DE69908922T2

DE69908922T2 - Methylbiphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE69908922T2
Application number: DE69908922T
Authority: DE
Inventors: Jean-Robert Dormoy; Dominique Goubet; Patrice Moreau
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1998-03-24
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2019-03-18
Also published as: HU224352B1; BR9909038A; JP4278301B2; DE69908922D1; HUP0102618A3; AU2840899A; CA2325000A1; CA2325000C; FR2776658A1; HUP0102618A2; EP1066248B1; ATE243189T1; WO1999048861A1; US6417400B1; JP2002507593A; FR2776658B3; EP1066248A1; NO329128B1; NO20004764L; NO20004764D0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Großen und Ganzen auf ein neuartiges Methyl-biphenyl-Derivat, auf dessen Herstellungsverfahren und dessen Verwendung als Synthese-Zwischenprodukt.
Genauer betrifft die Erfindung o-Tolyl-benzaldoxim der Formel:
wobei diese Verbindung in Form ihrer einzelnen Isomeren oder von Mischungen davon vorliegen kann.
Das Oxim-Derivat der Formel I, nachfolgend als OTBO bezeichnet, hat sich als besonders geeignet herausgestellt als Zwischenprodukt insbesondere für die Herstellung von o-(p-Tolyl)-benzonitril, nachfolgend als OTBN bezeichnet.
Das Letztere kann selbst wieder in großem Umfang als besonders interessante Zwischenstufe eingesetzt werden, da es das Schlüsselzwischenprodukt für die Synthese einer Vielzahl von Arzneimittel-Wirkstoffen ist, die über einen Mechanismus des Inhibierens von Angiotensin II insbesondere gegen Bluthochdruck wirksam sind.
OTBN wurde erstmals in dem Patent EP 253 310 beschrieben und eine bestimmte Anzahl von Verfahren für dessen Synthese kürzlich vorgeschlagen.
Eines dieser Verfahren, welches als am besten für die Herstellung von OTBN geeignet angesehen wird, wurde im Patent EP 566 468 beschrieben. Es umfaßt eine Reaktion zwischen einem o-Halogenbenzonitril und einem p-Tolylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Mangan(II)-salzes, vorzugsweise MnCl₂. Jedoch liefert dieses Verfahren als Folge der Kondensation des p-Tolylmagnesiumhalogenids mit sich selbst als Reaktionsnebenprodukt 6,5 bis 10 Gew.-% 4,4'-Dimethylbiphenyl, welches im folgenden Bis-tolyl genannt wird.
Im Rahmen dieser Erfindung wurde hinsichtlich der Lösung des oben genannten Problems die Möglichkeit der Herstellung von OTBN mittels einer Zwi schenstufe einer seiner potentiellen Vorläufer, im vorliegenden Fall o-(p-Tolyl)-benzaldoxim, untersucht.
Zu diesem Zweck versuchte man ein Verfahren analog zu dem des Patents EP 253 310 anzuwenden, ebenfalls unter Anwendung von p-Tolylmagnesiumbromid.
Jedoch konnte man bei praktischen Versuchen ausgehend von 2-Chlorbenzaldoxim und 3,5 Äquivalenten p-Tolylmagnesiumbromid, wobei die Reaktion in Gegenwart von 0,36 Äquivalenten MnCl₂ in Tetrahydrofuran bei 90°C über 8 Stunden erfolgte, nicht die erwartete Kopplungsreaktion beobachten, sondern die massive Produktion von Bis-tolyl.
Das Auffinden eines Verfahrens zur Herstelung von OTBN ausgehend zum Beispiel von dem entsprechenden Oxim, welches selber wiederum auf vorteilhafte Weise und ohne die oben genannten Nachteile erhalten wird, bleibt von unbestreitbarem Interesse.
Nun hat man überraschend herausgefunden, daß o-(p-Tolyl)-benzaldoxim mit exzellenten Ausbeuten und weniger als 6% des Nebenprodukts Bis-tolyl erhalten werden kann durch Kupplungsreaktion, unter Verwendung von p-Tolylmagnesiumbromid und nicht 2-Chlorbenzaldoxim, sondern einem N-substituierten 2-Benzaldiminhalogenid zur Bildung eines N-substituierten o-(p-Tolyl)-benzaldimins, welches leicht in das gewünschte Oxim umgewandelt werden kann.
