HU227858B1 - A process for the preparation of decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylene and functionalized derivatives - Google Patents

Description

A [síén találmány tárgya eljárás az (IA) képletű dekahidro-2a₎4a._!őa₍8a-tetraazacikiopent^fg|acanaftiién és az (I) általánosképletű megfelelő származék vegyületek előállítására, melyek a (HA) képletű 1,4,7, 10-tetraazaciklododekán és a megfelelő (H) általános képletű származékok előállítására alkalmazhatók, ahol az eljárásban (Hl) általános képletű vegyületeket állítjuk elő és redukáljuk az 1. reakcíővázlatfean megadottak szerint.

A találmány szerinti eljárás a (HA) képletű 1,4,7,10-tetraazaciklododekán (másnéven cikién) előállítására egy alternatív utat kínál a Richman-Atkfns-íéle ismert eljáráshoz képest (lásd például 3. Am. Chem. Soc. _; 96, 2268, 1974), amely jelenleg iparilag alkalmazott eljárás a (HA) képletű vegyület szulfátsójának az előállítására.

Az 1,4,7J ö-iekaazaciklödodekán egy prekurzor vegyület fémionok kelátképző szereként használatos makrociklusos vegyületek e 1 ö á 111iá s á h a η,

A fenti kelátképző szerek paramágrteses fémionokkal, mint például gadolíniumionnaí képzett komplexei nagy stabilitással jellemezhetők, és magmágneses rezonancia technikán alapuló diagnosztikai célokra alkalmazhatóak

A DOtarem* és Prehance* néven jelenleg Is kereskedelmi forgalomban elérhető két gadolinium komplex a cikién kémiai szerkezetén alapul, más komplexekhez hasonlatosan., melyeket részletesen tanulmányoztunk.

97632-4023 TF/SM φ ♦ * «

X Φ Φ

Λ *** Φ Φ '«.«»« ** φ -* Φ ♦ *« ·»*

Nagyon fontosnak találtuk a fenti intermedier vegyület előállítására szolgáló olyan eljárás kidolgozását, amely mind költség, mind környezetvédelmi szempontokból előnyös, melyben például elkerüljük a szokásos Rlchman-Atkins szintézisben használt amintozil-származékok előállítását.

A WÖ97/49691 számú szabadalmi Ifalban a (HA) képletű vegyületei két lépésben állítják elő (lásd 2. reakcióvázlat), ahol az (IA) képletű dekahidro~2a,4a,6a₍8a-tétraazaclkiopentífglaeensitiién a kulcs intermedier a (HA) képlet előállítása során, melyet a (IV) képletű intermedier, az. oktahidro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraeza~ oenaftilén oikhzáíásával állítható elő. melyet fneíüéníeíramínböl és Qiioxálböí kanunk.

'•J }

A 2. reakpióvázlatban V jelentése -OH (glioxál-hidrát) vagy fSÖ₃'Na^T] (Bertagnlní-só) és X jelentése halogénatom vagy s z u I f ο η I1 ο χ i - c s o port,

A fenti eljárás számos hátránnyal bír. A halogénezett alkiiezöszernek, például az. 1,2-díbrőmetánnak vagy 1,2-diklőretánnak (lásd 2. reakcíóvázlat a) lépéséi] alkalmazása a kondenzációs lépésben - habár nem okoz különös problémát - speciális óvintézkedéseket igényel. Az 1,2-dlklóretán valójában karciogén és gyúlékony vegyület, melyet az eljárásban nagy feleslegben alkalmazunk. Emiatt a reakclőelegynek az 1,2-diklóretántói való megtisztítása nehézségekbe ütközik. Továbbá a reakció kitermelése sem túl magas.

Ezen túlmenően eínén-diklór-szuiíonés ért e?o ke ál! lton mivel az a kereskedelemben nem elérhető, és ez további nem kívánatos szulfonsavtartalmú: (metánszulfonsav, parafoluolszuífcnsav) hulladék keletkezéséhez vezet, melyet ipari mennyiségben kell megsemmisíteni. Meglepő módon azt találtuk - ennélfogva ez képezi a jelen találmány tárgyát hogy az (I) általános képletű vegyüieteket előállíthatjuk ez 1. reakclővázialban ismertetett módon, ahol a képletben Χ-_Ε, X₂, R, R<, K₂ és A jelentése az alábbiakban megadott.

A találmány tárgyát képezi elsősorban az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, ahol a képletben R jelentései egyformán hidrogénatom, vagy egyik jelentése hidrogénatom es a másik jelentése egyenes vagy elágazó láncú CA„4 aikiiesoport, amely adott esetben egy vagy több -ÖPg védett, hidroxricsoporttal szubsztituált, ahol Pg jelentése hidroxílvédőcsöpört, oly módon, hogy aj egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben az X? csoportok jelentése hidrogénatom, az X_? csoportok -CH₂-CH2~ csoportot alkothatnak, vagy fordítva, az X_t csoportok képeznek ~CH₂-CH₂- csoportot, míg az X₂ csoportok jelentése hidrogénatom - egy (VI) általános képletű vegyületiel reagáltatunk - a képletben A jelentése -COR. vagy -CHRRí általános képletű csoport, ahol R jelentése a fentiekben megadott, R} jelentése halogénatom vagy C,.₄ alkoxicsoport és r₂ jelentése egy távozó csoport, mint haiogénatom vagy szulfonlloxi-csoport amely vegyületet legalább molekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk 50 ^CC feletti hőmérsékleten,

b) az a) lépésben kapott (Hl) általános képletű vegyületet a képletben Y_; és Y₂ egyikének jelentése ~CH₂-CH₂~ és a másik jelentése

-CO-CO-osoport vagy agy -COCHR általános képletű csoport, φ φ φφ

Α Φ * * « Φ** φ Φ φ w φ-ΦΦχ ** « φ ahol R jelentése a fenli'ekben megadott - amídredukálö-szer jelenlétében redukáljuk.

