JP4302222B2 - ２−アシルピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アシルピリジン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−アシルピリジン誘導体の製造方法およびその合成中間体である２−シアノピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明により製造される２−アシルピリジン誘導体および２−シアノピリジン誘導体、例えば、２−アセチル−５−ブチルピリジンや２−シアノ−５−ブチルピリジンは、抗生作用、抗高血圧作用を有するフサル酸(Fusaric acid)の合成中間体として有用な化合物である［シンセティック コミニュケーション(Synthetic Communication)、第１９巻、２３７１頁（１９８９年）；ヒェーミシュ ベリヒテ(Chemisch Berichte)、第１１１巻、３５０２頁（１９７８年）参照］。
【０００２】
【従来の技術】
近年見出された医薬および農薬には、その骨格中にピリジン環を含むものが数多く知られている。これらの化合物の合成中間体として有用な２−アシルピリジン誘導体の製造方法として、▲１▼５−エチル−２−メチルピリジンをベンズアルデヒドと縮合させて５−エチル−２−スチリルピリジンへ誘導し、続いて酸化することにより５−エチル−２−ピコリン酸を得、この化合物をエチルエステルへ変換した後、酢酸エチルとクライゼン縮合させ、続いて加水分解および脱炭酸反応を経る方法［アーヒブ ザ ケミジュ(Arhiv za Kemiju)、第１８巻、３頁（１９４６年）参照］、▲２▼３−ブチルピリジンをマグネシウムアマルガム存在下にアセトンと反応させて５−ブチル−α，α−ジメチル−２−ピリジンメタノールを合成し、この化合物を脱水反応に付した後、さらに過マンガン酸カリウムで酸化する方法［ヒェーミシュ ベリヒテ（Chemisch Berichte）、第１１１巻、３５０２頁（１９７８年）参照］、▲３▼２−ブロモ−４−メチルピリジンをブチルリチウムで処理後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと反応させる方法［ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー (Journal of American Chemical Society)、第１１９巻、５６０５頁（１９９７年）参照］が知られている。しかしながら、▲１▼の方法は４工程を要し、各工程の収率も４５％から７６％と良好とは言えない。▲２▼の方法は、３−ブチルピリジンをマグネシウムアマルガムに対して２．４倍と過剰に使用する必要がある上、収率はマグネシウムアマルガム基準で３３％と低く、また過剰に使用した３−アルキルピリジンの回収も必要など操作が煩雑である。さらに脱水反応工程、酸化工程についても収率はそれぞれ６０％および７５％と低い。▲３▼の方法は、−７０℃という極低温を必要とし、収率も３７％と低い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一方、２−アシルピリジン誘導体の製造方法として、２−シアノピリジン誘導体をアシル化する方法が知られており、比較的高収率で目的とする２−アシルピリジン誘導体が得られる（例えば特開平１０−１１４７４４号公報、特開平７−１９６６１７号公報など参照）。
この原料となる２−シアノピリジン誘導体の製造方法としては、▲４▼１−ジメチルアミノ−１−アザ−１，３−ブタジエン誘導体と２−クロロアクリロニトリルを塩基存在下に環化し、酸処理する方法［シンセティック コミニュケーション（Synthetic Communication）、第１９巻、２３７１頁（１９８９年）参照］、▲５▼ピリジン−Ｎ−オキシドを３級アミンの存在下にトリメチルシリルシアニドと反応させる方法［ケミカル アンド ファーマシューティカル ブリチン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）、第３３巻、５６５頁（１９８５年）参照］、▲６▼ピリジン−Ｎ−オキシドをＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの存在下にトリメチルシリルシアニドと反応させる方法［ジャーナル オブ オーガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、第４８巻、１３７５頁（１９８３年）参照］、▲７▼２−スルホニル−ハロピリジン誘導体をシアン化アルカリと反応させる方法［特開昭６０−１８５７６４号公報およびジャーナル オブ ザケミカル ソサイエティー パーキン トランスアクション １ (Journal of the Chemical Society Perkin Transaction 1)、１８３９頁（１９８４年）参照］などが知られている。
しかしながら、▲４▼の方法は収率が５〜７４％と低く、塩化水素ガスのような腐食性を有するガスの使用が必須である。▲５▼および▲６▼の方法はシアノ基の導入位置に選択性がなく、２−シアノピリジン誘導体の収率は低い。また、▲７▼の方法はハロゲン原子がシアノ基に置換された副生成物が混入する場合があり、その分離が必要となる。したがって、これらの方法は２−シアノピリジン誘導体の有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、２−アシルピリジン誘導体およびその合成中間体である２−シアノピリジン誘導体を、収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
【０００６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ4は水素原子、アルコキシル基、アルキルチオ基、アシロキシ基、保護されておりかつ置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ5は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体（以下、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）と略記する）をシアノ化剤と反応させて一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化９】
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記定義のとおりである。）
で示される２−シアノピリジン誘導体（以下、２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）と略記する）を得、得られた２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）をアシル化することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記定義のとおりであり、Ｒ6は置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表す。）
