HU224352B1 - Metil-bifenil-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és alkalmazásuk intermedierként - Google Patents

Metil-bifenil-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és alkalmazásuk intermedierként Download PDF

Info

Publication number
HU224352B1
HU224352B1 HU0102618A HUP0102618A HU224352B1 HU 224352 B1 HU224352 B1 HU 224352B1 HU 0102618 A HU0102618 A HU 0102618A HU P0102618 A HUP0102618 A HU P0102618A HU 224352 B1 HU224352 B1 HU 224352B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
derivative
formula
process according
reaction
manganese
Prior art date
Application number
HU0102618A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Robert Dormoy
Dominique Goubet
Patrice Moreau
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of HUP0102618A2 publication Critical patent/HUP0102618A2/hu
Publication of HUP0102618A3 publication Critical patent/HUP0102618A3/hu
Publication of HU224352B1 publication Critical patent/HU224352B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A jelen találmány tárgya: a) metil-bifenil-származékok, az alábbiáltalános képlettel jellemezve: (I) ahol R1 jelentése OH, C3–C7 alkil vagy C3–C7 cikloalkil, és avegyületek állhatnak egyes izomereik formájában, vagy ezek elegyeként,b) előállításuk: – vagy egy hidroxil-amin-sót egy N-szubsztituált o-(p-tolil)-benzaldiminnel reagáltatva, és ily módon o-(p-tolil)-- benzaldoximhoz jutva; – vagy pedig egy N-szubsztituált-2-halobenzaldimint egy szervetlen mangánszármazékjelenlétében egy p-tolil- magnézium-haliddal reagáltatva, és ily módonaz (I) képletű vegyületeket nyerve, ahol R1 jelentése C3–C7 alkil vagyC3–C7 cikloalkil, c) alkalmazásuk o-(p-tolil)-benzonitrilelőállítására, amely gyógyszerszintézisek intermediere.

Description

A jelen találmány új metil-bifenil-származékra, annak előállítására szolgáló eljárásra, valamint szintetikus intermedierként való alkalmazására vonatkozik.
Szőkébb értelemben a találmány egyik tárgyát képezi az alábbi képletű o-tolil-benzaldoxim:
A találmány szerint az (I) képletű oxim előállítható oly módon, hogy egy hidroxil-amin-sót reagáltatunk az alábbi általános képletű benzaldiminszármazékkal:
CH=N—OH amely jelen lehet egyes izomerei formájában, vagy izomerek elegyeként.
Az (I) képletű oximszármazék, amelyet a továbbiakban OTBO-nak nevezünk, igen hasznos intermedier, elsősorban az o-(p-tolil)-benzonitril, a továbbiakban OTBN előállításánál.
Az utóbbi széleskörűen alkalmazható, mint előnyös intermedier, hiszen a vegyület több gyógyszerhatóanyag szintézisének kulcsintermediere, elsősorban az angiotenzin ll-gátláson keresztül ható magasvérnyomás-ellenes szereké.
Az OTBN-vegyületet legelőször az EP 253 310 számú szabadalomban írták le, és újabban több eljárást is javasoltak előállítására.
Az OTBN előállítására legalkalmasabbnak tűnő eljárást az EP 566 468 számú szabadalomban közölték. Az eljárás o-halobenzonitril és p-tolil-magnézium-halid reakciója, egy mangánsó, előnyösen MnCI2 jelenlétében. Ez a módszer azonban 6,5-10 súly% mennyiségben 4,4'-dimetil-bifenil - a továbbiakban bisztolilvegyület mellékterméket is eredményez, amely a p-tolil-magnézium-halid önkondenzációjával képződik.
A találmánnyal összefüggésben vizsgáltuk annak lehetőségét, hogy az OTBN-t valamely lehetséges prekurzorán, ez esetben az o-(p-tolil)-benzaldoximon keresztül állítsuk elő, így megoldva a fenti problémát.
E célból megkíséreltünk az EP 253 310 számú szabadalomban leírt eljáráshoz hasonló eljárást kidolgozni, szintén p-tolil-magnézium-bromidot alkalmazva.
Az elvégzett kísérletek azonban azt mutatták, hogy 2-klór-benzaldoximból és 3,5 ekvivalens p-tolil-magnézium-bromidból kiindulva, 0,36 ekvivalens MnCI2 jelenlétében, tetrahidrofuránban, 90 °C-on, 8 óra alatt nem a várt kapcsolási reakció játszódott le, hanem nagy mennyiségű bisztolil képződött.
Továbbra is az érdeklődés fókuszában áll az OTBN előállítására olyan eljárást keresni, amely a megfelelő oximból indul ki, amely oxim kedvezően előállítható, és amely eljárás a fenti hátrányoktól mentes.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az o-(p-tolil)benzaldoximot kiváló hozammal megkapjuk és kevesebb, mint 6% bisztolil-melléktermék képződik, ha a kapcsolási reakcióban a p-tolil-magnézium-bromidot nem 2-klór-benzaldoximmal, hanem egy N-szubsztituált 2-halobenzaldiminnel reagáltatjuk, ily módon egy N-szubsztituált o-(p-tolil)-benzaldimint képezve, amely azután könnyen átalakítható a kívánt oximmá.
ahol R egyenes szénláncú, vagy elágazó C3-C7 alkilcsoportot vagy egy C3-C7 cikloalkilcsoportot jelent, és ahol a (II) képletű vegyület jelen lehet egyes izomerei formájában, vagy ezek elegyeként.