Gemäß der Erfindung erhält man dieses Oxim der Formel I durch Umsetzung eines Hydroxylaminsalzes mit einem Benzaldimin-Derivat der allgemeinen Formel:
in der R eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₇-Alkylgruppe oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei die Verbindung der Formel II in Form ihrer einzelnen Isomeren von Mischungen davon vorliegen kann, wodurch sich die gewünschten Verbindungen ergeben.
Diese Reaktion erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 5°C, in einem aprotischen Lösungsmittel.
Unter "aprotischem Lösungsmittel" versteht man im Rahmen dieser Erfindung ein Lösungsmittel, wie zum Beispiel einen Ether im allgemeinen, einen aliphatischen Ether oder alicyclischen Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Dibutylether oder Dioxan, einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform oder Tetrachlorethan.
Vorzugsweise verwendet man jedoch einen Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel.
Andererseits wird das Hydroxylaminsalz, wie zum Beispiel das Hydrochlorid oder vorzugsweise das Sulfat, in Mengen von 1,5 bis 2,5 Moläquivalenten pro Moläquivalent Benzaldimin-Derivats der Formel II eingesetzt.
Mit diesem Verfahren kann OTBO mit einer Ausbeute im Bereich von 90 bis 93 Gew.-% erhalten werden.
Die Methyl-biphenyl-Derivate der Formel II sind neu und stellen somit einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar, ob sie in Form der einzelnen Isomeren oder von Mischungen davon vorliegen.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung gleichermaßen als neue Zwischenprodukte auf die Benzaldimin-Derivate der Formel II, in der R eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₇-Alkylgruppe oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei die Benzaldimin-Derivate in Form der einzelnen Isomeren oder von Mischungen davon vorliegen können.
Von den Verbindungen der Formel II sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R eine tert.-Butylgruppe – oder noch besser eine Cyclohexylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung eines Benzaldimins der allgemeinen Formel:
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom, wie zum Beispiel Chlor oder Brom darstellt; wobei diese Verbindung in Form ihrer einzelnen Isomeren oder von Mischungen davon vorliegen kann, mit einem p-Tolylmagnesiumhalogenid, wie beispielsweise dem p-Tolylmagnesium-chlorid oder -bromid, in Gegenwart eines anorganischen Mangan-Derivats, wodurch sich die gewünschten Verbindungen ergeben.
Im allgemeinen erfolgt diese Kupplungsreaktion in einem geeignetem Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen –10°C und der Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Als Lösungsmittel kommt gewöhnlich eine Verbindung vom Ether-Typ in Betracht, wie zum Beispiel ein aliphatischer oder alicyclischer Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Dibutylether oder Dioxan.
Jedoch stellt Tetrahydrofuran ein bevorzugtes Lösungsmittel dar.
Andererseits verwendet man das p-Tolylmagnesiumhalogenid im allgemeinen im Überschuß, insbesondere in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten pro Moläquivalent der Verbindung der Formel II, in der Regel in einer Menge von etwa 1,5 Äquivalenten.
Das anorganische Mangan-Derivat wird bei der Reaktion in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Moläquivalenten pro Moläquivalent des Benzaldimin-Derivats der Formel II eingesetzt, vorzugsweise zwischen 0,15 und 0,30 Moläquivalenten.
Es handelt sich im allgemeinen um ein Salz oder Oxid von Mangan, jedoch insbesondere um einen Mangan(II)-salz oder Mangan(II)-oxid. Im allgemeinen entspricht das Mangan(II)-salz vorzugsweise MnCl₂ oder Li₂MnCl₄, wobei das letztere in situ durch Zugabe von zwei Moläquivalenten LiCl und einem Moläquivalent MnCl₂ gebildet wird.
Gemäß dieser Vorgehensweise können die Verbindungen der Formel II, mit Ausbeuten von mindestens 85% und einem Gehalt von weniger als 6% Bis-tolyl-Derivat erhalten werden.
Zum Beispiel hat die Herstellung des o-(p-Tolyl)-N-cyclohexyl-benzaldimins, ausgehend von 0,4 Mol 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin, 0,15 Moläquivalenten MnCl₂ und 1,5 Moläquivalenten p-Tolylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran während 1 Stunde nicht mehr als 5,5% Bis-tolyl neben einer exzellenten Ausbeute von OTBN, bezogen auf das Ausgangsimin, ergeben.
Die Benzaldimin-Derivate der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzen von 2-Chlor- oder 2-Brombenzaldehyd mit einem Amin der all- gemeinen Formel: R-NH2 IV, in der jedes R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in einem aprotischen Lö sungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wodurch die gewünschten Verbindungen erhalten werden können.
Da diese Reaktion unter Bildung von Wasser abläuft, kann es von Vorteil sein, diese in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie zum Beispiel wasserfreies Magnesiumsulfat, in der Reaktionsmischung durchzuführen.
Wie schon vorher angegeben, kann das Oxim-Derivat der Formel I für die Herstellung des OTBN verwendet werden.
Dementsprechend richtet sich die Erfindung auf o-(p-Tolyl)-benzaldoxim als Zwischenstufe für die Synthese von OTBN.
Ausgehend vom Oxim-Derivat der Formel I kann man OTBN erhalten, indem man es zum Beispiel der Wirkung eines Entwässerungsmittels aussetzt.
Die Reaktion erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Mischung und in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran.
Unter "Entwässerungsmittel" versteht man im Rahmen der Erfindung ein Mittel, welches fähig ist, die Oximfunktion in eine Nitrilfunktion umzuwandeln, wie zum Beispiel Ameisensäure, Phosphorsäureanhydrid, Phosphoroxidchlorid, Pyridin und Dicyclohexylcarbodiimid.
Daneben erfolgt die Entwässerungsreaktion gewöhnlich in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise und vorteilhafterweise in einem Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur, vorzugsweise der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Jedoch kann diese Entwässerungsreaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei das Entwässerungsmittel die Funktion des Lösungsmittels übernimmt. Dies trifft insbesondere im Fall der Ameisensäure zu, die im Rahmen der Erfindung sowohl als Entwässerungsmittel eingesetzt werden kann als auch als Lösungsmittel.
Mit dem oben genannten Verfahren erhält man OTBN ausgehend von OTBO in Form des gereinigten und kristallisierten Produkts in Ausbeuten von 85%, im allgemeinen in der Größenordnung von 90 bis 95%.
Das Oxim der Formel I sowie die Derivate des Benzaldimins der Formel II, die als Zwischenprodukte bei der Endsynthese des OTBN dienen, können nach dem Isolieren aus der Reaktionsmischung, in der sie gebildet worden sind, verwendet werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform stellt man jedoch OTBN in der selben Mischung her, in der man OTBO bildet, ohne Isolierung des letzteren.
Dementsprechend richtet sich die Erfindung gleichermaßen auf die Herstellung von OTBN ausgehend von einem Benzaldimin-Derivat der Formel II:
entweder:

(a) durch Umsetzen dieses Imins in einem aprotischen Lösungsmittel, mit einem Hydroxylaminsalz und bei einer Temperatur zwischen 0°C bis 10°C, in der Weise, daß sich das Zwischenprodukt o-(p-Tolyl)-benzaldoxim ergibt, welches man ohne Isolierung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur zur Bildung der gewünschten Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt, oder:
(b) durch Umsetzen dieses Imins mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure (HN₂-O-SO₃-H) in einem aus Wasser und einem aprotischen Lösungsmittel gebildeten zweiphasigen Medium und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur, so daß man als Zwischenprodukt o-(p-Tolyl)-benzaldoxim in Mischung mit OTBN erhält, welche Mischung man bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur zur Bildung der gewünschten Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt. Dieses Verfahren, welches üblicherweise in einem aprotischen Lösungsmittel abläuft, lieferte zunächst eine Übergangsmischung aus OTBN/OTBO, im allgemeinen eine Mischung aus 55 bis 75 Gew.-% OTBN und 45 bis 25 Gew.-% OTBO und anschließend OTBN als solches, mit einer Gesamtausbeute von mehr als 90 Gew.-% und einem Gehalt der Bis-tolylverbindung von weniger als 60%. oder:
(c) durch Hydrolyse dieses Imins in einem aprotischen Lösungsmittel zur Bildung von o-(p-Tolyl)-benzaldehyd, welchen man mit einem Hydroxylaminsalz bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C umsetzt, so daß man als Zwischenprodukt o-(p-Tolyl)-benzaldoxim erhält, welches man ohne Isolierung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums zur Bildung der gewünschten Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt.

Gemäß alternativer Ausführungsformen kann man OTBO und in der Folge OTBN ausgehend von den Iminderivaten der Formel III herstellen, ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte.
Zum Beispiel setzt man ein geeignetes Imin-Derivat der Formel III in Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, mit einem p-Tolylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines anorganischen Mangan-Derivats und im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen –10°C und der Rückflußtemperatur um, um ein Benzaldimin-Derivat der Formel II zu bilden, welches man anschließend ohne Isolierung aus seiner Reaktionsmischung nach einem der obigen Verfahren (a), (b), oder (c) in OTBO der Formel I und danach in OTBN umwandelt.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.

In diesen Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

GC:	Gaschromatographie
MS:	Massenspektrum
IR:	Infrarotspektrum
NMR:	kernmagnetische Resonanz
OTBCI:	o-Tolyl-N-cyclohexyl-benzaldimin
OTBO:	o-(p-Tolyl)-benzaloxim
OTBA:	o-(p-Tolyl)-benzaldehyd
OTBTBI:	o-(p-Tolyl)-tert.-butyl-benzaldimin
t:	Retentionszeit

HERSTELLUNG
A) 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin
In einem 50 ml Zweihalskolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler ausgestattet ist, werden 9,70 g (0,0806 Mol; 1,132 Äquivalente) wasserfreies Magnesiumsulfat vorgelegt. Man leitet einen Stickstoffstrom während 10 Minuten in den Kolben ein und fügt 8 ml (10,01 g; 0,0712 Mol; 1 Äquivalent) 2-Chlorbenzaldehyd verdünnt in 20 ml Tetrahydrofuran zu.
Unter Rühren erhitzt man die Mischung für 10 Minuten am Rückfluß (Badtemperatur = 90°C). Man gibt anschließend tropfenweise 8,15 ml (7,07 g; 0,0713 Mol; 1 Äquivalent) Cyclohexylamin innerhalb von 5 Minuten zu, in der Weise, daß der Rückfluß, welchen man noch für 2 Stunden aufrechterhält, nicht unterbrochen wird.
Auf diese Art und Weise erhält man eine Lösung von 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin GC/MS: t (2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin) = 9,92 min; m/z (Ion, %) = 223 (M⁺/Cl 37,10); 222 (M⁺-H/Cl 37,10); 221 (M⁺/Cl 35,30); 221 (M⁺-H/Cl 35,30)
IR (CCl₄): v (cm^–1): 3071 (schwach, aromatische CH-Streckschwingung); 2931 und 2856 (stark, CH-Alkyl-Streckschwingung); 1636 (stark, CN-Streckschwingung); 1592, 1568, 1470, 1450 und 1440 (mittel bis stark, aromatische CC-Streckschwingung); 1383, 1346, 1274 (mittel bis stark, Deformationsschwingung in der aromatischen CH-Ebene).
B) 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin
Man verdünnt 11 ml (13,728 g; 0,0977 Mol) mit 2-Chlorbenzaldehyd in 50 ml Toluol, anschließend gibt man in einer Portion 12 ml (10,404 g; 0,105 Mol; 1,07 Äquivalente) Cyclohexylamin zu, was eine exotherme Reaktion auslöst. Die Temperatur steigt von 18°C bis auf 38°C. Man hält die Reaktionsmischung anschließend am Rückflug (Badtemperatur = 124°C). Die Lösung wird trübe.
Man entfernt das gebildete Wasser mit einem Dean-Stark-System, anschließend stoppt man die Reaktion nach 3 Stunden am Rückflug. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und entfernt das Toluol mittels eines Rotationsverdampfers, wodurch sich 20,22 g einer viskosen bräunlichen Flüssigkeit ergibt (0,091 Mol, entsprechend einer Ausbeute von 93,3%), die langsam mit der Zeit kristallisiert.
Auf diese Art und Weise erhält man 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin.
C) 2-Chlor-N-tert.-butyl-benzaldimin
In einem 50 ml Zweihalskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler gibt man unter Rühren 11 ml (13,728 g; 0,0977 Mol) 2-Chlorbenzaldehyd zu 16 ml (11,136 g; 0,152 Mol; 1,56 Äquivalente) tert.-Butylamin, was zu einer exothermen Reaktion führt. Die Temperatur erhöht sich von 16°C bis auf 37°C. Ein roter Niederschlag zeigt sich in der gelblichen Lösung. Man gibt anschließend 15 ml Toluol zu, was die Lösung trübt.
Man erwärmt anschließend die Endmischung während 2 Stunden auf 50°C, dann während 1 Stunde auf 127°C in einer Dean-Stark-Vorrichtung zum Entfernen von Wasser und nach 30 Minuten am Rückfluß stoppt man die Reaktion.
Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab und verdampft das Toluol mittels Rotationsverdampfer.
Auf diese Art und Weise erhält man 17,99 g (0,092 Mol) 2-Chlor-N-tert.-butylbenzaldimin in der Form einer gelblichen viskosen Flüssigkeit, welche langsam kristallisiert.
Ausbeute: 94%
GC/MS: t = 5,85 min; m/z (Ion, %) = 197 (M⁺/Cl 37,1): 196 (M⁺-H/Cl 37,1); 195 (M⁺/Cl 35,5); 194 (M⁺-H/Cl 35,5)
I. R. (CCl₄): v (cm^–1): 3080, 2940 (schwach, aromatische CH-Streckschwingung); 2970 (stark, CH-Alkyl-Streckschwingung); 1636 (stark, CN-Streckschwingung); 1593, 1568, 1471 und 1441 (mittel bis stark, aromatische CC-Streckschwingung): 1372 bis 1274 (mittel bis -stark, Deformationsschwingung in der aromatischen Ebene).
BEISPIEL 1
o-(o-Tolyl)-N-cyclohexyl-benzaldimin
In einem 250 ml Dreihalskolben, der 1,34 g (0,0106 Mol; 0,15 Äquivalente) Magnesiumchlorid enthält, filtriert man unter Stickstoff die Lösung von 1 Äquivalent 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin, erhalten nach dem Herstellungsbeispiel A, und man wäscht das Magnesiumsulfat mit 58,85 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff. Man gibt anschließend das erhaltene Filtrat zu dem zuvor erhaltenen Filtrat.
Unter magnetischem Rühren erwärmt man dann während 10 Minuten zum Sieden am Rückflug (Badtemperatur = 92°C), die so erhaltene endgültige Suspension enthält 0,75 Mol 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin, und man gibt zu dieser tropfenweise am Rückflug und innerhalb von 30 Minuten 1,52 Äquivalente p-Tolylmagnesiumchlorid.
Die Lösung wird dunkel, kurzzeitig gefolgt von einer grünen Farbe, wird blutrot, und schließendlich dunkelbraun. Nach Zugabe des Magnesium-Derivats hält man den Rückflug über einen Zeitraum von 1 Stunde aufrecht, entnimmt eine Probe, welche man mit einer Wasser/Eis-Mischung behandelt und mit Diethylenether extrahiert. Man analysiert dann die organische Phase mittels Gaschromatographie, die es erlaubt, die gewünschte Verbindung zu identifizieren, sowie die Anwesenheit von Bis-tolyl, Spuren von p-Kresol und möglicherweise OTBA.
In dieser Weise erhält man eine Lösung von o-(p-Tolyl)-N-cyclohexylbenzaldimin.
GC/MS: t (OTBCI): 13,47 min; m/z (Ion, %) = 277 (M⁺, 20); 276 (M⁺-H, 100); 194 (M⁺-Cyclohexyl, 70).
Gemäß dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von 2-Chlor-N-tert.-butyl-benzaldimin stellt man o-(p-Tolyl)-N-tert.-butyl-benzaldimin (Beispiel 2) her.
GC/MS: t (OTBTBI): 10,87 min; m/z (Ion, %) = 251 (M⁺, 5); 250 (M⁺-H, 10); 236 (M⁺-CH₃, 70); 194 (M⁺-tert.-Butyl, 100); 179 (M⁺-tert.-Butyl-CH₃, 100).
BEISPIEL 3
o-(p-Tolyl)-benzaldoxim
Man kühlt die in Beispiel 1 erhaltene Reaktionsmischung ohne Rühren auf Raumtemperatur, um ausfallende anorganische Stoffe (braunes Pulver) zu dekantieren, und gießt sie langsam unter Rühren in 150 ml einer eisgekühlten Lösung (0°C bis 5°C) von 23,37 g (0,1424 Mol; 2 Äquivalente) Hydroxylaminsulfat.
Man rührt danach kräftig die zweiphasige Mischung eine Stunde lang und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen.
Unter Rühren gibt man 3 ml (2,65 g; 0,0226 Mol; 2 Äquivalente bezogen auf Manganchlorid) N,N-Diethylethanolamin zu der Mischung.
Nach 10 Minuten stoppt man das Rühren und läßt die Phasen sich trennen.
Man gewinnt die überstehende organische Phase und extrahiert die wässrige Phase mit 3 mal 100 ml Dichlormethan (pH der wässrigen Phase = 4). Man trocknet die gesamte organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft unter Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers, wodurch sich 11,00 g weiße Flocken ergeben (chemische Gesamtausbeute: 73%, ausgehend von 2-Chlorbenzaldehyd, wobei die Gewichtsmenge Bis-tolyl in der Mischung 4% beträgt).
Bei dem so erhaltenen Feststoff . gibt man 50 ml Petrolether (Fraktion 30–40°C) und rührt während 15 Minuten. Man filtriert den gebildeten weißen Feststoff ab und wäscht ihn in der Kälte mit 10 ml Petrolether.
Auf diese Art erhält man 10,62 g o-(p-Tolyl)-benzaldoxim in Form von weißen Flocken, die keinerlei Spuren von Bis-tolyl enthalten.
Gesamtrohausbeute: 67,5%, ausgehend von 2-Chlorbenzaldehyd.
Das so erhaltene Oxim kann umkristallisiert werden (Dichlormethan/ Petrolether), um weiße Plättchen zu ergeben. Reinheit: 100%.
GC/MS: t (OTBO): 10,97 min; m/z (Ion, %) = 211 (M⁺, 25); 210 (M⁺-H, 100); 194 (M⁺-OH, 60).
IR (CCl₄): v (cm^–1): 3596 (stark, freie OH-Streckschwingung, verdünnte Lösung); 3312 (leicht, Streckschwingung von OH in H-Brücke); 3061, 3026 und 2924 (leicht, aromatische CH-Streckschwingung); 1516, 1480, 1447 und 1397 (leicht bis mittel, aromatische CC-Streckschwingung); 1260, 1200 und 1112 (leicht bis mittel, Deformationsschwingung in der aromatischen CH-Ebene); 952 (stark, NO-Streckschwingung)
¹H NMR: (CDCl₃) δ (ppm): 2,45 (breit s, 3H, CH₃); 7,28 (breit m, 4H, H8-H9-H11-H12); 7,43 (breit m, 3H, H4-H5 und CHN); 7,95 (breit m, 1H, H3); 8,22 (breit s, 1H, H2) und 9,27 (breit, 1H, OH);
¹³C NMR: (CDCl₃) δ (ppm): 21,22(CH₃); 126,20; 127,53; 129,15; 129,59; 129,69; 129,84 und 130,37 (aromatisches CH); 136,56; 137,42 und 142,36 (aromatisches C) und 149,85 (CH = NOH).
BEISPIEL 4
o-(p-Tolyl)-benzaldehvd
In einem 250 ml Dreihalskolben, der 1,34 g (0,0106 Mol; 0,15 Äquivalent) Manganchlorid enthält, filtert man unter Stickstoff die Lösung von 1 Äquivalent 2-Chlor-N-cyclohexyl-benzaldimin, erhalten nach dem Herstellungsbeispiel A und setzt das Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben fort, nämlich durch Zugabe von 1, 52 Äquivalenten p-Tolylmagnesiumchlorid.
Man stoppt die Reaktion durch Eintragen in 200 ml einer Wasser/Eis-Mischung und extrahiert nach dem Abfiltrieren eines sehr viskosen braunen Niederschlages mit Hilfe eines Papierfilters 3-mal mit 100 ml Dichlormethan. Man trocknet die gesamte organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft unter Vakuum, wodurch sich 16,29 g einer bräunlichen viskosen Flüssigkeit ergeben. Man absorbiert die erhaltene Flüssigkeit auf Kieselgel und lädt den gebildeten Feststoff auf eine Kieselgelsäule, die mit Petrolether (Fraktion 30–40°C) präpariert worden ist. Man eluiert mit diesem Lösungsmittel bis die Gesamtheit des Bis-tolyls gesammelt ist. Man erhält in dieser Weise 0,79 g (4,34 mMol) eines Feststoffes in kristalliner Form. Man eluiert danach mit einer Mischung aus Dichlormethan/Petrolether 5/95 V/V.
Auf diese Art und Weise erhält man 10,05 g (51,26 mMol) o-(p-Tolyl)-benzaldehyd in Form einer viskosen gelblichen Flüssigkeit.
Ausbeute: 72%
GC/MS: t (OTBA): 8,78 min; m/z (Ion, %) = 196 (M⁺, 75); 195 (M⁺-H, 50); 181 (M⁺-CH₃, 100); 167 (M⁺-CHO, 40).
IR (CCl₄): δ (cm^–1): 3066, 3028, 2924, 2848 und 2751 (leicht, aromatische CH-Streckschwingung) 1598, 1517, 1476, 1445 und 1392 (leicht, bis mittel, aromatische CC-Streckschwingung); 1256 und 1194 (leicht bis mittel, Deformationsschwingung in der aromatischen CH-Ebene).
¹H NMR: (CDCl₃) δ (ppm): 2,44 (s, 3H, CH₃); 7,26–7,28 (m, 4H, H8-H9-H11-H12); 7,42–7,52 (m, 2H, H4-H5); 7,59–7,64 (M, 1H, H3); 8,00–8,05 (m, 1H, H2) und 10,00 (s, 1H, CHO)).
¹³C NMR: (CDCl₃) δ (ppm): 21,21 (CH₃); 127,56; 128,95; 129,19; 129,87; 130,06; 130,81 und 133,53 (CH aromatisch); 133,80; 134,84; 138,04 und 146,01 (C aromatisch) und 192,51 (CHO).
BEISPIEL 5
o-(p-Tolyl)-benzaldoxim
Bei Raumtemperatur löst man 10,05 g des in Beispiel 4 erhaltenen o-(p-Tolyl)-benzaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran und gibt dann eine wässrige Lösung von 16,83 g (0,1025 Mol; 2 Äquivalente) Hydroxylaminsulfat hinzu. Man verrührt die zweiphasige Mischung kräftig 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Eine gaschromatographische Analyse zeigt das Verschwinden des OTBA.
Man gewinnt die überstehende organische Phase und extrahiert die wässrige Phase 3mal mit je 50 ml Dichlormethan (pH der wässrigen Phase = 1). Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie über einer Glasfritte und verdampft unter Vakuum.
Auf diese Art und Weise erhält man 10,07 g (0,0477 Mol) o-(p-Tolyl)-benzaldoxim.
Ausbeute: 93%.
BEISPIEL 6
o-(p-Tolyl)-benzonitril
Man gibt zu 0,54 g (2,56 mMol) o-(p-Tolyl)-benzaldoxim 5 ml Ameisensäure. Man erhitzt die erhaltene Suspension während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß und hält diese Temperatur während einer weiteren Stunde aufrecht (Badtemperatur: 126°C).
Bei einer inneren Temperatur von 54°C löst sich das Material.
Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab, gießt in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die Etherphase mit einer 0,5 N Natriumhydroxyd-Lösung bis zur Basizität der Waschwässer (pH etwa 9) und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer (pH im Bereich 7). Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft unter Vakuum, um 0,45 g (2,33 mMol) eines Öls zu erhalten, welches mit der Zeit hart wird.
Auf diese Art und Weise erhält man o-(p-Tolyl)-benzonitril mit einer Ausbeute von 91%.
Reinheit: >95%.
BEISPIELE 7 bis 9
o-(p-Tolyl)-benzonitril
Man löst 1 Moläquivalent o-(p-Tolyl)-N-cyclohexyl-benzaldimin in einer 1/1-Mischung von Tetrahydrofuran/Wasser und gibt X-Moläquivalente Aminohydroxysulfonsäure zu. Man hält die Mischung während einer Stunde bei einer Temperatur T, wodurch sich eine Mischung aus OTBO/OTBN ergibt. Man verdünnt die Mischung in Tetrahydrofuran, gibt anschließend 10 Moläquivalente Phosphorsäureanhydrid zu und läßt während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur reagieren.
Die Schicht des Entwässerungsmittels wird rosa und man enthält OTBO in Mischung mit Bis-tolyl (< 5%, Masse). Nach dem Waschen der Phosphorsäureanhydrid-Schicht mit Tetrahydrofuran verdampft man das Lösungsmittel.
In Abhängigkeit von der Ausgangsmenge der Aminohydroxysulfonsäure und der angewandten Reaktionstemperatur erhält man o-(p-Tolyl)-benzonitril mit den folgenden Ausbeuten:
BEISPIELE 10 bis 12
o-(p-Tolyl)-benzonitril
Man löst 1 Moläquivalent o-(p-Tolyl)-benzaldoxim in einem gewählten Lösungsmittel und gibt das Entwässerungsmittel zu. Man hält die Mischung während H Stunden bei einer Temperatur T. Man filtriert die Mischung erforderlichenfalls, gießt sie in Wasser und extrahiert mit Diethylenether.
Man wäscht die Etherphase bis zur Neutralität mit einer 0,5 N Natriumhydroxid-Lösung.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft unter Vakuum.
In Abhängigkeit von den Lösungsmitteln, dem Entwässerungsmittel, der angewandten Temperatur und Dauer der Reaktion erhält man o-(p-Tolyl)-benzonitril mit den folgenden Ausbeuten.

Claims

Methyl-biphenyl-Derivate der allgemeinen Formel:
in der R eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₇-Alkylgruppe oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Verbindungen in Form ihrer einzelnen Isomeren oder von Mischungen davon vorliegen können.
Methyl-biphenyl-Derivat der Formel:
wobei diese Verbindung in Form ihrer einzelnen Isomeren oder ihrer Mischungen vorliegen kann.
Methyl-biphenyl-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Cyclohexyl bedeutet.
Methyl-biphenyl-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R tert.-Butyl bedeutet.
Verfahren zur Herstellung des Methyl-biphenyl-Derivats nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxylaminsalz mit einem Benzaldimin gemäß einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 zur Bildung der gewünschten Verbindung umsestzt.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische Lösungsmittel ein aliphatischer oder alicyclischer Ether, ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Dibutylether oder Dioxan ist.
Verfahren zur Herstellung der Methyl-biphenyl-Derivate nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzaldimin-Derivat der allgemeinen Formel:
in der R eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₇-Alkylgruppe oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeuten, wobei diese Verbindung in Form der einzelnen Isomeren oder von Mischungen davon vorliegt, in Gegenwart eines anorganischen Mangan-Derivats mit einem p-Tolylinagnesiumhalogenid zu den gewünschten Verbindungen umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen –10°C und der Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem aliphatischen oder alicyclischen Ether durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Ether Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Dibutylether oder Dioxan ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Moläquivalente p-Tolylmagnesiumchlorid oder -bromid pro Moläquivalent des Benzaldimin-Derivats der Formel III verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das anorganische Mangan-Derivat ein Mangansalz oder ein Manganoxid ist.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Mangansalz ein Mangan(II)-salz ist und das Manganoxid Mangan(II)-oxid ist.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Mangan(II)-salz MnCl₂ oder Li₂MnCl₄ ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das anorganische Mangan-Derivat in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Moläquivalenten pro Moläquivalent des Benzaldimin-Derivats der Formel III eingesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von o-(p-Tolyl)-benzonitril, dadurch gekennzeichnet, daß man das Methyl-biphenyl-Derivat nach Anspruch 2 mit einem Entwässerungsmittel behandelt.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische Lösungsmittel ein Ether ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Entwässerungsmittel Ameisensäure, Phosphorsäureanhydrid, Phosphoroxidchlorid, Pyridin oder Dicyclohexylcarbodiimid ist.
Verfahren zur Herstellung von o-(p-Tolyl)-benzonitril nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzaldimin-Derivat der Formel II nach Anspruch 1: entweder: (a) durch Umsetzen mit einem Hydroxylaminsalz in einem aprotischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C in der Weise umwandelt, daß sich als Zwischenprodukt o-(p-Tolyl)-benzaldoxim ergibt, welches man ohne Isolierung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur zur Bildung der gewünschten Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt, oder: (b) durch Umsetzen mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in einem aus Wasser und einem aprotischen Lösungsmittel gebildeten zweiphasigen Medium und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur umwandelt, so daß man als Zwischenprodukt o-(p-Tolyl)-benzaldoxim in Mischung mit o-(p-Tolyl)-benzonitril erhält, welche Mischung man ohne Isolierung von o-(p-Tolyl)-benzaldoxim bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur zur Bildung der gewünschten Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt, oder: (c) durch Hydrolyse in einem aprotischen Lösungsmittel umwandelt zur Bildung von o-(p-Tolyl)-benzaldehyd, welchen man mit einem Hydroxylaminsalz bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C umsetzt, so daß man als Zwischenprodukt o-(p-Tolyl)-benzaldoxim erhält, welches man ohne Isolierung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums zur Bildung der gewünschten Verbindung mit einem Entwässerungsmittel behandelt.
Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man das Benzaldimin der Formel II durch Umsetzen eines Benzaldimin-Derivats der allgemeinen Formel:
in der R eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₇-Alkylgruppe oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet, welche Verbindung in Form der einzelnen Isomeren oder in Form von Mischungen davon vorliegt, mit einem p-Tolylmagnesiumhalo- genid in Gegenwart eines anorganischen Mangan-Derivats und anschließende Umwandlung ohne Isolierung aus seinem Reaktionsmedium erhält.