で示される２−アシルピリジン誘導体（以下、２−アシルピリジン誘導体（ＩＩＩ）と略記する）の製造方法、および
（２）２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）をシアノ化剤と反応させることを特徴とする２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ4が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フェノキシ基などが挙げられ、アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げられ、アシロキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などの脂肪族または芳香族アシロキシ基などが挙げられ、アミノ基としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で保護されておりかつ置換基を有していてもよく、かかる置換基としては例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ5が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ5が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１６】
次に、本発明の製造方法について説明する。
【００１７】
まず、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）をシアノ化剤と反応させて２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）を製造する工程について説明する。
【００１８】
シアノ化剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物；シアン化銅、シアン化亜鉛などの金属シアン化物などが挙げられ、なかでもシアン化リチウム、シアン化ナトリウムが好ましい。シアノ化剤の使用量は、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して１〜１０モル倍の範囲が好ましく、１〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００１９】
反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用する溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素； ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル；アセトン、２−ブタノンなどのケトン；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド；水、またはこれらの混合溶媒などを使用することができる。溶媒の使用量に特に制限はないが、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して５重量倍以上を用いるのが好ましく、５〜２０重量倍の範囲がより好ましい。
【００２０】
反応温度は２０℃〜２５０℃の範囲が好ましく、１００℃〜２００℃の範囲がより好ましい。反応時間は反応条件によって変化しうるが、通常１〜２０時間の範囲が適当である。
【００２１】
また、反応を加速する目的で１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）、１５−クラウン−５（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン）などのクラウンエーテル類をさらに添加してもよい。クラウンエーテル類を添加する場合、その使用量について特に制限はないが、通常は２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．０１〜０．１重量倍の範囲が好ましい。
【００２２】
反応は、例えば所定量の２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）、シアノ化剤および溶媒を混合し、必要に応じてクラウンエーテル類をさらに添加し、所定温度で撹拌して行う。
【００２３】
このようにして得られた２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を水洗して水溶性成分を除去し、有機溶媒で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物を必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラフィなどにより精製する。
【００２４】
次に、２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）をアシル化して２−アシルピリジン誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程について説明する。
【００２５】
アシル化は、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウムなどの有機マグネシウム化合物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物などをアシル化剤として用いて行うことができる。アシル化剤の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）に対して１〜５モル倍の範囲が好ましく、１〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００２６】
反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用する溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素； ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合溶媒などを使用することができる。溶媒の使用量に特に制限はないが、２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）に対して１０重量倍以上を用いるのが好ましく、１０〜５０重量倍の範囲がより好ましい。
【００２７】