A reakció rendszerint 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, kedvezően 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben játszódik le.
A jelen találmány vonatkozásában az „aprotikus oldószer” kifejezés jelenthet például egy étert, rendszerint alifás vagy aliciklusos étert, mint például tetrahidrofurán, metil-terc-butil-éter, dibutil-éter vagy dioxán, jelenthet egy alifás vagy aromás szénhidrogént, mint a benzol, a toluol vagy a xilol, vagy egy halogénezett szénhidrogént, mint diklór-metán, diklór-etán, kloroform vagy tetraklór-etán.
Előnyösen azonban egy étert, például tetrahidrofuránt használunk oldószerként.
Továbbá, a hidroxil-amin-sót, például hidrokloridot, vagy előnyösen szulfátot a (II) képletű benzaldiminszármazék egy mólekvivalens mennyiségére számolva 1,5-2,5 mólekvivalens arányban vesszük.
Ezen módszerrel az OTBO 90-93 súly% hozammal nyerhető.
A (II) képletű metil-bifenil-származékok újak, ezen vegyületek is a találmány tárgyát képezik, függetlenül attól, hogy egyes izomereik formájában, vagy izomerek elegyeként vannak-e jelen.
Következésképpen, a találmány vonatkozik a (II) képletű benzaldiminszármazékokra, mint új intermedierekre is, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C3-C7 alkilcsoport vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, és ezek a benzaldiminszármazékok állhatnak egyes izomereik formájában, vagy ezek elegyeként.
Ezen (II) képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R jelentése terc-butil- vagy még inkább ciklohexilcsoport.
A (II) képletű vegyületek előállíthatok oly módon, hogy az alábbi általános képletű benzaldimint
- ahol R jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom, mint például klór- vagy brómatom, és amely vegyület állhat egyes izomerei formájában vagy izomereinek elegyeként - egy szervetlen mangánszármazék jelenlétében egy p-tolil-magnézium-haliddal
HU 224 352 Β1 reagáltatjuk, így például a p-tolil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal, és ily módon jutunk a kívánt vegyülethez.
Ezen kapcsolási reakciót általában egy megfelelő oldószerben hajtjuk végre -10 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióközeg refluxhőmérsékletén.
Az oldószer rendszerint éter típusú, így valamely alifás vagy aliciklusos éter, például tetrahidrofurán, metil-terc-butil-éter, dibutil-éter vagy dioxán.
Előnyös oldószer a tetrahidrofurán.
Továbbá a p-tolil-magnézium-halidot általában feleslegben vesszük, éspedig a (II) képletű vegyület mólekvivalenséhez képest 1-2 mólekvivalens arányban, szokásosan 1,5 mólekvivalens arányban.
A szervetlen mangánszármazékot a reakcióban a (II) képletű benzaldiminszármazék mólekvivalenséhez képest 0,1-0,5 mólekvivalens arányban vesszük, előnyösen 0,15-0,30 mólekvivalens arányban.
A mangánszármazék általában egy mangánsó vagy oxid, pontosabban egy mangán(ll)só vagy mangán(ll)-oxid. A mangán(ll)só előnyösen MnCI2 vagy MnCI4Li2, és az utóbbi in situ is képződhet oly módon, hogy két mólekvivalens LiCI-ot és egy mólekvivalens MnCI2-ot adagolunk.
Ily módon a (II) képletű vegyületeket legalább 85%-os hozammal kapjuk, kevesebb, mint 6% bisztolilszármazék mellett.
Például az o-(p-tolil)-N-ciklohexil-benzaldimin előállításakor 0,4 mól 2-klór-N-ciklohexil-benzaldiminből kiindulva, 0,15 mólekvivalens MnCI2-ot, és 1,5 mólekvivalens p-tolil-magnézium-kloridot alkalmazva, tetrahidrofuránban, 1 óra alatt kiváló hozammal kaptuk az OTBN-t és mellette a kiindulási iminre számolva mindössze 5,5% mennyiségben a bisztolilvegyületet.
Ami a (III) képletű benzaldiminszármazékokat illeti, ezeket szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben, előnyösen egy éterben állíthatjuk elő úgy, hogy egy 2-klór- vagy 2-bróm-benzaldehidet az alábbi általános képletű aminnal reagáltatunk:
R-NH2 (IV)
- ahol R jelentése a fent megadott - és így kapjuk a kívánt vegyületeket.
Mivel ez a reakció víz képződésével jár, előnyös lehet a reakciót olyan ágens, például vízmentes magnézium-szulfát jelenlétében végrehajtani, amely a reakcióelegyből a vizet megköti.
Amint fent jeleztük, az (I) képletű oxim felhasználható az OTBN előállítására.
