingebracht und anschließend 6,25 g (0,059 mol) Natriumcarbonat, 0,45 g (0,03 mol) NaI und 21,4 g (0,088 mol) Ethyl-3-benzyloxy-2-chlor-propionat zugesetzt. Die Suspension wird 36 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend abfiltriert. Der Feststoff wird mit 30 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird partiell bis 120 g aufkonzentriert und mit 2,66 (0,029 mol) 2-Pyridinol versetzt. Die resultierende Lösung wird 48 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, anschließend eingedampft und der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei Chloroform/Methanol = 9/1 als Eluierungsmittel verwendet wird. Die das gereinigte Produkt enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt und zu ei nem Rückstand eingedampft, wobei 7,4 g Verbindung erhalten werden.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 9 Herstellung von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (IA)
In einen Einliterrundkolben mit 100,8 g (70% Toluol; 0,349 mol) Vitride^® in 0,2 l Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre und magnetischem Rühren 19,4 g (0,087 mol) der Verbindung (III), wie in Beispiel 3 hergestellt, zugesetzt. Die resultierende Suspension wird auf 112°C erhitzt und dabei eine Stunde lang gehalten.
Die Lösung wird auf 22°C abkühlen gelassen, anschließend werden 58 ml einer 5 Gew.-%-igen wässrigen NaOH-Lösung langsam zugetropft. Die resultierenden zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die erste abgetrennte organische Phase und diejenigen, die aus der Toluol-Extraktion herrühren, werden miteinander vereinigt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 80 ml entionisiertem Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wird auf eine Säule aufgetragen, die 165 ml Amberjet 1200^®-kationisches Harz enthält, das vorher in der H⁺-Form regeneriert wurde. Wasser wird zunächst auf das Harzbett zu einem neutralen Eluat aufgebracht und anschließend eine 2,5%-ige NH₄OH-Lösung durchlaufen gelassen. Die das Produkt enthaltenden Ammoniak-Fraktionen werden bis zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird bei 50°C mit n-Hexan extrahiert und die resultierenden Lösungen werden miteinander vereinigt und weiter unter partiellem Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Das resultierende feste Produkt wird in Gegenwart von P₂O₅ getrocknet, wobei 14,2 g (0,073 mol) der Verbindung mit den folgenden analytischen Charakteristiken erhalten werden:
Tit. G.C.: 100%
Ausbeute: 84%
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 10 Herstellung von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (IA) ausgehend von Decahydro-2a,4a,6a,8atetraazacyclopent[fg)acenaphthylen-1-on (XIIIA)
In einen 0,1 l-Rundkolben mit 10 ml Toluol und 2,8 g (70% Toluol; 0,0096 mol) Redal^® wird 1 g (0,004 mol) der Verbindung aus Beispiel 7 unter mechanischem Rühren und unter Stickstoff bei 45°C zugesetzt. Die Lösung wird eine Stunde lang auf 100°C erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,5 ml 5% NaOH versetzt. Die zwei resultierenden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum zu einem festen Rückstand auf konzentriert. Das resultierende Produkt wird durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus CHCl₃/MeOH = 8/2 (Volumenanteile) als Eluierungsmittel gereinigt. Die das gereinigte Produkt enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt und zu einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 0,60 g auf konzentriert.
Ausbeute: 77%
GC-Analyse: 100 (Flächenprozent)
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur konsistent.
BEISPIEL 11 Herstellung von 2-Phenylmethoxymethyl-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclo-pent[fg]acenaphthylen (IB)
Die Verbindung (IB) wird durch Verwendung von Verbindung (XIIIB) als Ausgangsprodukt und den reduktiven Bedingungen wie in Beispiel 10 beschrieben erhalten.
Die ¹H-NMR-, ¹³C-NMR-, IR- und MS-Spektren sind mit der angegebenen Struktur konsistent.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin die Gruppen R beide für Wasserstoff stehen oder eine Wasserstoff und die andere eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren -OPg-geschützten Hydroxygruppen substituiert ist, worin Pg eine Hydroxyschutzgruppe ist, wobei das Verfahren umfasst: Stufe a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin, wenn die Gruppen X₁ für Wasserstoff stehen, die Gruppen X₂ eine -CH₂-CH₂-Gruppe bilden oder umgekehrt, die Gruppen X₁ eine -CH₂-CH₂-Gruppe sind, wenn die Gruppen X₂ für Wasser stoff stehen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin A eine Gruppe der Formel -COR₁ oder -CHRR₂ ist, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R₁ für Halogen oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe steht und R₂ eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Sulfonyloxy ist, in mindestens äquimolarem Verhältnis unter einer Inertgasatmosphäre bei einer Temperatur über 50°C und in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgewählt aus: aromatischen inerten, aprotischen dipolaren oder geradkettigen oder verzweigtkettigen C₁-C₄-Alkoholen und Polyethern und in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von Anionen geradkettiger oder verzweigtkettiger C₁-C₄-Alkohole oder von heterozyklischen aromatischen Basen als Katalysatoren; Stufe b) Reduktion der aus Stufe a) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin einer von Y₁ oder Y₂ -CH₂-CH₂- und der andere -CO-CO- oder eine Gruppe der Formel -COCHR ist, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Amidoreduktionsmittels.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Stufe a) in Gegenwart eines Katalysators ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid oder einer der Verbindungen der Formeln:
durchgeführt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1–2, worin der Katalysator Natriummethoxid oder 2-Hydroxypyridin ist, in Mengen im Bereich von 0,01 bis 2 Mol pro Mol Verbindung (IV).