反応温度は−５０℃〜７０℃の範囲が好ましく、−２０℃〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は反応条件によって変化しうるが、通常０．５〜１０時間の範囲が適当である。
【００２８】
反応は、例えば２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）を溶媒に溶解して所定温度とし、この溶液にアシル化剤の溶液を滴下したのち、所定温度で撹拌して行う。
【００２９】
このようにして得られた２−アシルピリジン誘導体（ＩＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液を酢酸、塩酸、硫酸などの酸性水溶液中へ滴下して加水分解後、有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラフィなどにより精製する。
【００３０】
なお、本発明で用いる２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）は、一般式（ＩＶ）
【００３１】
【化１１】
【００３２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記定義のとおりである。）
で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物（以下、α，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＶ）と略称する）を、一般式（Ｖ）
Ｒ5ＳＯ2ＣＮ （Ｖ）
（式中、Ｒ5は前記定義のとおりである。）
で示される有機スルホニルシアニド（以下、スルホニルシアニド（Ｖ）と略称する）と反応させることにより、簡便に収率良く合成できる。
【００３３】
原料として用いるα，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＶ）およびスルホニルシアニド（Ｖ）はいずれも公知化合物であり、容易に入手または製造することができる。例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＶ）はアルドール縮合反応により合成可能である（例えば特開平９−５９２０１号公報、特開昭６３−１３５３５６号公報など参照）。また、スルホニルシアニド（Ｖ）は対応するスルフィン酸金属塩とハロゲン化シアンを反応させて製造できる［オーガニック シンセシス(Organic Synthesis)、６巻、７２７頁（１９８８年）参照］。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
参考例１
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管を装備した内容積１０００ｍｌの３口フラスコに２−エチル−２−ブテナール５７．０ｇ（０．５８モル）およびベンゼンスルホニルシアニド７３．５ｇ（０．４４モル）を入れ、溶媒としてトルエン１３０ｍｌおよびブタノール５．０ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１１．６ｇ（０．０５モル）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１２１℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら８時間加熱還流した。この溶液を６０℃まで冷却後、ヘキサン１３０ｍｌを加え、５℃に冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したヘキサン１００ｍｌで２回洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−エチルピリジン９３．４ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準の収率：８５％）。
【００３６】
融点：８１℃〜８２℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００３７】
参考例２
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに２−ヘキセナール６．８０ｇ（６９．４ミリモル）およびベンゼンスルホニルシアニド９．１０ｇ（５４．５ミリモル）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．２５ｇ（５．４３ミリモル）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１２１℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら６時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したヘキサン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−３−エチルピリジン１１．０ｇを得た（純度９８％、ベンゼンスルホニルシアニド基準の収率：８０％）。
【００３８】
融点：８３℃〜８４℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．５２−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ）
【００３９】
実施例１
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、冷却管を備えた容量５００ｍｌの３口フラスコに、参考例１で得られた２−ベンゼンスルホニル−５−エチルピリジン２４．７ｇ（０．１０モル）およびシアン化ナトリウム５．５６ｇ（０．１１モル、９７％純度）を入れ、溶媒としてジメチルスルホキシド１００ｍｌを加えた後、１８９℃にて１６時間反応を行った。その後、反応液を約６０℃まで冷却して飽和食塩水１００ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物を減圧下（１５torr）で蒸留して１２０〜１２２℃の留分を分取し、無色油状物質として下記の物性を有する２−シアノ−５−エチルピリジン１１．６ｇ（０．０８８モル）を得た（純度１００％、２−ベンゼンスルホニル−５−エチルピリジン基準の収率：８０％）。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）
【００４１】
実施例２
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、冷却管を備えた容量２５ｍｌの３口フラスコに、参考例２で得られた２−ベンゼンスルホニル−３−エチルピリジン１．０７ｇ（４．３ミリモル）、シアン化ナトリウム０．４０ｇ（７．９モル、９７％純度）および１８−クラウン−６（１２０ｍｇ、０．４５ミリモル）を入れ、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１０ｍｌを加えた後、２００℃にて２時間反応を行った。その後、反応液を約６０℃まで冷却して飽和食塩水１０ｍｌを加え、トルエン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水１０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物質として下記の物性を有する２−シアノ−３−エチルピリジン０．５０ｇ（３．７９ミリモル）を得た（純度９９％、２−ベンゼンスルホニル−３−エチルピリジン基準の収率：８７％）。
【００４２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
【００４３】
実施例３
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、滴下ロートを備えた容量３００ｍｌの３口フラスコに、実施例１で得られた２−シアノ−５−エチルピリジン１１．６ｇ（０．０８８モル）を入れ、溶媒としてテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、−２０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液３０ｍｌ（３ｍｏｌ／ｌ、０．０９０モル）を３０分かけて滴下し、５時間反応させた。その後、反応液を０℃まで昇温し、０℃に冷却した６％酢酸水溶液１００ｍｌ中へ滴下し、トルエン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、無色油状物質として下記の物性を有する２−アセチル−５−エチルピリジン１１．８ｇ（０．０７９モル）を得た（純度９８％、２−シアノ−５−エチルピリジン基準の収率：９０％）。
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００４５】
実施例４
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、セプタムキャップを備えた容量２５ｍｌの３口フラスコに、実施例２で得られた２−シアノ−３−エチルピリジン０．５０ｇ（３．７８ミリモル）を入れ、溶媒としてテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、−２０℃に冷却した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液４．１ｍｌ（０．９３ｍｏｌ／ｌ、３．８１ミリモル）を３０分かけて滴下し、１時間反応させた。その後、反応液を２５℃まで昇温し、０℃に冷却した６％酢酸水溶液１０ｍｌ中へ滴下し、トルエン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物質として下記の物性を有する２−アセチル−５−エチルピリジン０．５１ｇ（３．４０ミリモル）を得た（純度９９％、２−シアノ−３−エチルピリジン基準の収率：９０％）。
【００４６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ）
【００４７】
【発明の効果】
２−アシルピリジン誘導体およびその合成中間体である２−シアノピリジン誘導体を収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−アシルピリジン誘導体の製造方法およびその合成中間体である２−シアノピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明により製造される２−アシルピリジン誘導体および２−シアノピリジン誘導体、例えば、２−アセチル−５−ブチルピリジンや２−シアノ−５−ブチルピリジンは、抗生作用、抗高血圧作用を有するフサル酸(Fusaric acid)の合成中間体として有用な化合物である［シンセティック コミニュケーション(Synthetic Communication)、第１９巻、２３７１頁（１９８９年）；ヒェーミシュ ベリヒテ(Chemisch Berichte)、第１１１巻、３５０２頁（１９７８年）参照］。
【０００２】
【従来の技術】
近年見出された医薬および農薬には、その骨格中にピリジン環を含むものが数多く知られている。これらの化合物の合成中間体として有用な２−アシルピリジン誘導体の製造方法として、▲１▼５−エチル−２−メチルピリジンをベンズアルデヒドと縮合させて５−エチル−２−スチリルピリジンへ誘導し、続いて酸化することにより５−エチル−２−ピコリン酸を得、この化合物をエチルエステルへ変換した後、酢酸エチルとクライゼン縮合させ、続いて加水分解および脱炭酸反応を経る方法［アーヒブ ザ ケミジュ(Arhiv za Kemiju)、第１８巻、３頁（１９４６年）参照］、▲２▼３−ブチルピリジンをマグネシウムアマルガム存在下にアセトンと反応させて５−ブチル−α，α−ジメチル−２−ピリジンメタノールを合成し、この化合物を脱水反応に付した後、さらに過マンガン酸カリウムで酸化する方法［ヒェーミシュ ベリヒテ（Chemisch Berichte）、第１１１巻、３５０２頁（１９７８年）参照］、▲３▼２−ブロモ−４−メチルピリジンをブチルリチウムで処理後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと反応させる方法［ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー (Journal of American Chemical Society)、第１１９巻、５６０５頁（１９９７年）参照］が知られている。しかしながら、▲１▼の方法は４工程を要し、各工程の収率も４５％から７６％と良好とは言えない。▲２▼の方法は、３−ブチルピリジンをマグネシウムアマルガムに対して２．４倍と過剰に使用する必要がある上、収率はマグネシウムアマルガム基準で３３％と低く、また過剰に使用した３−アルキルピリジンの回収も必要など操作が煩雑である。さらに脱水反応工程、酸化工程についても収率はそれぞれ６０％および７５％と低い。▲３▼の方法は、−７０℃という極低温を必要とし、収率も３７％と低い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一方、２−アシルピリジン誘導体の製造方法として、２−シアノピリジン誘導体をアシル化する方法が知られており、比較的高収率で目的とする２−アシルピリジン誘導体が得られる（例えば特開平１０−１１４７４４号公報、特開平７−１９６６１７号公報など参照）。
この原料となる２−シアノピリジン誘導体の製造方法としては、▲４▼１−ジメチルアミノ−１−アザ−１，３−ブタジエン誘導体と２−クロロアクリロニトリルを塩基存在下に環化し、酸処理する方法［シンセティック コミニュケーション（Synthetic Communication）、第１９巻、２３７１頁（１９８９年）参照］、▲５▼ピリジン−Ｎ−オキシドを３級アミンの存在下にトリメチルシリルシアニドと反応させる方法［ケミカル アンド ファーマシューティカル ブリチン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）、第３３巻、５６５頁（１９８５年）参照］、▲６▼ピリジン−Ｎ−オキシドをＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの存在下にトリメチルシリルシアニドと反応させる方法［ジャーナル オブ オーガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、第４８巻、１３７５頁（１９８３年）参照］、▲７▼２−スルホニル−ハロピリジン誘導体をシアン化アルカリと反応させる方法［特開昭６０−１８５７６４号公報およびジャーナル オブ ザケミカル ソサイエティー パーキン トランスアクション １ (Journal of the Chemical Society Perkin Transaction 1)、１８３９頁（１９８４年）参照］などが知られている。
しかしながら、▲４▼の方法は収率が５〜７４％と低く、塩化水素ガスのような腐食性を有するガスの使用が必須である。▲５▼および▲６▼の方法はシアノ基の導入位置に選択性がなく、２−シアノピリジン誘導体の収率は低い。また、▲７▼の方法はハロゲン原子がシアノ基に置換された副生成物が混入する場合があり、その分離が必要となる。したがって、これらの方法は２−シアノピリジン誘導体の有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、２−アシルピリジン誘導体およびその合成中間体である２−シアノピリジン誘導体を、収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ4は水素原子、アルコキシル基、アルキルチオ基、アシロキシ基、保護されておりかつ置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ5は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体（以下、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）と略記する）をシアノ化剤と反応させて一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記定義のとおりである。）
で示される２−シアノピリジン誘導体（以下、２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）と略記する）を得、得られた２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）をアシル化することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記定義のとおりであり、Ｒ6は置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表す。）
で示される２−アシルピリジン誘導体（以下、２−アシルピリジン誘導体（ＩＩＩ）と略記する）の製造方法、および
（２）２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）をシアノ化剤と反応させることを特徴とする２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ4が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フェノキシ基などが挙げられ、アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げられ、アシロキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などの脂肪族または芳香族アシロキシ基などが挙げられ、アミノ基としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で保護されておりかつ置換基を有していてもよく、かかる置換基としては例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ5が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ5が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１６】
次に、本発明の製造方法について説明する。
【００１７】
まず、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）をシアノ化剤と反応させて２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）を製造する工程について説明する。
【００１８】
シアノ化剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物；シアン化銅、シアン化亜鉛などの金属シアン化物などが挙げられ、なかでもシアン化リチウム、シアン化ナトリウムが好ましい。シアノ化剤の使用量は、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して１〜１０モル倍の範囲が好ましく、１〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００１９】
反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用する溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素； ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル；アセトン、２−ブタノンなどのケトン；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド；水、またはこれらの混合溶媒などを使用することができる。溶媒の使用量に特に制限はないが、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して５重量倍以上を用いるのが好ましく、５〜２０重量倍の範囲がより好ましい。
【００２０】
反応温度は２０℃〜２５０℃の範囲が好ましく、１００℃〜２００℃の範囲がより好ましい。反応時間は反応条件によって変化しうるが、通常１〜２０時間の範囲が適当である。
【００２１】
また、反応を加速する目的で１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）、１５−クラウン−５（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン）などのクラウンエーテル類をさらに添加してもよい。クラウンエーテル類を添加する場合、その使用量について特に制限はないが、通常は２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．０１〜０．１重量倍の範囲が好ましい。
【００２２】
反応は、例えば所定量の２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）、シアノ化剤および溶媒を混合し、必要に応じてクラウンエーテル類をさらに添加し、所定温度で撹拌して行う。
【００２３】
このようにして得られた２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を水洗して水溶性成分を除去し、有機溶媒で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物を必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラフィなどにより精製する。
【００２４】
次に、２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）をアシル化して２−アシルピリジン誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程について説明する。
【００２５】
アシル化は、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化フェニルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウムなどの有機マグネシウム化合物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物などをアシル化剤として用いて行うことができる。アシル化剤の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）に対して１〜５モル倍の範囲が好ましく、１〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００２６】
反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用する溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素； ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合溶媒などを使用することができる。溶媒の使用量に特に制限はないが、２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）に対して１０重量倍以上を用いるのが好ましく、１０〜５０重量倍の範囲がより好ましい。
【００２７】
反応温度は−５０℃〜７０℃の範囲が好ましく、−２０℃〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は反応条件によって変化しうるが、通常０．５〜１０時間の範囲が適当である。
【００２８】
反応は、例えば２−シアノピリジン誘導体（ＩＩ）を溶媒に溶解して所定温度とし、この溶液にアシル化剤の溶液を滴下したのち、所定温度で撹拌して行う。
【００２９】
このようにして得られた２−アシルピリジン誘導体（ＩＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液を酢酸、塩酸、硫酸などの酸性水溶液中へ滴下して加水分解後、有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラフィなどにより精製する。
【００３０】
なお、本発明で用いる２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）は、一般式（ＩＶ）
【００３１】
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記定義のとおりである。）
で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物（以下、α，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＶ）と略称する）を、一般式（Ｖ）
Ｒ5ＳＯ2ＣＮ （Ｖ）
（式中、Ｒ5は前記定義のとおりである。）
で示される有機スルホニルシアニド（以下、スルホニルシアニド（Ｖ）と略称する）と反応させることにより、簡便に収率良く合成できる。
【００３３】
原料として用いるα，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＶ）およびスルホニルシアニド（Ｖ）はいずれも公知化合物であり、容易に入手または製造することができる。例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＶ）はアルドール縮合反応により合成可能である（例えば特開平９−５９２０１号公報、特開昭６３−１３５３５６号公報など参照）。また、スルホニルシアニド（Ｖ）は対応するスルフィン酸金属塩とハロゲン化シアンを反応させて製造できる［オーガニック シンセシス(Organic Synthesis)、６巻、７２７頁（１９８８年）参照］。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
参考例１
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管を装備した内容積１０００ｍｌの３口フラスコに２−エチル−２−ブテナール５７．０ｇ（０．５８モル）およびベンゼンスルホニルシアニド７３．５ｇ（０．４４モル）を入れ、溶媒としてトルエン１３０ｍｌおよびブタノール５．０ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１１．６ｇ（０．０５モル）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１２１℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら８時間加熱還流した。この溶液を６０℃まで冷却後、ヘキサン１３０ｍｌを加え、５℃に冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したヘキサン１００ｍｌで２回洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−エチルピリジン９３．４ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準の収率：８５％）。
【００３６】
融点：８１℃〜８２℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００３７】
参考例２
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに２−ヘキセナール６．８０ｇ（６９．４ミリモル）およびベンゼンスルホニルシアニド９．１０ｇ（５４．５ミリモル）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．２５ｇ（５．４３ミリモル）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１２１℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら６時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したヘキサン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−３−エチルピリジン１１．０ｇを得た（純度９８％、ベンゼンスルホニルシアニド基準の収率：８０％）。
【００３８】
融点：８３℃〜８４℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．５２−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ）
【００３９】
実施例１
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、冷却管を備えた容量５００ｍｌの３口フラスコに、参考例１で得られた２−ベンゼンスルホニル−５−エチルピリジン２４．７ｇ（０．１０モル）およびシアン化ナトリウム５．５６ｇ（０．１１モル、９７％純度）を入れ、溶媒としてジメチルスルホキシド１００ｍｌを加えた後、１８９℃にて１６時間反応を行った。その後、反応液を約６０℃まで冷却して飽和食塩水１００ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物を減圧下（１５torr）で蒸留して１２０〜１２２℃の留分を分取し、無色油状物質として下記の物性を有する２−シアノ−５−エチルピリジン１１．６ｇ（０．０８８モル）を得た（純度１００％、２−ベンゼンスルホニル−５−エチルピリジン基準の収率：８０％）。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）
【００４１】
実施例２
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、冷却管を備えた容量２５ｍｌの３口フラスコに、参考例２で得られた２−ベンゼンスルホニル−３−エチルピリジン１．０７ｇ（４．３ミリモル）、シアン化ナトリウム０．４０ｇ（７．９モル、９７％純度）および１８−クラウン−６（１２０ｍｇ、０．４５ミリモル）を入れ、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１０ｍｌを加えた後、２００℃にて２時間反応を行った。その後、反応液を約６０℃まで冷却して飽和食塩水１０ｍｌを加え、トルエン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水１０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物質として下記の物性を有する２−シアノ−３−エチルピリジン０．５０ｇ（３．７９ミリモル）を得た（純度９９％、２−ベンゼンスルホニル−３−エチルピリジン基準の収率：８７％）。
【００４２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
【００４３】
実施例３
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、滴下ロートを備えた容量３００ｍｌの３口フラスコに、実施例１で得られた２−シアノ−５−エチルピリジン１１．６ｇ（０．０８８モル）を入れ、溶媒としてテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、−２０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液３０ｍｌ（３ｍｏｌ／ｌ、０．０９０モル）を３０分かけて滴下し、５時間反応させた。その後、反応液を０℃まで昇温し、０℃に冷却した６％酢酸水溶液１００ｍｌ中へ滴下し、トルエン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、無色油状物質として下記の物性を有する２−アセチル−５−エチルピリジン１１．８ｇ（０．０７９モル）を得た（純度９８％、２−シアノ−５−エチルピリジン基準の収率：９０％）。
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００４５】
実施例４
窒素雰囲気下、温度計、マグネチックスターラ、セプタムキャップを備えた容量２５ｍｌの３口フラスコに、実施例２で得られた２−シアノ−３−エチルピリジン０．５０ｇ（３．７８ミリモル）を入れ、溶媒としてテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、−２０℃に冷却した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液４．１ｍｌ（０．９３ｍｏｌ／ｌ、３．８１ミリモル）を３０分かけて滴下し、１時間反応させた。その後、反応液を２５℃まで昇温し、０℃に冷却した６％酢酸水溶液１０ｍｌ中へ滴下し、トルエン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物質として下記の物性を有する２−アセチル−５−エチルピリジン０．５１ｇ（３．４０ミリモル）を得た（純度９９％、２−シアノ−３−エチルピリジン基準の収率：９０％）。
【００４６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ）
【００４７】
【発明の効果】
２−アシルピリジン誘導体およびその合成中間体である２−シアノピリジン誘導体を収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。
Claims (1)
- 一般式（ＩＶ）
で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物を、一般式（Ｖ）
Ｒ ５ ＳＯ ２ ＣＮ （Ｖ）
（式中、Ｒ ５ は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される有機スルホニルシアニドと反応させることにより得られる一般式（Ｉ）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体をシアノ化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
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