Következésképpen, a találmány vonatkozik az o(p-tolil)-benzaldoximra, mint az OTBN végső szintézisének intermedierére.
[gy az OTBN az (I) általános képletű oximból kiindulva előállítható, ha az utóbbit például dehidratáló ágens hatásának vetjük alá.
Ez a reakció általában szobahőmérséklet és a közeg refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, egy aprotikus oldószerben, előnyösen egy éterben, így például tetrahidrofuránban hajtható végre.
A találmánnyal kapcsolatban a dehidratáló ágens kifejezés olyan ágenst jelent, amely az oximfunkciót nitrilfunkcióvá képes átalakítani, mint például hangyasav, foszfor-pentoxid, foszfor-oxi-klorid, piridin vagy diciklohexil-karbodiimid.
A dehidratációs reakciót rendszerint aprotikus oldószerben, előnyösen egy éterben, így például tetrahidrofuránban hajtjuk végre, szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióközeg refluxhőmérsékletén.
A dehidratációs reakciót végre lehet hajtani oldószerjelenléte nélkül is, ilyenkor a dehidratáló ágens tölti be az oldószer szerepét. A találmánnyal kapcsolatban elsősorban a hangyasav betöltheti mind a dehidratáló ágens, mind pedig az oldószer szerepét.
A fenti módszerrel OTBO-ból kiindulva a tisztított és kristályosított OTBN-termék 85%-nál nagyobb hozammal, általában 90%-95%-os hozammal állítható elő.
Az (I) képletű oxim és a (II) képletű benzaldiminszármazékok az OTBN végső szintéziséhez felhasználhatók előállításuk és a reakcióelegyből való izolálásuk után.
Kedvezően és előnyösen azonban az OTBN előállítható ugyanabban a reakcióközegben, mint amelyben az OTBO képződik, anélkül, hogy az utóbbit izolálnánk.
Következésképpen, a találmány tárgyát képezi az OTBN előállítása a (II) képletű benzaldiminszármazékból kiindulva, oly módon, hogy vagy (a) az imint 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben valamely hidroxil-amin-sóval reagáltatjuk, és ily módon átmenetileg, izolálás nélkül kialakítjuk az (I) képletű oximot, amelyet azután szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten dehidratáló ágenssel kezelve a kívánt vegyületet kapjuk; vagy (b) az imint egy kétfázisú, vízből és aprotikus oldószerből álló rendszerben szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-Oszulfonsawal (H2N-O-SO3H) reagáltatjuk, ily módon átmenetileg, izolálás nélkül kialakítva az (I) képletű oxim OTBN-nel adott keverékét, majd ezt a keveréket szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten dehidratáló ágenssel kezelve a kívánt vegyületet kapjuk.
Ez a módszer, amelyet rendszerint aprotikus oldószerben hajtunk végre, először átmenetileg egy OTBN/OTBO elegyet ad, általában 55%-75% OTBN/45-25 súly% OTBO elegyet, majd végül magát az OTBN-terméket eredményezi 90% feletti összhozammal, kevesebb mint 6% bisztolilvegyület mellett; vagy (c) az imint aprotikus oldószerben hidrolizálva o-(p-tolil)-benzaldehidet képezünk, amelyet 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-sóval reagáltatva átmenetileg, izolálás nélkül, kialakítjuk az (I) képletű oximot, amelyet szobahőmérséklet és a reakcióközeg refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten dehidratáló ágenssel kezelve a kívánt vegyületet kapjuk.
Alternatív változatok szerint az OTBO, majd az
OTBN előállítható a (III) képletű iminszármazékokból
HU 224 352 Β1 kiindulva, a képződő intermedier termékek izolálása nélkül.
Például egy adott (III) képletű iminszármazékot egy éterben, például tetrahidrofuránban, szervetlen mangánszármazék jelenlétében, általában 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten p-tolil-magnézium-haliddal reagáltatunk, ily módon előállítjuk a (II) képletű benzaldimint, amelyet azután izolálás nélkül az (I) képletű OTBO-vegyületté, majd a fenti (a), (b) vagy (c) módszerek egyikével OTBN-vegyületté alakítjuk.
Az alábbi, nem korlátozó jellegű példák szemléltetik a találmányt.
A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk;
GC; gázkromatográfia
MS: tömegspektrum
IR: infravörös spektrum
NMR: mágneses magrezonancia
OTBCI: o-tolil-N-ciklohexil-benzaldimin
OTBO: o-(p-tolil)-benzaldoxim
OTBA: o-(p-tolil)-benzaldehid
OTBTBI: o-(p-tolil)-terc-butil-benzaldimin t: retenciós idő.
Előállítások
A) 2-Klór-N-ciklohexil-benzaldimin
Mágneses keverővei és leszállóhűtővel felszerelt 50 ml-es kétnyakú gömblombikba 9,70 g (0,0806 mól; 1,132 ekvivalens) vízmentes magnézium-szulfátot helyezünk. 10 percen át nitrogéngázt áramoltatunk át a rendszeren, majd hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránnal meghígított 8 ml (10,01 g; 0,0712 mól; 1 ekvivalens) 2-klór-benzaldehidet.
A reakcióelegyet keverés közben 10 percen át visszafolyatás mellett forraljuk (a fürdő hőmérséklete 90 °C), majd 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 8,15 ml (7,07 g; 0,0713 mól; 1 ekvivalens) ciklohexil-amint, oly módon, hogy az elegy végig refluxáljon, majd további 2 órán át refluxáljuk az elegyet. Ily módon a 2-klór-N-ciklohexil-benzaldimin oldatát kapjuk.
GC/MS: t (2-klór-N-ciklohexil-benzaldimin)=9,92 min; m/z (ion, %)=223 (M+/CI 37,10); 222 (M--H/CI 37,10); 221 (M+/CI 35,30);
221 (M+-H/CI 35,30)
IR (CCI4): v (cm-1): 3071 (gyenge, aromás CH vegyértékrezgés); 2931 és 2856 (erős, alkil CH vegyértékrezgés); 1636 (erős, CN vegyértékrezgés); 1592, 1568, 1470, 1450 és 1440 (közepes-erős, aromás CC vegyértékrezgés); 1383, 1346 és 1274 (közepes-erős, aromás CH sík deformációs).
B) 2-Klór-N-ciklohexil-benzaldimin ml (13,728 g; 0,0977 mól) 2-klór-benzaldehidet meghígítunk 50 ml toluollal, majd egy adagban hozzáadunk 12 ml (10,404 g; 0,105 mól; 1,07 ekvivalens) ciklohexil-amint, ami exoterm reakciót indít el, a hőmérséklet 18 °C-ról 38 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután refluxhőmérsékletig melegítjük (a fürdő hőmérsékleted 24 °C). Az oldat zavarossá válik.
A képződő vizet Dean-Stark-feltét segítségével eltávolítjuk. 3 óra reflux után az elegyet szobahőmérséletre hűtjük, a toluolt rotációs bepárlóról kidesztilláljuk.
A kapott 20,22 g viszkózus barna folyadék (0,091 mól, hozam: 93,3%), lassan bekristályosodik.
Ily módon megkapjuk a 2-klór-N-ciklohexilbenzaldimint.
C) 2-Klór-N-terc-butil-benzaldimin
Mágneses keverővei és leszállóhűtővel felszerelt 50 ml-es kétnyakú gömblombikba helyezünk 16 ml (11,136 g; 0,152 mól; 1,56 ekvivalens) terc-butil-amint, majd keverés közben hozzáadunk 11 ml (13,728 g; 0,0977 mól) 2-klór-benzaldehidet. Exoterm reakció kezdődik, a hőmérséklet 16 °C-ról 37 °C-ra emelkedik. A sárgás színű oldatban vöröses színű köd képződik. Hozzáadunk 15 ml toluolt, amitől az oldat zavarossá válik. Az elegyet 2 órán át 50 °C-on, majd a víz eltávolítása céljából 1 órán át Dean-Stark-készüléken 127 °C-on melegítjük, végül 30 percen át refluxáljuk, majd leállítjuk a reakciót.
Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a toluolt rotációs bepárlóról kidesztilláljuk.
Ily módon 17,99 g (0,092 mól) 2-klór-N-terc-butilbenzaldimint kapunk, lassan bekristályosodó sárgás színű viszkózus folyadék formájában. Hozam: 94%. GC/MS: t=5,85 min; m/z (ion, % )=197 (M+/CI 37,1);
196 (M+-H/CI 37,1); 195 (M+/CI 35,5); 194 (M+-H/CI 35,5)
IR (CCI4): v (cm-1): 3080, 2940 (gyenge, aromás CH vegyértékrezgés); 2970 (erős, alkil CH vegyértékrezgés); 1636 (erős, CN vegyértékrezgés); 1593, 1568, 1471 és 1441 közepes-erős, aromás CC vegyértékrezgés); 1372-tól 1274 (közepes-erős, aromás CH sík deformációs rezgés).
1. példa o-(p-Tolil)-N-ciklohexil-benzaldimin
Az A) előállításban kapott 1 ekvivalens 2-klór-Nciklohexil-benzaldimin-oldatot nitrogén alatt 250 ml-es háromnyakú gömblombikba szűrjük, amely 1,34 g (0,0106 mól; 0,15 ekvivalens) mangán-kloridot tartalmaz. A magnézium-szulfátot nitrogén alatt 58,85 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet is a lombikba öntjük.
Az így kapott szuszpenziót, amely 0,75 mól
2-klór-N-ciklohexil-benzaldimint tartalmaz, mágneses keverővei való keverés közben 10 percen át refluxáljuk (fürdőhőmérséklet=92 °C), majd reflux közben, 30 perc alatt, cseppenként 1,52 ekvivalens p-tolil-magnézium-kloridot adunk hozzá.
A szuszpenzió megsötétedik, előbb zöld, majd vérvörös színűre változik, végül sötétbarna lesz. A magnéziumszármazék hozzáadása után az elegyet 1 órán át refluxáljuk, mintát veszünk belőle, amelyet víz-jég eleggyel kezelünk, majd éterrel kirázunk. A szerves fázist gázkromatográfia segítségével analizáljuk, ami a várt vegyület jelenlétét igazolja, a bisztolilvegyület, valamint a nyomokban meglévő p-krezol és feltehetően OTBA mellett.
Ily módon az o-(p-tolil)-N-ciklohexil-benzaldimin oldatát kapjuk.
GC/MS: t (OTBCI): 13,47 min; m/z (ion, %)=277 (M+,
20); 276 (M+-H, 100); 194 (M+-ciklohexil, 70).
HU 224 352 Β1
2. példa
A fentihez hasonló eljárással, de 2-klór-N-terc-butil-benzaldiminből kiindulva az o-(p-tolil)-N-terc-butilbenzaldimint kapjuk.
GC/MS: t (OTBTBI): 10,87 min; m/z (ion, %)=251 (M+,
5); 250 (M+-H, 10); 236 (M+-CH3, 70); 194 (M+-terc-butil, 100); 179 (M+-terc-butil-CH3, 100).
3. példa o-(p-Tolil)-benzaldoxim
Az 1. példában kapott reakcióelegyet keverés nélkül szobahőmérsékletre hűtjük, hogy a szervetlen csapadék (barna por) kiülepedjen. Ezután lassan, keverés közben hozzáadjuk 23,37 g (0,1424 mól; 2 ekvivalens) hidroxil-amin-szulfát 150 ml jéghideg (0 °C-5 °C) vizes oldatához.
A kétfázisú elegyet 1 órán át erősen kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni.
Ezután keverés közben 3 ml (2,65 g; 0,0226 mól; a mangán-kloridra számolva 2 ekvivalens) N,N-dietil-etanol-amint adunk az elegyhez.
perc múlva a keverést leállítjuk, a fázisokat hagyjuk szétválni.
A felső, szerves fázist félretesszük, a vizes fázist 3-szor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk (a vizes fázis pH-ja=4). Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, rotációs bepárlón vákuumban bepároljuk. 11,00 g fehér pelyhes anyagot kapunk (összhozam: 73% 2-klór-benzaldehidre számolva, a bisztolilvegyület súly szerinti mennyisége 4%).
Az így kapott szilárd anyaghoz 50 ml petrolétert (30-40 °C frakció) adunk és az elegyet 15 percig kevertetjük. A képződött fehér szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml petroléterrel hidegen mossuk.
Ily módon 10,62 g o-(p-tolil)-benzaldoximot kapunk, fehér pelyhes anyag formájában, amely már nem tartalmazza a bisztolilvegyületet.
Nyerstermékösszhozam: 67,5% 2-klór-benzaldehidre számolva.
Az így kapott oximot átkristályosíthatjuk (diklór-metán/petroléter), fehér lemezes anyagot kapunk. Tisztaság: 100%.
GC/MS: t (OTBO): 10,97 min; m/z (ion, %)=211 (M+,
25); 210 (M+-H, 100); 194 (M+-OH, 60).
IR (CCI4): v (cm-1): 3596 (erős, szabad OH vegyértékrezgés, híg oldat); 3312 (gyenge, kötött OH vegyértékrezgés); 3061, 3026 és 2924 (gyenge, aromás CH vegyértékrezgés); 1516, 1480, 1447 és 1397 (gyenge-közepes, aromás CC vegyértékrezgés); 1260, 1200 és 1112 (gyenge-közepes, aromás CH sík deformáció); 952 (erős, NO vegyértékrezgés).
1H-NMR: (CDCI3) δ (ppm): 2,45 (széles s, 3H, CH3);
7,28 (széles m, 4H, H8, H9, H11 és H12); 7,43 (széles m, 3H, H4, H5 és CHN); 7,95 (széles m,
1H, H3); 8,22 (széles s, 1H, H2) és 9,27 (széles,
1H, OH).
13C-NMR: (CDCI3) δ (ppm): 21,22 (CH3); 126,20;
127,53; 129,15; 129,59; 129,69; 129,84 és 130,37 (aromás CH); 136,56; 137,42 és 142,36 (aromás C) és 149,85 (CH=NOH).
4. példa o-(p-Tolil)-benzaldehid
Az A) előállításban kapott 1 ekvivalens 2-klór-Nciklohexil-benzaldimin-oldatot nitrogén alatt 250 ml-es háromnyakú gömblombikba szűrjük, amely 1,34 g (0,0106 mól; 0,15 ekvivalens) mangán-kloridot tartalmaz, és az 1. példában leírt műveleteket elvégezzük odáig, hogy hozzáadjuk az 1,52 ekvivalens p-tolil-magnézium-kloridot.
Ezután a reakciót leállítjuk, hozzáadva 200 ml víz/jég elegyet. Ezután az elegyet a nagyon viszkózus barna üledéktől papíron megszűrjük, majd 3-szor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 16,29 g barnás színű, viszkózus folyadékot kapunk. A kapott folyadékot szilikagélen abszorbeáljuk, és petroléterrel (30-40 °C frakció) készült szilikagél oszlop tetejére visszük. Ugyanezzel az oldószerrel eluálunk, mindaddig, amíg az összes bisztolilvegyületet megkapjuk, 0,79 g (4,34 mmol) szilárd kristályos anyag formájában. Ezután 5/95 v/v diklór-metán/petroléter eleggyel folytatjuk az eluálást.
Ily módon 10,05 g (51,26 mmol) o-(p-tolil)benzaldehidet nyerünk, sárgás színű viszkózus folyadék formájában. Hozam: 72%
GC/MS: t (OTBA): 8,78 min; m/z (ion, %)=196 (M+, 75);
195 (M+-H, 50); 181 (M+-CH3, 100); 167 (M+-CHO, 40).
IR (CCI4): δ (cm-1): 3066,3028, 2924, 2848 és 2751 (gyenge, aromás CH vegyértékrezgés); 1598,
1517, 1476, 1445 és 1392 (gyenge-közepes, aromás CC vegyértékrezgés); 1256 és 1194 (gyenge-közepes, aromás CH sík deformációs rezgés).
1H-NMR: (CDCI3) δ (ppm): 2,44 (s, 3H, CH3);
7,26-7,28 (m, 4H, H8, H9, H11 és H12); 7,42-7,52 (m, 2H, H4 és H5); 7,59-7,64 (m, 1H, H3);
8,00-8,05 (m, 1H, H2) és 10,00 (s, 1H, CHO). 13C-NMR: (CDCI3) δ (ppm); 21,21 (CH3); 127,56;
128,95; 129,19; 129,87; 130,06; 130,81 és 133,53 (aromás CH); 133,80; 134,84; 138,04 és 146,01 (aromás C) és 192,51 (CHO).
5. példa o-(p-Tolil)-benzaldoxim
A 4. példában leírt 10,05 g o-(p-tolil)-benzaldehidet szobahőmérsékleten feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadjuk 16,83 g (0,1025 mól; 2 ekvivalens) hidroxil-amin-szulfát vizes oldatát. A kétfázisú elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten erősen kevertetjük. Gázkromatográfiás analízissel ellenőrizzük az OTBA eltűnését.
A felső, szerves fázist megőrizzük, a vizes fázist 3-szor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk (a vizes fázis pH-ja=1). A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn át szűrjük, vákuumban bepároljuk.
Ily módon 10,07 g (0,0477 mól) o-(p-tolil)-benzaldoximot kapunk.
Hozam: 93%.
HU 224 352 Β1
6. példa o-(p-Tolil)-benzonitril
0,54 g (2,56 mmol) o-(p-tolil)-benzaldoximhoz 5 ml hangyasavat adunk. A kapott szuszpenziót 1 óra alatt refluxig melegítjük, majd további 1 óra hosszat ezen a 5 hőmérsékleten tartjuk (a fürdő hőmérséklete: 126 °C).
Az elegy 54 °C belső hőmérsékleten oldattá változik.
Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, vízre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, amíg a vizes mosóoldatok lúgossá nem válnak (kb. pH=9), majd vízzel mossuk, amíg a mosóoldat semleges nem lesz (kb. pH=7).
A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. 0,45 g (2,33 mmol) olajat kapunk, amely idővel megszilárdul.
Ily módon 91%-os hozammal megkapjuk az o-(p-tolil)-benzonitrilt.
Tisztaság: >95%.
7-9. példák o-(p-Tolil)-benzonitril mólekvivalens o-(p-tolil)-N-ciklohexil-benzaldimint feloldunk tetrahidrofurán/víz 1/1 elegyében és hozzáadunk X mólekvivalens amino-hidroxi-szulfonsavat. A reakcióelegyet 1 órán át T hőmérsékleten tartjuk, így az OTBO/OTBN keverékét kapjuk. Ezután az elegyet tetrahidrofuránnal meghígítjuk, hozzáadunk 10 mólekvivalens foszfor-pentoxidot, és további 1 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk.
A dehidratáló ágens fázisa rózsaszínűvé válik, az OTBO-t tartalmazó fázist, amely bisztolilvegyületet is tartalmaz (<5 súly%) félretesszük. A foszfor-pentoxidos fázist tetrahidrofuránnal mossuk, a szerves fázisokról az oldószert lehajtjuk.
A kiindulási amino-hidroxi-szulfonsav mennyiségétől és az alkalmazott reakció-hőmérséklettől függően az o-(p-tolil)-benzonitrilt az alábbi hozamokkal kaptuk:
Példa X T(°C) OTBO/OTBN elegy (súly% szerint) OTBN-hozam
7. 1,9 20 55/45 kb. 92%
8. 2,2 65 55/45
9. 3,1 90 75/25
10-12. példák o-(p- Tolil)-benzonitril mólekvivalens o-(p-tolil)-benzaldoximot feloldunk a kiválasztott oldószerben és hozzáadjuk a dehidratálószert. A reakcióközeget H órán keresztül T hőmérsékleten tartjuk. Kívánt esetben a reakcióelegyet meg- 35 szűrjük, majd vízre öntjük és éterrel kirázzuk.
Az éteres fázist 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk.
A kapott oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk.
A kiindulási oldószertől, dehidratáló ágenstől, a hőmérséklettől és a reakcióidőtől függően az o-(p-tolil)benzonitrilt az alábbi hozamokkal kaptuk:
Példa Dehidratáló ágens Oldószer T(“C) H (óra) OTBN %
Nyers Tisztított (kristályosított)
10. Foszfor-pentoxid (10 mólekvivalens) 20 1 100 92
11. DCC* (mólekvivalens) Metilén-klorid 20 24 100 86
12. DCC (1 mólekvivalens) THF” 90 4 100 90
* diciklohexil-karbodiimid ** tetrahidrofurán

Claims (25)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az alábbi általános képletű metil-bifenil-származékok:
    O-0-CH>
    CH=N—R ahol R egyenes szénláncú vagy elágazó C3-C7 alkilcsoportot vagy egy C3-C7 cikloalkilcsoportot jelent, és a vegyületek jelen lehetnek egyes izomereik formájában, vagy ezek elegyeként.
  2. 2. Az alábbi általános képletű metil-bifenil-származék:
    —cií3
    CH=N—OH amely vegyület jelen lehet egyes izomerei formájában, vagy ezek elegyeként.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti metil-bifenil-származékok, azzal jellemezve, hogy R jelentése ciklohexil.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti metil-bifenil-származékok, azzal jellemezve, hogy R jelentése terc-butil.
  5. 5. Eljárás a 2. igénypont szerinti metil-bifenil-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy hidroxil-amin-sót az 1., 3. vagy 4. igénypontok egyike szerinti benzaldiminszármazékkal reagáltatunk, és így kapjuk meg a kívánt vegyületet.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  7. 7. A 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy aprotikus oldószerben végezzük.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus oldószer valamely alifás vagy aliciklusos éter, valamely alifás vagy aromás szénhidrogén, vagy valamely halogénezett szénhidrogén.
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus oldószer tetrahidrofurán, metil-terc-butil-éter, dibutil-éter vagy dioxán.
  10. 10. Eljárás az 1., 3. vagy 4. igénypontok egyike szerinti metil-bifenil-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi általános képletű benzaldiminszármazékot:
    ahol R jelentése egyenes szénláncú vagy elágazó C3-C7 alkilcsoport vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, Hal jelentése pedig egy halogénatom, és amely vegyület jelen lehet egyes izomerei formájában, vagy ezek elegyeként, egy szervetlen mangánszármazék jelenlétében egy p-tolil-magnézium-haliddal reagáltatunk, és így kapjuk meg a kívánt vegyületeket.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  12. 12. A 10. vagy 11. igénypontok valamelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely alifás vagy aliciklusos éterben hajtjuk végre.
  13. 13. A 10. vagy 11. igénypontok valamelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az éter tetrahidrofurán, metil-terc-butil-éter, dibutil-éter vagy dioxán.
  14. 14. A 10-13. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (lll) képletű benzaldiminszármazék 1 mólekvivalensére 1-2 mólekvivalens p-tolil-magnézium-kloridot vagy -bromidot alkalmazunk.
  15. 15. A 10-14. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen mangánszármazék egy mangánsó vagy egy mangán-oxid.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mangánsó egy mangán(ll)só, a mangán-oxid pedig mangán(ll)-oxid.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mangán(ll)só MnCI2 vagy MnCI4Li2.
  18. 18. A 10-17. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen mangánszármazékot 0,1-0,5 mólekvivalens arányban alkalmazzuk a (lll) képletű benzaldiminszármazék 1 mólekvivalensére számolva.
  19. 19. Eljárás az o-(p-tolil)-benzonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti metil-bifenil-származékot egy dehidratáló ágens hatásának vetjük alá.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérséklet és a reakcióközeg refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  21. 21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely aprotikus oldószerben hajtjuk végre.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus oldószer egy éter.
  23. 23. A 19-22. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidratáló ágens hangyasav, foszfor-pentoxid, foszfor-oxi-klorid, piridin vagy diciklohexil-karbodiimid.
  24. 24. Eljárás o-(p-tolil)-benzonitril 19. igénypont szerinti előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (II) képletű benzaldiminszármazékot átalakítjuk:
    (a) az imint 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben valamely hidroxil-amin-sóval reagáltatva, és ily módon átmenetileg, izolálás nélkül kialakítva az (I) képletű oximot, majd azt szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten dehidratáló ágenssel kezelve kialakítva a kívánt vegyületet;
    vagy (b) az imint egy kétfázisú, vízből és aprotikus oldószerből álló rendszerben, szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten, hidro7
    HU 224 352 Β1 kot úgy, hogy egy (lll) általános képletű benzaldiminszármazékot, xil-amin-O-szulfonsavval (H2N-O-SO3H) reagáltatok, ily módon átmenetileg, izolálás nélkül kialakítva az (I) képletű oxim és OTBN keverékét, majd ezt a keveréket szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten dehidratáló ágenssel kezel- 5 ve kapjuk a kívánt vegyületet;
    vagy (c) az imint aprotikus oldószerben hidrolizálva o-(p-tolil)-benzaldehidet képezünk, amelyet 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-sóval reagál- 10 tatva átmenetileg, izolálás nélkül kialakítjuk az (I) képletű oximot, amelyet szobahőmérséklet és a reakcióközeg refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten dehidratáló ágenssel kezelve kapjuk a kívánt vegyületet. 15
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy előállítjuk a (II) képletű benzaldiminszármazé- ahol R egyenes szénláncú vagy elágazó C3-C7 alkilcsoportot vagy egy C3-C7 cikloalkilcsoportot jelent, és a vegyület létezhet egyes izomerei formájában, vagy ezek elegyeként, egy p-tolil-magnézium-haliddal egy szervetlen mangánszármazék jelenlétében reagáltatunk, majd az anyagot a reakcióközegből való izolálás nélkül továbbalakítjuk.
HU0102618A 1998-03-24 1999-03-17 Metil-bifenil-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és alkalmazásuk intermedierként HU224352B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9803621A FR2776658B3 (fr) 1998-03-24 1998-03-24 Derives de methyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation
PCT/FR1999/000593 WO1999048861A1 (fr) 1998-03-24 1999-03-17 Derives de methyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0102618A2 HUP0102618A2 (hu) 2002-05-29
HUP0102618A3 HUP0102618A3 (en) 2003-12-29
HU224352B1 true HU224352B1 (hu) 2005-08-29

Family

ID=9524434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0102618A HU224352B1 (hu) 1998-03-24 1999-03-17 Metil-bifenil-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és alkalmazásuk intermedierként

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6417400B1 (hu)
EP (1) EP1066248B1 (hu)
JP (1) JP4278301B2 (hu)
AT (1) ATE243189T1 (hu)
AU (1) AU2840899A (hu)
BR (1) BR9909038B1 (hu)
CA (1) CA2325000C (hu)
DE (1) DE69908922T2 (hu)
FR (1) FR2776658B3 (hu)
HU (1) HU224352B1 (hu)
NO (1) NO329128B1 (hu)
WO (1) WO1999048861A1 (hu)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689887B1 (fr) * 1992-04-13 1995-06-23 Sanofi Elf Procede de preparation d'un derive de biphenyle.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69908922D1 (de) 2003-07-24
NO329128B1 (no) 2010-08-30
AU2840899A (en) 1999-10-18
HUP0102618A3 (en) 2003-12-29
EP1066248B1 (fr) 2003-06-18
WO1999048861A1 (fr) 1999-09-30
ATE243189T1 (de) 2003-07-15
JP4278301B2 (ja) 2009-06-10
CA2325000C (en) 2008-01-29
EP1066248A1 (fr) 2001-01-10
CA2325000A1 (en) 1999-09-30
FR2776658A1 (fr) 1999-10-01
HUP0102618A2 (hu) 2002-05-29
US6417400B1 (en) 2002-07-09
BR9909038B1 (pt) 2013-07-23
BR9909038A (pt) 2000-12-05
FR2776658B3 (fr) 2000-05-26
DE69908922T2 (de) 2004-05-19
JP2002507593A (ja) 2002-03-12
NO20004764L (no) 2000-11-24
NO20004764D0 (no) 2000-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3563643B2 (ja) イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法
JP3065349B2 (ja) １―アザ―１，３―ブタジエンを経ての置換されたピリジン類の製造方法および１―アザ―１，３―ブタジエン中間体
HU224352B1 (hu) Metil-bifenil-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és alkalmazásuk intermedierként
KR20030029055A (ko) 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법 및이를 위해 유용한 중간체
EP1281707B1 (en) Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans
JP4621308B2 (ja) ｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸誘導体の製造方法
JPH04217974A (ja) ２−（２’−チエニル）アルキルアミンおよびその誘導体の製造
CA2054821C (en) Process for the production of 3-aminocrotononitrile
KR101302083B1 (ko) 치환된 2-알콕시카보닐-3-아미노티오펜의 제조방법
JP3499595B2 (ja) ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法
AU2002325385A1 (en) Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans
JPH04346975A (ja) ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンの新規製造方法
HU207718B (en) Process for producing 3,5,6-trichloropyridin-2-ol
JP2659587B2 (ja) ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法
EP0294615A1 (en) Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists
MXPA00009304A (en) Methyl-phenyl derivatives, preparation method and use
JP4302222B2 (ja) ２−アシルピリジン誘導体の製造方法
GB2046751A (en) Process for the preparation of substituted 2-aminopyrazines
KR20000070464A (ko) (ｚ)-아자비시클로 옥심 에테르의 단일 포트 제조 방법
JP3804078B2 (ja) β−ニトロエナミンの製造方法
RU2201418C2 (ru) Производные аминофенилкетона и способ их получения
PL175312B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych N-(triarylometylo)-2-aminoalkanonitryli
JPH0379348B2 (hu)
JP2002530366A (ja) ビス（オキシム）モノエーテルを製造するための方法および中間体
JPH0152384B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050705