A b) lépésben kapott (I)- általános képleté vegyületeket egyszerűen alakíthatjuk át a (HA) képletű 1 ..4,7,tö-tetraazacikloΦ Φ X φ φ « * * ·?-* doöekán vegyület (lí) általános képletű származékaivá, például a WO 97/4969 számú szabadalmi iratban leírtak szerint.

Az 1 reakcióvázlatban szereplő (IV) általános képletű vegyületeket elöálHthatjuk a WO 97/49691 számú szabadalmi Iratban leírtak szerint.

Az 1. reakció váz lat a) lépésében a (IV) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyűietekkel kondenzáltotjuk, ahol az eljárást Inért gáz atmoszférában (például nitrogén atmoszférában), 1 mól (IV) vegyüiefre számítva legalább 1 mól (VI) vegyület alkalmazása mellett, 59 ’C-on, előnyösen 60-75 ^aC-cn hajtjuk végre.

A reakciót végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy egy oldószer jelenlétében, melyet előnyösen a kővetkezők közül választunk: aromás inért, aprotíkus dipoláros oldószerek vagy egyenes vagy elágazó láncú C5.4 alkoholok és poliéferek. Az előnyös oldószereket a következők közül választjuk: toluol, dlmeilíacsiarnid, dimetíiíormamid, H-m-eiilpirrolídon. DMSO, fentiekben meghatározott C5.4 alkoholok, glyme és diglyme. Az alkoholok k ü Ionosén e I ő n yö sek.

A reakcióidő 9,5 és 36 óra közötti, amely az oldószertől és- a kísérleti körülményektől függ.

Az 1. reakcióvázlatban leírt eljárás a) lépésében katalizátort alkalmazunk, amely meglepő hatást fejt ki a reakció lefutására.

♦-rf «♦ ** ** * * rf rf # * > * * * «frfrf *X * *'**' rf * * ♦ ♦ * * »

Jf .rf₄ rfrf -* **

A reakcióidőben és a kitermelésben jelentős csökkenést tapasztaltunk, amit bemutatunk a kísérleti részben.

A katalizátorokat az egyenes vagy elágazó láncú C_b.₄ alkoholok vagy heterociklusos aromás bázisok anionjainak alkáiivagy alkábfőidfém-sói közül választjuk.

A fenti katalizátorokat a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid vagy a (a) - (h) képletű vegyületek közül választjuk előnyösen.

Különösen előnyös a nátnum-metoxid és a 2-hidroxípiíichn, melyet a (IV) általános képletű vegyület móljaira számolva 0,01 2 mól mennyiségben alkalmazunk.

Előnyösek azok a (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben amennyiben Rj jelentése halogénatom vagy metoxi- vagy etoxiesoport, ekkor A jelentése ~COR_S, ahol R< jelentése halogéné tóm vagy metoxi- vagy etoxiesoport, vagy -CHRR₂· csoport, ahol R jelentése a fentiekben megadott, és R₂ jelentése távozó csoport, mint például halogénatom vagy szulfornioxl-esoport.

Különösen előnyösek azok a (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben amennyiben R<_; jelentése metoxi-· vagy etoxiesoport, klór- vagy brómatom, akkor A jelentése -COR·?, vagy -CHRRa, ahol jelentése klőratom, brómatom vagy metoxi- vagy etoxiesoport, R jelentése a fentiekben megadott és R₂ jelentése egy távozó csoport, mint például klóratom, brómatom vagy szuífoniloxi-csoport.

A (VI) általános képletü vegyüíetet a (IV) általános képletű vegyület móljaira számolva előnyösen 1-4 mól mennyiségben adagoljuk. Az 1. reakcióvázlatban szereplő a) lépés szerinti kondenzációs reakcióban keletkező (111) általános képletü vegyülőteket a reá.kelő teljessé válása után izolálhatjuk az elegyböl, * « akár szervetlen savval (például haíogenidsavval) képzett só formájában vagy szabad bázisként, és mindkettőt kinyerhetjük szerves· oldószerrel végzett kristályosítási és/vagy kicsapatási technikákkal. Különösen előnyösként említjük például az n-hexánk toluolt, metanolt, etanolt és n-botanolt.

*·* *

Jif * <s Λ ίψ

Λ > ÍV ♦ Λ ί*

X λ

Χ·**·· «•X ♦ X * * ϋ ?«

A (IH) általános képletü vegyületeket előnyösen só formában, mint például hidroklorid-, szulfát- vagy foszfátsó formában izoláljuk.

Az 1. reakcióvázlat b)

Italános képletü vegyületeket redukáljuk az (0 általános képletü vegyületek kinyerése céljából.

A redukciót szokásos amídredukáló-szerek alkalmazásával hajtjuk végre. A reakciót száraz, közegben inért gáz atmoszféra alatt hajtjuk végre általában.. Az amidok redukciójára alkalmas eljárások példáiként a következőket említjük·, nátrium-biszCmetoxietöxQaíumírtium-bidfid, LiAIR_4l NaSH₄ alkalmazásával, továbbá egyéb reagensek, egyéb hibridek és hidridkomplexek jelenlétében végzett redukció, pfatina-oxidon, HCI-oídalban végzett katalitikus. bldrogénezés, borán és ezek addokijainak THF (teirahidrofurán) vagy DMS (dimetilszulffd) jelen létében végzett redukció.

Hidrogén-kíoríd-cidaíban platina-oxtdon végzett katalitikus hidrogénezés és nátrium-bisz(metoxíetoxí)aiumínlu'm-htdrlddel amely a kereskedelemben Vitádé* vagy Réöat* név alatt kapható - végzett redukció- előnyös és különösen hatásos, amelyek közül az utóbbi még előnyösebb.

A redukálást általában úgy hajtjuk végre, hogy a (IH) általános képletü vegyületet adagoljuk a redukélószert tartalmazó * Α ·· * **'

Φ « Φ **·»»* , ««« 4ÍV « *»* ' φ. Φ* * * * * #χν>·ϊ φ* * Φ * ''* ** oldathoz, amelyet 70%-os toluoios oldatként adagolunk, a (Hl; általános képletű vegyület móljaira számolva 3-4 mőlnyl mennyiségben és a reakclőhőmérsékietet 35 ^öC-tól a toluol reflux hőmérsékletéig terjedő intervallumban tartjuk.

A redukálást előnyösen 1,3 órán át reflux hőmérsékleten hajtjuk végre, ahol a (Ili) általános képleté vegyület 1 móljára számolva legalább 3 mól náirium-bíszfmefoxIetöxOaíuminíum-hldrldet alkalmazunk toluolos oldatban.

A redukálás eredményeképpen kapott (I) általános képletű vegyüietet Izolálhatjuk szabad bázisként vagy sóként, például hidroklorld- vagy foszfátsóként. A náfrium-bisz(metoxietoxi)aíu~ mlnium-hldrid alkalmazása előnyős a biztonság és a redukálás költsége szempontjából, összevetve a LlAIH₄ és hasonló alkalmazásához képest, mivel nem plrofor, nem reagál az oxigénnel és nagyon jól oldódik számos oldószerben, mint például aromás szénhidrogénekben ás éterekben, aminek következtében alkalmazása egyszerű és a redukálást töményebb oldatokban is végre lehet hajtani.

A redukálás végén az (!) általános képletű vegyüietet szokásos exfraháfási, kristályosítási és/vagy kmsapatási technikákkal nyerhetjük ki, így például a reakció során keletkezett szervetlen aiuminiumsök eltávolításával.

Az (I) általános képletű vegyületek esetében különösen hatásos ízolálási eljárásban - mely ipari méretekben Is alkalmazható - egy erős kationos gyantát alkalmazunk a terméknek a gyantán való ideiglenes megkötésére, melyet ezt követően ammónia vizes oldatával eluálunk,

Egy -erős kationos gyanta - mint például Amberjet 1200 vagy kereskedelemben kapható hasonló gyanta ™, amely megfelelően regenerálható savas formájában, előnyösen alkalmazható

A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható az (IA) képletű vegyületek előállításéra, amint az a 3. reakcióvázíafon látható, ahol R<- jelentése· C_v4 alkoxicsoport és ahol a (VIA) általános képietü vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzak a (ÍV) általános képietü vegyületre számolva.

Az (IA) képletű vegyületet egyszerűen átalakíthatjuk a (HÁ) képletű 1,4,7J ö-tetraazaciklödodekánná vagy megfelelő származékává a WÖ 98/28432 számú szabadalmi leírásban vagy a WO 38/49151 számú szabadalmi leírásban leírtak szerint, előnyösen a WÖ 00/53588 számú szabadalmi leírásban leírtak szerint, miszerint vízben dieiíiéntriamínnai végzett hidrolízist hajtunk végre, ahol a pH 5-9 közötti érték, a hőmérséklet 90-120 ’C. az (IA) képietü vegyület móljaira számolva 8-20 mól dieílfénínaminí alkalmazunk, a reakciót Inért gáz atmoszférában hajtjuk végre 12-48 óra alatt, majd a (HA) képletű vegyütetet tetrahidrckiorid formában Izoláljuk.

Előnyösek azok a (VIA) általános képletű vegyületek, melyekben Rí jelentése meioxí- vagy etoxlcscport. Különösen előnyös a dieíiloxalát, amelyet a (IV) általános képletű vegyület 1 móljára számolva legalább 1 mólnyi mennyiségben alkalmazunk, előnyösen abszolút etanolban készült reakclóeíegyben, 80-70 °C hőmérsékleten, összesen 8-24 órányi reakcióidővel.

Továbbá különösen előnyös a 4. reakció-vázlatban ismertetett eljárás, ahol a képletekben R_? jelentése €<.₄ alkoxicsoport és #·'* * * jC

A jelentése ~CHRR₂ csoport, ahol R és R₂ jelentése a fentiekben meoadott #** φ

φφ

A 4. reakcióvázlat a) lépésében különösen előnyös olyan (VI) általános képletű vegyület alkalmazása, melyben R? jelentése etoxi- vagy metoxi csoport és A jelentése -CHRR₂ ahol R jelentése H és R, jelentése klór- vagy Prómatom,

Különösen előnyös esetben etli-klöracetátot alkalmazunk (Vi) általános képletű vegyületként, a (IV) általános képletö vegyület 1 móljára számolva legalább 1 molnyi mennyiségben, abszolút etandban, 50-70 ^Ö'C hőmérsékleten, legalább 1 mól Na₂CO és legalább 0,.02 mól Hal jelenlétében a (IV) általános képletű vegyület móljaira számolva, ahol a reakcióidő 30-36 óra.

A talál m <

reolzomerek, ny egy további tárgya a (Vll) és (VIti) képletö szte azaz a ossz- és transz-oktahidro~2a.4a_:6a_!3a-tetraazaclkiopent{fgjacenaftlién-3,4-dion előállítása, amit az 5, reakcióvázlat is szemléltet. A fentiek szerint előállított (IVA) képletű vegyületet az. a) lépésben reagáltatjuk a fentiekben leírt körülmények között, ahol dietiíoxsiátof alkalmazunk reagensként

A (Vll) és (Vili) képletö űj vegyüieteket izoláltuk és röntgen· -analízissel jellemeztük, ahogy ezt példa szinten is bemutatjuk a kísérleti részben.

I) és (X) áltsiános képletö izomereket, a cisz- és transs -oktahidro-2a,4a,6a_;ee-tetraazaciklopentjfgjacenaftilén-3,4-diont, analóg módon állítjuk elő a (IVS) képletű vegyületből ( kahidro-diimidazop,2~a:2\Γ-cjpirazin), ami a (IVA) képletű vegyület izomerje, ahol a reakciót dletii-oxaláftal játszatjuk le a 6 reakcióvázlatban leírtak szerint. Ezeket a vegyüieteket szintén kinyertük és röntgen-analízissel elemeztük

Ί

A (IX) képletű vegyűlet az Irodalomból ismert míg a (X) képletű vegyűlet új,

Az irodalomból ismert (lásd G Hervé, H. Bemard, Tetrahedron Lelt., 40. 2517-2520, 1909) a giioxáinak tri etl léntetraminnal végrehajtott kondenzációja,, az azt követő 1,2-dlbrómetánnel végrehajtott clkllzáclós reakció, ami az (IA) képletű vegyületet eredményezi, és annak védöcsoportmeníesítése, amivel az (NA) képletű 1,4,7,1O-tetraazacik-lododekánt kapjuk., A hivatkozás be-számol továbbá a (IVA) és (IVB) képlett cisz- és transz-izomerek keverékének ^í3C-MMR--spektrumáról és a különböző Izomerek konverziós tulajdonságairól különféle hőmérsékleten és kísérleti körülmények között.

A fent említett szerzők beszámolnak továbbá arról (lásd G. Hervé, H. Bemard és munkatársai, Eur. j. Org, Cbem , 33-35, 2000), hogy a (IX) képletű vegyűlet előállítható a (IV8) képletű vegyületnek dletil-oxalátlel etanolban, szobahőmérsékleten végzett kondenzációjával,, és így egy speciális Izomert kapunk, melynek térszerkezetét röntgendiffrakciós módszerrel rm térozták.

Beszámoltak továbbá arról, hogy a (IVC) képletű vegyületnek dieNI-oxaiáttel végzett kondenzációja - amit hasonló körülmények között végeztek - nem játszódott le, és ez oldat hosszasabb hevítésével polimer termékek képződtek (lásd 5A reakció-vázlat).

Következésképpen elmondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással - nem mellékesen az irodalomban található ki tanítással ellentétes módon - jó kitermeléssel kaphatjuk a (VN) és (Vili) képletű vegyűleteket a (IVA) képletű vegyületekbol kiindul ♦ * va. továbbá a (IX) és (X) képletü vegyüieteket a (IVB) képletü vegyüietekbol kiindulva Továbbá a találmány szerinti eljárás segítségévei lehetséges izolálni és jellemezni a (VU), (Vili) és (X) képletü vegyü leteket.

A találmány egy további tárgya eljárás (Vii) és (Vili) képletü vegyületek előállítására (IVC) képletü vegyületböl kiindulva a 7. reakcióváziatban leírtak szerint, ahol dietil-oxaláttal hajtjuk végre a kondenzációt.

A találmány további tárgyát képezik a (III) általános képletü vegyületek, ahol az Υ> és Y₂ csoportok közül az egyik jelentése és a másik jelentése ~CO~CHR· általános képíetü csoport, ahol R jelentése H, egyenes vagy elágazó láncú C?.4 alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több -OPg- védett hidroxilcsoporttai szubsztituált, ahol Pg jelentése egy szokásos hidroxíivédő-csoport, előnyösen benzilcsoport, vagy Y jelentése -CO-GO- és Y₂ jelentése -CH2-CH2-.

Előnyös (Ili) általános képletü vegyületek azok, amelyekben R jelentése H vagy egyenes vagy elágazó láncú C_V4 alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több benzilcsoportial védett hröroxilcsoporttal szubsztituált.

Előnyös (lil) általános képletú vegyületek a (Xli) és (XIII) általános képíetü vegyületek, ahol R jelentése H, egyenes vagy elágazd láncú C_r4 alkilcsoport vagy fenilmatoximetií-csoport (R=PhCH₂ÖCH_z~),

Különösen előnyös a (Vll) képletü cisz-oktahidra~2a,4a,6a,8a-tetraazaciklopent{fg]acenaítiién-1, 2-dion, a (Vili) képletü transz-oktabidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaoíklopentfígjacenattilén-í,2-dion, a (X) képletü transz4 4 ~oktahidro-2a,4a,6a, ea-tetra8z:aciklopen!(fgjacen3ftílén-3,4-dion, a (XHA) képletü őekahidro-2a,4a_t6a,8a~ -tetraazaciklopentlfglacenafW'én-e-on, a (XH1A) képletü dekahidfo~2a_s4a,6a_fSa-tetraazaclklopentjfgjacenaftilén-l -on és a (XIHB) képletü 2-{fen.ilmet0xirneíil)-dekahidro-2a₁4a_<8a,Sa~ -tetraazaciklopenlífgjacenaftHén-1 -on.

A találmány további tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületek, ahol az R. csoportok kézül az egyik H, míg a másik egyenes vagy elágazó láncú C_;.« alkilcsoport, adott esetben egy vagy több -ÖPg védett hidroxilcsoporttal szubsztiíuálva, ahol Pg jelentése hidroxil védő-csoport.

Különösen előnyös az (IB) képletü 2-(íenrtmetoxímetil}~ -dekahí dfo-2a, 4 a, ea^a-tetraazacikíopentlfglaeenafülén, azaz ahol R jelentése fenilmetoxímeíit-csoport (R~PhCH₂OCH₂-).

A következő példák mutatják, be a találmány szerinti eljárás során alkalmazható legkedvezőbb kísérleti körülményeket.

A következő módszerrel végeztük el a gázkromatográfiás analízist.

Készülék: Hewlett-Packard 5890 gázkromatográfiás rendszer, amely 7673 automata adagolóval és HP-3365 egységgel van ellátva.

Oszlop; Felfutási pro aram;

Injektor

CP Sil 19 CB, 25x0,32 mm, 0,52 mm film az első Izoterma 120 *C-on 5 percen át: 15 X/pero emelkedés 260 °C-ig; második Izoterma 260 ’C-on 12 percen át.

11,5 mí/perc folyási sebesség; hőmérséklet:

250 ^CC.

Detektor: FID;

hőmérséklet; 275 °C;

hidrogén nyomása· 1,2 bar; levegő nyomása: 2,8 bar.

Oszlopon a folyási sebesség: 1,2 μΙ/perc

Hordozó gáz: He₂.

oszlopnyomés; 20 psl;

kiegészítő gáz áramlást sebessége; 10 ml/perc;

szeptumíisztitó áramlás sebessége: 5 ml/perc. Injektálás: 1 pl.

Minta koncentrációja.;

Belső standard;

mg/ml. ace naftán

Belső standardkoncentráctőja; 10 mg/ml.

A (IMA) képlető SH^H-SaA^Sa-öktahidrofetraazaseenafthén előállítása

Gyenge nitrogén áram alatt egy megfelelő méretű reaktorba viszünk 370,5 g tiszta hidratált fnettténtetrarmnt (TETA), 2 kg vizet és 298,4 g kalcium-hídroxidot. Ezt követően 9 fömeg%-os vizes glloxái oldatot állítunk elő ügy, hogy 290 g 40%-os oldatot keverünk ei 1 kg vízzel, majd nitrogén réteg alatt keverjük és 0-5 °'C-ra hütjük, majd ezt az elegyet hozzáadjuk a kapott szuszpenZsóboz. Az adagolás teljessé válását követően a keveréket 1 órán át 5 ‘’C-on- tartjuk, majd Cehte* ágyon szűrjük, amit elözete sen 0,5 kg vízzel mostunk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott terméket nem tisztítjuk, hanem közvetlenül felhasználjuk a kővetkező .reakcióban.

Kitermelés: 98,5% (száraz, anyagra számolva). Gázkromatográfiás vizsgálat: >75% (terület%).

1,2-dion előállítása 2-hídroxjpíndm

50,5 g (0,3 moh 1.

Ma szerint előállított (IV)· képietö vegyület 0,4 liter etanolban készült oldatához mágneses keverövel végzett keverés mellett, nitrogén atmoszféra alatt 14.1 g. (0,148 mól) 2~hidroxí-piridínt és 85,80 g (0,59-4 mól) dfetil-oxalátot adagolunk. Az oldatot 68 ’C-on tartjuk 6 órán át, majd részlegesen töményítjük részleges vákuum alatt, és így 122 g terméket kapunk.

A kapott termékhez 170 ml toluolt -és- 18 ml etanolt adatotunk, majd a szuszpenziőt 17 órán át keverjük mágneses keverövel, szűrjük, és a szűrön etanol/toluol 1:1 térfogatarányű elegyével mossuk. A kapott terméket állandó hőmérsékleten szárítva 41 g (0,179 mól) kívánt terméket kapunk a következő analitikai jellemzőkkel:

gázkromatográfiás vizsgálat: 96,9% (terű!et%): kitermelés: 60%.

A kapott anyag ⁵H-N-MR,. IR és tőmegspektroszkoplal adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

3, példa nátnum-metoxíd jelenlétében

53,5 g (0,318 mól) (IV) képletű vegyölet 0,4 liter etanolban készült oldatához mágneses keverövel végzett keverés, mellett, nitrogén atmoszféra alatt 17,2 g (0,318 mól) nátríum-metoxldct adagolunk. A szuszpenzíót a teljes oldódásig keverjük., majd 92,9 g (0,636 mól) díetll-oxalátot adagolunk. A keveréket: 68 ^öC-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán át.. Az oldatot részlegesen löményítjűk, majd 130 ml etanolt adagolunk a maradékhoz 70 *C hőmérsékleten,

A kapott szuszpenzíót mechanikus, keverés mellett 72 órán át 23 'hC-on tartjuk. A szilárd terméket szűrjük, 45 ml etanollal mossuk, majd statikus szárítóban, részleges vákuum alatt szárítva 35,3 g kívánt vegyületet kapunk (0,159 mól) a kővetkező analitikai jellemzőkkel:

gázkromatográfiás vizsgálat: 95%:

kitermelés. 50%.

A kapott anyag ^UC“NMR, IR és tömegspektroszkópiái adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

4. p é ld a

A <VH) képletű 0}sz-oktahidro-2a»4a,6a,8a-tetraazacíklo« p e n t [f g 1 a c e n a f 111 é n ~ 1,2 - d 1 ο n

Az 1. példa szerint előállított (IVA) képletű intermedier vegyületet acetátsóvá alakítás útján tisztítjuk a kővetkező- eljárás szerint r 1. példa szerint előállított vegyület 15 g-jáf (0,09 mól) toluolban oldjuk, majd 5,5 g tömény ecetsavoldato-t őse-< nn -t * * pegtetünk az elegyhez,. és a kapott szuszpenziot 10 percen áí keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, toluollal mossuk és vákuumban 30 ^SC hőmérsékleten szárítjuk. így 14,1 g 4G) képleté vegyületet kapunk monoacetátsó formájában.

Gázkromatográfiás vizsgálat 98% (t-erüíet%).

Kitermelés: 70%.

A fentiek szerint előállított vegyület 2 g-ját 10%-os· NeOH-oldafban oldjak és kloroformban extraháijuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároijuk, így 1 g (ö,006 mól) maradékot kapunk, melyet 10 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 2,6 g (0,018 mól) dietll-oxsíáíot adagolunk. A kapott el egyet 12 órán át hevítjük 12 érán át, majd vákuumban egy szilárd maradékká töményitjök. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként CHCi₃/MeOH ~ 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így 0,6 g (Vil) képletü vegyületet kapunk a következő analitikai'jellemzővel:

gázkromatográfiás vizsgálat: 99% (térület%}.

A kapóit anyag ¹H-NiVtR, ¹³C-N:MR, IR -és iömegspekfroszkőpial adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

5. példa

A (Vil) és (Vili) képletü cisz- és transz-okfahidro- 2 a, 4 a,, S a, 8 a -1 e t ra a z a c I k I ο p e η t [f g} a c e n af ti I é n -1,2 - d I on előállítása

A) A ÍVll) képletü cisz~okta:hídro-2a,4a_;6a,8a-tetraazaciklopent{?gfacenahi:lén-1,2-dion előállítása

Egy 1 -literes reaktorba nltrOgén atmoszféra alatt 180 ml abszolút etanolt, .21 g (0,125 mól) 1. példa szerint előállított terméket.. 6,74 g (0,125 mól) nátríum-metoxidot és 36,5 g (0,250 mól·) díetll-oxalátot adagolunk.. Az oldatot felmeleg síjük és 68 *C<on 2 órán át állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és 12,3- g 37%-os HCI-oídatot (0,125 moi) csepegtetünk. A kapott szuszpenziőt Cellíe* rétegen szűrjük, majd a szürleteí szárazra· pároljuk. így kapjuk a (Vili) képletű vegyületet nyers termékként, melyet a (VUI) képletű vegyüiet izolálására fogunk felhasználni [lásd 8) rész].

A szűrön maradt terméket ionmentesített vízben szuszpendáljuk és Cetite^ ágyon szűrjük. A szürietbe 6,3 g (0,063 mmol) nátrium-karbonátot adagolunk, majd a kapott szuszpenziót bepárolva egy maradékot állítunk elő. A kapott szilárd maradékot metanolban szuszpendáljuk, és 60 ^eC-on szűrjük. A. kapott oldatot hagyjuk magétól 23 °C'-ra hűlni, majd a kristályosítással kapott szilárd terméket szűrjük és 40 ’C-on 12 órán át vákuumban szárítjuk. így 7,5 g száraz terméket kapunk a következő analitikai jellemzővel:

gázkromatográfiás vizsgálat: 100% (területű).

A kapott anyag Y-NMR, ^,JC-RMR, ÍR, tömegspektroszkőpiás és szilárd fázisú röntgendiffrakciás meghatározással kapott adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

8) A (Vili) képletű transz-okfahídro-2a,4a₁6e,8a-tetraazac I k I ο p e n t j f g j a o e n a f t i 1 é η -1,2 -dl i ο n előállítás a

A (Vili) képletű vegyüiet nyers termék formáját (lásd A) lépés] sziilkagélan kromatográfiásan tisztítjuk eiuensként CHCb/MeöH/NHa oldatot alkalmazva A tisztított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A kapott terméket metanolból átkrisfályosítva kapunk egy újabb terméket, iyet vákuum alatt, 40 *C-on, 12 órán át szárítva 1 g vegyületet kapunk a következő analitikai jellemzővel: gázkromatográfiás vizsgálat: 100% (terüiet%>.

A kapott anyag H-NMR, '³C-NMR, IR, tömegspektros-zkőpiás ás szilárd fázisú röntgendiffrakciós meghatározással kapott adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek..

A) A (IVB) képietű dekehídro-diimidazo(1 ^-a^M'-cjpirazin előállítása nitrogén atmoszféra alatt egy megfelelő 2 .literes reaktorba 50 g (305 mmol) tiszta hidratált TETA-t és 1 liter abszolút: etanolt adagolunk. Ehhez az: oldathoz 44,5 g (305 mmol) 40 '%-os giioxái-oldatot adagolunk. Az adagolás teljessé válását kővetően az oldatot mágneses keverővei végzett keverés mellett 17 órán át 23 ’C-on tartjuk. A kapott oldatot részleges vákuum alatt töményítve egy olajos maradékot kapunk.

Gázkromatográfiás vizsgálat 75% (ierülei%)..

8) A (.X) képietű vegyület előállítása

Egy mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott 0,25 literes Erlenmeyer lombikba nitrogén atmoszféra alatt 5,5 g (0,03.26 mól) fenti 6A) példa szerint előállított (IVB) képlető vegyületet, 80 ml abszolút etanolt, 0-,83 g (0,0-163 mól) nátrium-meioxidot és 2,38 g (0,0163 rooi) dietil-oxalátot adagolunk. A kapott oldatot 88 °C~ra melegítve 8 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban végzett. részleges tőményítést követően az elegyet engedjük magától

Φ-V

X *

X *♦ °C~ra hűlni. A kikristályosodott szilárd terméket szűrjük és metanolból átkristályosltjuk. A terméket átkristáSyöshva, szűrve és statikus szárítóban, vákuum alatt, 40 'C-on, 12 órán át szárítva 0,5 g kívánt vegyületet kapunk a következő analitikai jellemzővel gázkromatográfiás vizsgálat: 100% (területi).

A kapott anyag 'R-NMR, ^1SC-NMR, ÍR, tömegspektroszkőpíás és szilárd fázisú röntgendiffrakciós meghatározással kapott adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

Egy 1 literes Erlenmeyer lombikban, amely 0,2 liter etanoit és 28 g (0,107 mól) 1. példa szerint előállított (IVA) képletű vegyületet tartalmaz, 22,7 g (0,214 mól) nátrium-karbonátot, 1,6 g (0,0197 mól) nátrium-jodldot és 26,2 g (0,214 mól) étiI-kiéracetátot adagolunk. A kapott szuszpenziót 24 órán át 23 *C-on keverjük, majd pórusos szeptumon át szűrjük és a kapott szűrletet szárazra pároljuk.

Mechanikus keverővel, reflux feltéttel és hőmérővel ellátott 0,25 literes Erlenmeyer lombikba, nitrogén atmoszféra alatt 16 g fentiek szerint előállított terméket, 60 ml etanoit es 1,47 g 2-piridlnolt (0,016 mól) adagolunk. A kapott oldatot 48 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluenskéní CHCh/MeOR - §5:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és részleges •Χν nyomáson szilárd maradékká töményítjük. így 10 g tisztított vegyületet kapunk a következő analitikai jellemzőkkel:

gázkromatográfiás: 80% (területi); kitermelés; 45%.

8. példa (referencia példa)

A (X1HB) képletü 2-(féniímetoximetii)-dekahidro> ~2a,4a_í8a_í8a-tetraazacikíopent[fg]acenaftlién'1’”On előállítása

250 ml-es Erlenmeyer edénybe 100 ml etanolt és 10 g (0,059 mól) 1. példa szerint előállított (IVA) képletű vegyületet adagolunk, majd ezt követően 6,25 g (0,.059 mól) nátrium-karbonátot, 0,45 g (0,03 mól) nátrlum-jodidot és 21,4 g (0,038 mól) etíl-3-benzllQxl-2-klar-proplonátot viszünk be. A szuszpenziót 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük, maid szűrjük. A szilárd anyagot 30 ml etanolial mossuk. A szürletet 120 g-ra töményítjük, majd 2,66 g (0,029 mól) 2-plndínoit adagolunk. A kapott oldatot 48 órán át refluxáltatjuk, majd bepároijuk és a maradékot szlllkagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként kloroform/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, igy 7,4 g terméket kapunk,

A kapott anyag ^!H-NMR, ^f3C-N.MR, IR és tömegspektroszkópiai adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

9. példa

Az (SA‘| képletű dekahidro-2a_í4a_sSa_s8a-teíraazaciklopenf[fglacenaftííén előállítása

Egy nitrogén atmoszféra alatt tartott 1 literes Erlenmeyer lombikba, amely 100,8 g Vítríde* (toluoiban készült 70 %-os oldat, 0,349 mól) 0,2 liter toluoiban készült oldatát tartalmazza, mágneses keverövel végzett keverés mellett 19,4 g (0,087 mól) •3. példa szerint előállít-oft (Ili’) vegyüíetet adagolunk. A kapott szuszpenziót felmeieghjük és 112 ^cC-on tartjuk 1 órán ét.

Az oldatot engedjük 22 ^cC-ra hűlni, majd 58 mi 5 tömeg%-os. vizes NaOH-otdatot csepegtetünk lassan. A kapott két fázist elválasztjuk és a vizes fázist toluoíiai extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist és a toluolos extrakcióval kapott szerves fázist egyesítjük, szárazra pároljuk, majd a maradékot 80 ml dióimentesíteti vízben oldjuk. A vizes oldatot 185 ml Amperjei 1200^R kaíiönos gyantái tartalmazó oszlopon szivárogtatjuk át, amit megelőzően H*-formára regeneráltunk. Először vizet szivárogtatunk át a gyanlságyon az eluátum semlegesítésére, majd 2,5%-os Na^OH-oídatot alkalmazunk. A terméket tartalmazó ammóniáé frakciókat szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 50 ^eC-on n-hexánnal extraháljuk, majd a kapott oldatokat egyesítjük és részleges vákuumban maradékká pároljuk. A kapott szilárd termékek P₂.Os jelenlétében szárítva 14,2 g (0,073 mól) vegyüíetet kapunk a következő analitikai' jellemzőkkel:

g á z k r o m a t o g r á f i á s m e g h a t á r o zá s: 100 %; kitermelés: 84%.

A kapott anyag ’H-NMR. ^UC-NMR, ÍR és tömegspekíroszkóplaí adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

18, példa

Az (iA’j képletű dekahídro-2a_}4»»S8_í§A“te(ragzacíkÍopent(fgj ace naf tű én előállítása a (XiiíA) képletű dekahldro-2a_s4a_s6a_s8a-tetraazaciklopent(fg]aoenaftilén-1 -önből llásd P LD rí reakció vázlat] í W ·}

0,1 literes Erlenmeyer lombikba, amely 10 ml toluolt és 2,8 s Redai^s~t (75%-os toiuolos oldat, 0,00-96 mo-lj tartalmaz, mechani kus keverövel végzett keverés mellett, nitrogén atmoszféra alatt 1 g (0,,004 moll 7. példa szerinti vegyületet adagolunk 45 ’C-on. Az. oldatot 1 órán át hevítjük 100 X-on,. majd szobahőmérsékletre hűtjük és 1,5 mi 5%-os NaOK-oldatot adagolunk. A kapott két üst elválasztjuk és a vizes fázist toiuollal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuum alatt szilárd maradékká tőményltjük. A. kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként CHCVMeQH - 8.2 arányú keverékét alkalmazva. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és tőményítve 0,60 g szilárd maradékot kapunk.

Kitermelés; 77%.

Gázkromatográfiás vizsgálat: 100% (területié}.

A kapott anyag 'X-NMR, IR és tömeaspektros koplal adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

11. példa

Az (ÍS) képletű 2-(fenilmetoxlmetH)«-dekahidroAz (IB) képlete vegyületet a (XltíB) képletű vegyületből mini kiindulási anyagból kapjuk a 10, példában leirt reduktív körülmények között.

A kapott anyag V-NMR, ^U€-MMR, IR és tőmegspektroszkópsal adatai megfelelnek a megadott szerkezetnek.

Claims (22)

1. Szabadalmi ioénvoontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentései egyformán hidrogénatom, vagy egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése egyenes vagy elágazó láncú C1-4 alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több -OPg védett hidroxilcsoportfal -szubsztltuált, ahol Pg jelentése hidroxilvédö-csoport, azzal jellemezve, -hogy

   a) egy (IV) általános képletű vegyületef - a képletben az X< csoportok jelentése hidrogénatom, az X₃ csoportok -CH₂-CH₂csoportoi alkothatnak, vagy fordítva, az csoportok -képeznek -CH2-CH2- -csoportot, míg az X₂ csoportok jelentése hidrogénatom - egy (VI). általános képletű vegyűíettel reagáltatunk - a képletben A jelentése -CORY vagy -CHRR? általános képletű csoport, ahol R jelentése a fentiekben megadott,. R, jelentése halogénatom vagy Cm alkcxicsoport és R₂ jelentése egy távozó csoport, mint halogénatom vagy szulfoniloxi-csoport amely vegyületet legalább mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciói inért gázatmoszféra alatt, 50 *C feletti hőmérsékleten végezzük egy következők közöl választott oldószer jelenlétében: aromás ínért oldószerek, aprotíkus dipoláros oldószerek, egyenes vagy elágazó láncú C<:.₄- alkoholok és poliéterek, továbbá a reakciót egyenes vagy elágazó láncú C1..4 alkoholok anionjainak alkáli- vagy alkáhföldfémsoi vagy heterociklusos aromás bázisok jelenlétében hajtjuk végre, amely vegyületeket katalizátorként alkalmazzuk,

   b) az a) lépésben kapott (111) általános képletű vegyületet a képletben ¥·< és Y? egyikének jelentése -€H₂-CH₂~ és a másik

   4 4 «♦ β Φ * ♦ *

   Ζ.** jelentése -CO-CO- csoport vagy egy -COCHR általános képiefü csoport, ahol R jelentése a fentiekben megadott - armdreöukáló-szer jelenlétében redukáljuk.
2. 2. Az t. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépést a következők közül választott katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.: nátrium-metoxid, oátríurn-etoxid vagy (a) - (h) képletű csoport.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként nátrium-metoxldoi vagy 2-hidroxi-píridinf alkalmazunk a (ÍV) áhaiános képletű vegyület móljaira számolva 0,01 - 2 mól mennyiségben.
4. 4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert a következők közül választjuk; toluol, dimetilacetsmid, dimetliformamid, N-metiipirrolidon, DMSÖ, C_r.₄ alkoholok, glyme és diglyme.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan ·(Nl> általános képletű vegyüietet alkalmazunk, amelyben R jelentése H vagy egyenes vagy elágazó láncú C1.4 alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több -OPg csoporttal szubsztítuált, ahol Pg jelentése benzllcsoport.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Hl) általános képletú vegyüietet a reakció teljessé válását kővetően kinyerjük szabad bázis formájában vagy egy szervetlen savval képzett só formájában, ahol a savat a kővetkezők közül választjuk, hldrogénkiorld, kénsav vagy foszforsav
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Hl) általános képletű vegyület redukálását szá- ráz közegben, inért atmoszféra alatt végezzük, ahol a redukálószert a kővetkezők közül választjuk: nátrium-bísz(metoxiet-ox!)eiuminium-hldrld, UAiM₄, Ha8H_4í borán vagy ezek tetranidrofurán vagy dímetn-szulfid adduktjaú vagy a redukálást ptatína-oxíöon végzett katalitikus hfórogénezássel hajtjuk végre, melyet H CI -- ο I d a t b a n végző π k.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-bisz(metoxietoxi)aiumínium~hidr;idet vagy HCI vizes ólba tában, platina-oxidon végzett katalitikus hiidíogénezést alkalmazunk.
9. 9. A 8 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátr I um-b I sz (metoxi etoxi jaiumírvíum-hidri det alkalmazunk a (Ni) általános képletű vegyűlet móljaira számolva 3-4 mól mennyiségben, miközben a reakcíéhömérséklét 35 ’C feletti.
10. 10. A S~9. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jel lemez-ve, hogy .az (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy hidroklorid- vegy foszf alsóként izoláljuk

    Γ1. A 9. vagy a 10. igénypont szerin-ü eljárás,, azzal jellemezve, hogy az (l) általános képletű vegyületet az eljárás végén kationos Ioncserélő gyanta alkalmazásával Izoláljuk.
11. 12. Az 1-11. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban egy (VIA) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R? jelentése C_;-< alkoxicsoport
12. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VIA) általános képletű vegyöletet alkalmazunk, amelyben jelentése metoxi- vagy etoxiesoport.
13. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VIA) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rí jelentése eioxicsoport, továbbá a (VIA) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyület móljaira számolva legalább 1 mól mennyiségben alkalmazzuk oldószerként használt abszolút etanolban, és a hőmérsékletet 60-70 ^eC~on tartjuk.
14. 16, Az 1-14. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Vi) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rí jelentése C1.4 alkoxicsoport és A jelentése -CHRR2 csoport, ahol R és R? jelentése a fentiekben megadott.

    16 A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rí jelentése metoxí- vagy et oxicsoport és A jelentése -CHRR₂ csoport, ahol R jelentése H és R.₂ jelentése Cl vagy Br.
15. 17, A 16 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben (VI) általános képletű vegyületként etll-klóracetá töt alkalmazunk a (IV) általános képletű vegyület móljaira számítva legalább 1 mól mennyiségben, abszolút etanolban, 20-70 '°C hőmérsékleten, a (IV) általános képletű vegyület móljaira számolva legalább 1 moí Na₂CO_s és legalább 0,0.2 mól Nal jelenlétében, 3-36 órányi reakcióidő mellett.
16. 18, A (Hl) általános képletű vegyületek, ahol az V? és Y2 csoportok közűi az egyik jelentése -CH2-CR2- és a másik csoport jelentése -CÖ-CHR- általános képletű csoport, ahol R jelentése H vagy egyenes vagy elágazó láncú aikilcsoport, amely adott esetben egy vagy több -ORg csoporttal szubsztituált, ahol Pg jelentése a fentiekben megadott, vagy Y_f jelentése -CO-COés Y jelentése -CHj-CHű27
17. 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése H, egyenes vagy elágazó láncú C?.₄ alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több benzilesoporttal védett hidroxilcsoporttai szufesztiíuálf.
18. 20. A 18. vagy 19 igénypont szerinti vegyületek közül a (Xlíj és (XIII) általános képietü vegyületek, ahol R jelentése a 18. és 19. igénypontokban megadott.
19. 21. A 20. Igénypont szerinti vegyületek közül a (X1IA), (XHIA) és (XIIIB) képietü vegyületek,
20. 22. A 18. Igénypont szerinti vegyületek közül a (VII) és (VIH) képietü vegyületek,

    2:3, (X) képietü vegyület
21. 24. A (l)· általános képietü vegyületek, ahol a 18. és 19 igénypontokban megadott R csoportok közül egyik hidrogénatom;., és a másik egyenes vagy elágazó láncú C,..₄ alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több -OPg csoporttal szubsztituált, ahol Pg jelentése hidroxllvédö-csoport
22. 25. Az (18) képletű vegyület, amely a 2~(íeoümetQxímetü)~ -dekahidro-2a,4s.6a,8a-tetraazaclkiopentífgjacenaftüén.