Verfahren nach den Ansprüchen 1–3, worin das Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, DMSO, C₁-C₄-Alkoholen, Glyme und Diglyme ausgewählt ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1–4, worin in den Verbindungen der Formel (III) R H oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren -OPg-Gruppen, worin Pg für Benzyl steht, substituiert ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1–5, worin die Verbindung der Formel (III) nach Ablauf der Reaktion entweder als Salz mit einer anorganischen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefel- und Phosphorsäuren oder als freie Base zurückgewonnen wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1–6, worin die Reduktion der Verbindung (III) in einem trockenen Medium und unter Inertgasatmosphäre unter Verwendung eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid, LiAlH₄, NaBH₄, Boran oder Tetrahydrofuran- oder Dimethylsulfid-Addukten davon oder durch katalytische Hydrierung auf Platinoxid und in HCl-Lösung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, worin Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder katalytische Hydrierung auf Platinoxid in wässriger HCl-Lösung verwendet bzw. angewandt werden.
Verfahren nach Anspruch 8, worin das Reduktionsmittel Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Mengen im Bereich von 3 bis 4 Mol pro Mol Verbindung (III) bei einer Reaktionstemperatur über 35°C ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 6–9, worin die Verbindung der Formel (I) als freie Base oder als Hydrochlorid- oder Phosphatsalz isoliert wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10, worin die Verbindung der Formel (I) in der letzten Stufe des Verfahrens unter Verwendung eines Kationenaustauscherharzes isoliert wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1–11, worin eine Verbindung der Formel (VIA)
verwendet wird, worin R1 für eine C₁-C₄-Alkoxygruppe steht.
Verfahren nach Anspruch 12, worin in der Verbindung der Formel (VIA) R₁ Methoxy oder Ethoxy ist.
Verfahren nach Anspruch 13, worin eine Verbindung (VIA), worin R₁ Ethoxy ist, in Mengen von mindestens 1 Mol pro Mol Verbindung (IV) in absolutem Ethanol als Reaktionslösungsmittel und bei einer Temperatur von 60–70°C verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–14, worin eine Verbindung der Formel (VI) verwendet wird, worin R₁ eine C₁-C₄-Alkoxygruppe und A eine -CHRR₂-Gruppe ist, worin R und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren nach Anspruch 15, worin eine Verbindung der Formel (VI) verwendet wird, in der R₁ für Methoxy oder Ethoxy steht und A eine Gruppe der Formel -CHRR₂ ist, worin R H und R₂ Cl oder Br ist.
Verfahren nach Anspruch 16, worin in Stufe a) Ethylchloracetat als Verbindung der Formel (VI) in Mengen von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung (IV) in absolutem Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 70°C in Gegenwart von mindestens 1 Mol Na₂CO₃ und mindestens 0,02 Mol NaI pro Mol Verbindung (IV) und über einen Reaktionszeitraum von 3 bis 36 Stunden verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin einer von Y₁ und Y₂ -CH₂-CH₂- und der andere eine Gruppe der Formel COCHR ist, worin R für H oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren -OPg-Gruppen substituiert ist, worin Pg wie oben definiert ist, oder Y₁ CO-CO und Y₂ -CH₂-CH₂- ist.
Verbindungen nach Anspruch 18, worin R für H, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Benzyl-geschützten Hydroxygruppen substituiert ist.
Verbindungen nach den Ansprüchen 18–19 der Formeln (XII) und (XIII)
worin R die in Ansprüchen 18–19 angegebene Bedeutung hat.
Verbindungen nach Anspruch 20 der Formeln (XIIA), (XIIIA) und (XIIIB)
Verbindungen nach Anspruch 18 der Formeln (VII) und (VIII):
Verbindung der Formel (X)
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin eine der Gruppen R, definiert wie in Ansprüchen 18–19, Wasserstoff und die andere eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren -OPg-Gruppen substituiert ist, worin Pg eine Hydroxyschutzgruppe ist.
Verbindung der Formel (IB)
nämlich 2-Phenylmethoxymethyl-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen.