ITMI971765A1 - Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli - Google Patents
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Description
Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli Descrizione
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di preparazione di derivati dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico di formula generale (I) e di derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico di formula generale (II), a partire da 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg] acenaftilen e di formula (III):
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1- C6, lineare o ramificato o ciclico, sostituito o meno da 1 a 10 atomi di ossigeno,
indipendentemente da R, ha gli stessi significati di R, oppure corrisponde a un gruppo R2, in cui
rappresenta un gruppo alchile C1-C20, interrotto o meno da un fenilene, un fenilenossi o fenilendiossi, a sua volta sostituito da un gruppo alchile C1-C6, lineare o ramificato, sostituito o meno da 1 a 7 gruppi idrossili o da 1a 3 gruppi C1-C71il gruppo . aromatico può essere sostituito o meno da gruppi alcossi o da alogeni, carbossi, carbamoile, alcossicarbonile, sulfamoile, idrossialchile, ammino, acilammino, acile, idrossiacile; utili come agenti chelanti di ioni metallici paramagnetici per la preparazione di complessi macrociclici, impiegati nella tecnica medica diagnostica della tomografia per risonanza magnetica.
Particolarmente preferito è il processo della presente invenzione per preparare l'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico di formula (IV) e l’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico di formula (V) (denominato anche D02A), secondo lo schema seguente:
L'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico di formula (IV), è utilizzato, tra le varie applicazioni sintetiche, per la preparazione di Dotarem® (sale di meglumina del complesso di gadolinio dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico), un agente di contrasto per la tomografia mediante risonanza magnetica, commercialmente disponibile, ed è ottenibile a partire da 1,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula (VI) per reazione con un acido aioacetico.
Questa sintesi, sebbene non particolarmente laboriosa, utilizza tuttavia una materia prima, il composto (VI), la cui preparazione non è di facile realizzazione. Ad esempio, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano può essere sintetizzato in modo classico,- secondo la procedura di Richman-Atkins (ad es. US 4,085,106), che si basa sull'utilizzo di tosilderivati. Questa sintesi è poco indicata per processi industriali, soprattutto per motivi economici ed ecologici, a causa della tipologia di reflui da smaltire, contenenti grandi quantità di acido p-toluensolfonico e di sali inorganici.
Possibili alternative alla sintesi di Richman-Atkins sono costituite da vie sintetiche a partire dalla trietilentetraammina, come, ad esempio, il processo descritto nella domanda di brevetto intemazionale WO 95/14726, oppure quello secondo una diversa domanda di brevetto internazionale WO 96/28432 e quelli descritti nella domanda di brevetto italiano MI 96A 001257.
Queste sintesi non prevedono l'utilizzo di tosilderivati delle poliammine, e si basano sulla preparazione di intermedi policiclici che sono convertibili nel macrociclo desiderato in condizioni idrolitiche (WO 95/14726; WO 96/28432) oppure ossidative (MI 96A 001257), come qui di seguito schematizzato: WO 95/14726
WO 96/28432
MI 96A 001257
Nel caso si vogliano ottenere derivati di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano disostituiti, come, ad esempio, l'acido di formula (V), la via sintetica a partire dal macrociclo (VI) è estremamente laboriosa, come descritto, ad esempio, nella domanda di brevetto internazionale WO 93/12097, e si basa su una serie di protezioni selettive, che prevedono l'utilizzo di reattivi poco indicati per eventuali applicazioni industriali, soprattutto per ragioni economiche ed ecologiche.
WO 93/12097
Da quanto esposto appare evidente che vie di sintesi del composto di formula (IV) o del composto di formula (V), che non richiedano l’utilizzo di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (VI), da un lato costituirebbero un miglioramento del processo di sintesi di Dotarem®, dall’altro aprirebbero la strada alla preparazione di nuovi agenti di contrasto per la tomografia mediante risonanza magnetica, fino ad oggi poco accessibili a causa dei problemi di selettività che contraddistinguono la conversione di (VI) in (V).
E’ stato, ora, sorprendentemente trovato, ed è l’oggetto della presente invenzione, un processo per la preparazione dei composti di formula generale (I), comprendente i passaggi rappresentati nello Schema 1:
Schema 1
in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, lineare o ramificato o ciclico, sostituito o meno da 1 a 10 atomi di ossigeno,
R1 indipendentemente da R, ha gli stessi significati di R, oppure corrisponde a un gruppo R2, in cui
R2 rappresenta un gruppo alchile C1- C20, interrotto o meno da un fenilene, un fenilenossi o fenilendiossi, a sua volta sostituito da un gruppo alchile C1-C6, lineare o ramificato, sostituito o meno da 1 a 7 gruppi idrossili o da 1a 3 gruppi C1-C7;il gruppo aromatico può essere sostituito o meno da gruppi alcossi o da alogeni, carbossi, carbamoile, alcossicarbonile, sulfamoile, idrossialchile, ammino, acilammino, acile, idrossiacile; X è un alogeno o un residuo reattivo di un acido solfonico e, Y è un gruppo -OH, o -OR3, dove R3 rappresenta un gruppo alchilico CrC,», lineare o ramificato,
in cùi,
il passaggio a) rappresenta la reazione di alchilazione del composto (III) con l’acido di formula generale (VII), in soluzione acquosa e a pH basico, a dare i composti di formula generale (II), e
il passaggio b) rappresenta la reazione di alchilazione dei composti di formula generale (II), secondo metodi noti, con un alchilante
R1-CHÌXJ-COY di formula generale (VIII), seguita da una reazione di idrolisi dei gruppi esterei eventualmente presenti, a dare i composti di formula generale (I).
Quando Y è eguale a -OR3 si ha anche un passaggio di idrolisi, secondo metodi noti, dei gruppi esterei in modo da ottenere i composti di formula (I). In questo caso può essere conveniente trasformare anche il gruppo acido presente nel composto di formula (II), nel gruppo estereo -OR3, al fine di favorire la reazione di alchilazione, in dipendenza dalla reattività dell’alchilante stesso.
La quantità di alchilante di formula generale (VII) o (Vili), utilizzata nel passaggio a), varia tra 2 - 2,3 moli di reagente per mole di substrato e nel passaggio b) varia tra 2 - 3 moli di reagente per mole di substrato.
La temperatura di reazione nel passaggio a) e nel passaggio b), quando R1 è eguale a R, varia dalla temperatura ambiente a 80°C, dipendendo dalla reattività, nelle condizioni indicate, dell'alchilante scelto.
Il pH basico nel passaggio a) e nel passaggio b), nel caso in cui l'alchilante di formula generale (Vili) sia un acido, viene preferibilmente ottenuto mediante aggiunta alla soluzione acquosa dei composti di formula (IH) e (II) di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso.
Risultano particolarmente preferiti l'idrossido di sodio e di potassio.
Nel caso in cui la reazione di alchilazione venga invece effettuata con un estere derivato del composto di formula generale (Vili), il solvente di reazione può essere opportunamente scelto tra i solventi aprotici dipolari, in particolare fra dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), dimetilsoifossido (DMSO), acetonitrile (CH3CN) e N-metilpirrolidone, e la reazione viene condotta in presenza di una base organica, preferibilmente una ammina terziaria alifatica scelta fra la trietilammina (TEA), la diisopropiletilammina e la tributilammina. La temperatura di reazione potrà variare in questo caso fra 0-80°C, dipendendo in ogni caso dalla reattività dell’alchilante scelto.
In tal caso alla reazione di alchilazione seguirà una idrolisi basica, in condizioni classiche, del diestere ottenuto per conseguire il composto desiderato di formula generale (I).
Gli alchilanti di formula generale (VII) o (Vili) possono essere scelti fra i composti già disponibili sul mercato o la cui preparazione è già stata descritta in letteratura (vedi ad esempio WO 93/24469 o EP 325762), oppure fra quelli ancora da sintetizzare, utilizzando ad esempio metodi noti per la preparazione di adatti precursori (ad es. per gli α-alogeno derivati di cloruri acilici vedi: Harpp et ai., J. Org. Chem., 40, 3420, 1975), e successiva trasformazione nel prodotto desiderato.
Preferibilmente il gruppo R può essere scelto nel gruppo costituito da: H o un gruppo alchile lineare o ramificato, come un gruppo metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile a sua volta sostituito da gruppi idrossili o interrotti da atomi di ossigeno, come definito in precedenza.
Il gruppo R2 è invece preferibilmente scelto nell’insieme costituito da: fenile, benzile, fenilmetossimetile.
Il gruppo R3 è invece preferibilmente scelto nell’insieme costituito da: metile, etile, isopropile, butile, terbutile.
Il gruppo reattivo X può essere selezionato, a titolo di esempio, nel gruppo costituito dagli alogeni (CI, Br, I), oppure è il gruppo mesilato (MeS020'), il gruppo benzensolfonilossi (PhS020·), il gruppo nitrobenzenesolfonilossi (p-N02PhS020-), il gruppo tosilato (TsO ), il gruppo triflato (CF3S03 ).
Sono particolarmente preferiti i composti in cui X è un alogeno e in particolare è un bromuro.
Particolarmente preferiti sono gli alchilanti di formula generale (VII) 0 (Vili) corrispondenti all’acido bromoacetico (prodotto commercialmente disponibile), l'acido 2-bromopropionico (prodotto commercialmente disponibile), l'acido 2-bromobutirrico (prodotto commercialmente disponibile).
Quando nell’alchilante di formula generale (Vili) è presente il gruppo R2, particolarmente preferiti sono i derivati reattivi dell’acido 3-(fenilmetossi)-propanoico, come ad esempio l’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico, la cui preparazione è descrìtta in Grossman et al., Chem. Ber., 91, 538, 1958, e l'acido 2-cloro-3-(fenilmetossi)propanoico (CAS RN 124628-32-6), preparato in analogia al derivato bromurato oppure i loro esteri corrispondenti e i loro derivati trìflati in posizione 2 e particolarmente preferiti sono il metil estere dell’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico oppure il metil estere dell’acido 2-trifluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)propanoico.
Particolarmente preferito è il processo, secondo lo Schema 1 , per la preparazione dei composti di formula generale (IX), derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,7-diacetico, come rappresentato nel seguente Schema 2:
Schema 2
in cui R e X hanno i significati come definiti precedentemente, e il
il passaggio b) rappresenta la reazione di alchilazione dei composti di formula generategli), in soluzione acquosa a pH basico,' con un eccesso di un alchilante X-CH2COOH, a dare i composti di formula generale (IX).
Esempi di composti di formula generale (II) e (IX) la cui preparazione, secondo lo Schema 2, è riportata nella Parte Sperimentale sono i seguenti:
Acido a,a’-dime til-1 47 10-tetraazaciclododecan-1 ,7-diacetico
Acido a,a’-dietil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,7-diacetico
Acido al ,a7-dimetil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico
Acido al ,a7-dietil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico
Particolarmente preferito è il processo, secondo lo Schema 1, per la preparazione del composto di formula (V) mediante reazione di alchilazione del composto di formula (III), in cui l'alchilante di formula (VII) corrisponde a un derivato dell’acido acetico XCH2COOH, come rappresentato nello Schema 3. Schema 3
La conversione del composto (II!) nel composto (V) implica il riscaldamento di (III) in soluzione acquosa a temperature comprese tra 25°C e 50°C, a pH basico (preferibilmente pH 10-11), in presenza di un acido aioacetico, dosato in quantità di 2 mol/mol di composto (III).
Al termine della reazione si neutralizza e si concentra a residuo.
Il residuo può essere purificato dagli anioni inorganici mediante processi di scambio ionico. Dagli eluati, opportunamente concentrati a residuo, si ottiene un prodotto di alta qualità (tit. HPLC >97%), che può essere eventualmente ricristallizzato da acetone-metanolo, fino ad ottenere una purezza superiore a 99% (tit. HPLC).
Il composto di formula (V) cosi ottenuto può essere poi preferibilmente alchilato con il composto di formula generale (Vili) a dare i composti di formula generale (IX), secondo le condizioni precedentemente descritte, come rappresentato nello Schema 4:
Schema 4
Questo processo risulta particolarmente preferito quando nel composto di formula generale (Vlll), R1 corrisponde al gruppo R2. Infatti risulta più conveniente far reagire l’alchilante di formula generale (Vili) con l’acido 1,7-D02A preformato, piuttosto che far reagire direttamente il tetraciclo di formula (III) con l’alchilante stesso.
Particolarmente preferito è il processo secondo lo Schema 4 per la preparazione dell’acido al ,a7-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico, utilizzando come alchilante di formula generale (Vili) il metil estere dell’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico oppure il metil estere dell'acido 2-trifluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)propanoico:
utile per ottenere dopo reazione di complessazione con l’opportuno ione metallico paramagnetico, preferibilmente gadolinio, un agente di contrasto per la tomografia mediante risonanza magnetica, come descritto nel brevetto EP 325762.
E’ ulteriore oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione dei composti di formula generale (X), per completa reazione di alchilazione con l’acido di formula generale (VII), come rappresentato nello Schema 5 Schema 5
in cui
R e X hanno gli stessi significati definiti precedentemente.
La quantità di alchilante di formula generale (VII) varia tra 4 - 4,3 moli di reagente per mole di substrato.
La temperatura di reazione varia dalla temperatura ambiente a 80°C, dipendendo dalla reattività nelle condizioni indicate dell’alchilante scelto.
Il pH basico nella reazione viene preferibilmente ottenuto mediante aggiunta alla soluzione acquosa del composto di formula (III) di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso.
Risultano particolarmente preferiti l'idrossido di sodio e di potassio.
Particolarmente preferiti sono gli alchilanti di formula generale (VII) in cui il gruppo R può essere scelto nel gruppo costituito da: H o un gruppo alchile lineare, come un gruppo metile, etile, propile, isopropile, bufile, a sua volta sostituito da gruppi idrossili o interrotti da atomi di ossigeno, come definito in precedenza.
Il gruppo reattivo X può essere selezionato, come in precedenza, nel gruppo costituito dagli alogeni (CI, Br, I), oppure è il gruppo mesilato (MeS020'), il gruppo benzensolfonilossi (PhS020-), il gruppo nitrobenzenesolfonilossi (p-N02PhS020·), il gruppo tosilato (TsO-).
Sono particolarmente preferiti i composti in cui X è un alogeno e in particolare è un bromuro e i composti di formula generale (VII) derivati dall'acido bromoacetico o 2-bromopropionico.
Particolarmente preferito è il processo per la preparazione del composto di formula (IV) mediante reazione di alchilazione del composto di formula (III) a pH basico, con un derivato reattivo dell’acido acetico come rappresentato nello Schema 6.
Schema 6
La conversione del composto (III) nel composto (IV) richiede il riscaldamento di (III) in soluzione acquosa a temperature comprese tra 25 e 50°C, a pH basico (preferibilmente pH 10-11), in presenza di un derivato reattivo dell’acido acetico, preferibilmente un acido aioacetico, dosato in quantità di almeno 4 moli per mole del composto (III).
Al termine della reazione si acidifica per precipitare ii composto (IV) grezzo, che può essere purificato attraverso processi di scambio ionico e di ricristallizzazione da acqua.
Verrà Riportata nella Parte Sperimentale la sintesi secondo lo Schema 5 dell’acido a,a<,>,a”,a"-tetrametil-1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-t etraacetico
in cui il composto di formula (III) viene fatto reagire con l’acido 2-bromopropionico.
In sostanza, l'intermedio (III) è un intermedio chiave per ottenere derivati di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula (VI) sia disostituiti in posizione 1 e 7, sia tetrasostituiti, senza che nel corso della sintesi si utilizzi il macrociclo stesso come prodotto costoso di partenza.
Nel seguito sono riportati alcuni esempi di preparazione secondo il metodo della presente invenzione.
L'andamento delle reazióni viene seguito tramite HPLC, utilizzando il seguente metodo:
Colonna: Polymer Labs PLRP-S250 χ 4 μm
Eluizione: isocraticaS
Fase mobile: A/B = 99/1
A: NH4H2PO4 SOmMjportatp à'pH 4 con H3PO4 all’85% B: Metanolo
Temperatura: 30°C
Rivelazione: 270 nm
Flusso: 0,5 mL/min
Preparazione del campione: In matraccio da 20 mL si pesano circa 2 mg di prodotto. Si aggiungono 0,5 mL di una soluzione di una soluzione circa 0,1 M di CuCI2 x 2H20 e si derivatizza per 15 min. a 35°C. Quindi si porta a volume con l’eluente.
Parte Sperimentale
ESEMPIO 1
Preparazione dell’acido 1 ,4,7, 10-tetraazaciclododecano-1 ,7-diacetico
225 g (1,16 mol) di (III) (preparato come descritto in MI 96A 001257 e in MI 97A 000783) sono sciolti in 200 g di acqua. Si aggiungono contemporaneamente acido bromoacetico (sol. 80%) (403 g; 2,32 mol) e NaOH 30% (fino a pH 10,3), mantenendo la temperatura a 20-25°C.
La soluzione è scaldata a 50°C ed è mantenuta sotto agitazione e a pH 10,3 per 5h.
A reazione ultimata si porta a pH 6 con HCI 34% e si concentra a residuo.
Il residuo è sciolto in 250 mL di acqua de ionizzata ed è percolato su resina IRA 420 (6 L) alla velocità di 0,03 BV/h ed è eluito con acqua e successivamente con HCI 1N. Le frazioni contenenti il prodotto vengono concentrate e percolate su resina PVP (5 L) alla velocità di 0,07 BV/h. Si eluisce con acqua, riunendo le frazioni contenenti il prodotto, che sono concentrate a secchezza fino ad ottenere il prodotto desiderato come solido bianco (310 g; 1,075 mol).
Resa: 93%
Il prodotto può essere cristallizzato con miscela Metano!o:Acetone 8:2 v/v. Resa di cristallizzazione: 85%.
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
Preparazione dell’acido a,a’-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,7-diacetico
In analogia alla procedura descrìtta nell’Esempio 1, il composto di formula (III) viene fatto reagire con l’acido 2-bromopropionico a dare il prodotto desiderato. Resa: 85%
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 3
Preparazione dell'acido .a,a’-diètilr1 ,4,7,10-tètraazaciclododecan-1 ,7-diacetico
fc <v>
In analogia alla procedura; descrìtta nell’Esempio 1 , il composto di forrrìula (III) viene fatto reagire con l’acido 2-bromobutinrico a dare il prodotto desiderato.
Resa: 82%
Gli spettri ’H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 4
Preparazione dell’acido al , a7-dimetil-1, 4,7, 10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-
La soluzione acquosa basica dell’acido a,a'-dimetil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,7-diacetico, preparato come descritto nell’Esempio 2, viene fatta reagire con l’acido bromoacetico, ottenendo il prodotto desiderato. Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 5
Preparazione dell’acido al ,a7-dietil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-
La soluzione acquosa basica dell'acido α, α’-dietil-1, 4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico, preparato come descritto nell’Esempio 3, viene fatta reagire con l’acido bromoacetico, otténendo ìl;prodptto desiderato.
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR; IR^e MS^soriO in3⁄4ccòrdo conila struttura-indicata.
ESEMPIO 6
Preparazione dell'acido a1,a7-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclo-
L’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico, preparato come descritto nell’Esempio 1 , viene fatto reagire con il metil estere dell’acido 2-trìfluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)propanoico (preparato a partire dal corrispóndente idrossiderivato) in acetonitrile, in atmosfera inerte a 10°C e in presenza di diisopropiletilammina. Al termine della reazione si concentra a residuo, si riprende con una soluzione acquosa di NaOH, si lava con cloroformio per allontanare l'eccesso di alchilante e la diisopropiletilammina. Il prodotto contenuto nella fase acquosa basica è sottoposto ad idrolisi delle funzioni esteree secondo procedure note in letteratura. Al termine dell’idrolisi si precipita il prodotto per acidificazione fino a pH 3,5. Si filtra, si lava il solido su filtro con acqua e si essicca sotto vuoto, ottenendo il prodotto desiderato.
Gli spettri <1 >H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO^
Preparazione dell'acido 1 ,4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1, 4, 7,10-tetraacetico
In un reattore contenente una soluzione di (III) (22,5 g; 0,116 mol) in 100 g di acqua si gocciolano a temperatura ambiente e contemporaneamente acido bromoacetico (sol. 80%) (80,6 g;0,464 mol) e NaOH 30% (fino a pH 11).
La soluzione è scaldata a 45°C ed è mantenuta sotto agitazione e a pH 11 per 5h.
A reazione ultimata si porta a pH 2 con HCI 34% ottenendo la precipitazione di un solido bianco, che è filtrato su setto poroso, lavato con miscela acqua/acetone 1,5/1 ed essiccato. Il prodotto grezzo è sciolto in acqua ed è percolato-su resina PVP (0,5 L) alla velocità di 0,5 BV/h. Si eluisce con acqua, riunendo le frazioni contenenti il prodotto ed esenti da sali inorganici che sono concentrate a secchezza fino ad ottenere il prodotto desiderato come solido bianco (44,4 g;0,110 mol).
Resa: 95% (tit. HPLC 98%)
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 8
Preparazione dell’acido a,a’,a'\a”-tetrametil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-
In analogia alla procedura descritta nell'Esempio 7, il composto di formula (III) viene fatto reagire con l'acido 2-bromopropionico, ottenendo il prodotto desiderato.
Resa: 80% (tit. HPLC 97%)
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Claims (17)
- Rivendicazioni Processo per la preparazione dei composti di formula generale (I), e (II) comprendente i passaggi rappresentati nel seguente Schemain cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, lineare o ramificato o ciclico, sostituito o meno da 1 a 10 atomi di ossigeno, R1 indipendentemente da R, ha gli stessi significati di R, oppure corrisponde a ungruppo R2, in cui R2 rappresenta un gruppo alchile C1- C20, interrotto o meno da un fenilene, un fenilenossi o fenilendiossi, a sua volta sostituito da un gruppo alchile C1-C6, lineare o ramificato, sostituito o meno da 1 a 7 gruppi idrossili o da 1a 3 gruppi C1-C7;il gruppo aromatico può essere sostituito o meno da gruppi alcossi o da alogeni, carbossi, carbamoile, alcossicarbonile, sulfamoile, idrossialchile, ammino, acilammino, acile, idrossiacile; carbamoi!e, alcossicarbonile, sulfamoile, idrossialchile, ammino, acilammino, acile, idrossiacile; X è un alogeno o un residuo reattivo di un acido solfonico e, Y è un gruppo -OH, o -OR3, dove R3 rappresenta un gruppo alchilico (VC4, lineare o ramificato, e in cui: il passaggio a) rappresenta la reazione di alchilazione del composto (Ili) con l'acido di formula generale (VII), in soluzione acquosa e a pH basico, a dare i composti di formula generale (II), e il passaggio b) rappresenta la reazione di alchilazione dei composti di formula generale (II), secondo metodi noti, con un alchilante R^CHM-COY di formula generale (Vili), seguita da una reazione di idrolisi dei gruppi esterei eventualmente presenti, a dare i composti di formula generale (I).
- 2. Processo, secondo la rivendicazione 1 , in cui la quantità di alchilante di formula generale (VII) o (Vili) utilizzata nel passaggio a) varia tra 2 - 2,3 moli di reagente per mole di substrato e nel passaggio b) fra 2 - 3 moli di reagente per mole|di?substratp.
- 3. Processo, secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il pH basico nel passaggio a) e nel passaggio b), quando l’alchilante di formula generale (Vili) è un acido, viene ottenuto mediante aggiùnta alla soluzione acquosa dei composti di formula (III) e (II) di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso.
- 4. Processo, secondo la rivendicazione 3, in cui gli idrossidi di un metallo alcalino o alcalino-terroso sono scelti fra l'idrossido di sodio e di potassio.
- 5. Processo, secondo la rivendicazione 1, in cui quando l'alchilante di formula generale (Vili) è un estere derivato, il solvente di reazione può essere scelto fra dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), dimetilsolfossido (DMSO), acetonitrile (CH3CN) e N-metilpirrolidone, e la reazione viene condotta in presenza di una ammina terziaria alifatica scelta fra la trietilammina (TEA), la diisopropiletilammina e la trìbutilammina.
- 6. Processo, secondo la rivendicazione 5, in cui alla reazione di alchilazione segue una idrolisi basica, in condizioni classiche, del diestere ottenuto per conseguire il composto desiderato di formula generale (I).
- 7. Processo, secondo le rivendicazioni 1-6, in cui negli alchilanti di formula generale (VII) o (Vili), il gruppo R è scelto nel gruppo costituito da: H o un gruppo alchile lineare o ramificato, come un gruppo metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile a sua volta sostituito da gruppi idrossili o interrotti da atomi di ossigeno; il gruppo R2 è scelto nell’insieme costituito da: fenile, benzile, fenilmetossimetile; il gruppo R3 è scelto nell'insieme costituito da: metile, etile, isopropile, butile, terbutile; il gruppo reattivo X è scelto nel gruppo costituito dagli alogeni (CI, Br, I), oppure è il gruppo mesilato (MeS020 ), il gruppo benzensolfonilossi (PhS02O), il gruppo nitrobenzenesolfonilossi (p-N02PhS020 ), il gruppo tosilato (TsO-), il gruppo triflato (CF3SO3 ).
- 8. Processo, secondo la rivendicazione 7, in cui X è un bromuro o un gruppo triflato.
- 9. Processo, secondo la rivendicazione 7, in cui gli alchilanti di formula generale (VII) e (Vili) sono scelti nel gruppo costituito da: acido bromoacetico, acido 2-bromopropionico, acido 2-bromobutirrico.
- 10. Processo, secondo la rivendicazione 7, in cui l’alchilante di formula (Vili) è scelto tra il metil estere dell’acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico e il metil estere dell’acido 2-trifluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)propanoico.
- 11. Processo, secondo la rivendicazione 1 , per la preparazione dei derivati dell’acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico di formula generale (IX) a partire dai composti di formula generale (II), come rappresentato nel seguente Schemain cui R e X hanno i significati definiti nella rivendicazione 1, e il il passaggio b) rappresenta la reazione di alchilazione dei composti di formula generale (II), in soluzione acquosa a pH basico, con un alchilante X-CH2COOH, a dare i composti di formula generale (IX).
- 12. Processo, secondo la rivendicazione 11, per la preparazione dei seguenti composti: acido a,a'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico; acido α,α'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico; acido al ,a7-dimetil-1.4.7.10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico; acido α 1 ,a7-dietil-1.4.7.10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico.
- 13. Processo, secondo le rivendicazioni 1-2, per la preparazione dell'acido 1.4.7.10-tetraazaciclododecan-1,7-diacetico di formula (V) mediante reazione di alchilazione del composto di formula (III), con un derivato reattivo dell’acido acetico, come rappresentato nel seguente Schema:in cui X e il passaggio a) hanno i significati definiti nella rivendicazione 1.
- 14. Processo, secondo la rivendicazione 13, in cui la conversione del composto (III) nel composto (V) è effettuata mediante riscaldamento di (III) in soluzione acquosa a temperature comprese tra 25°C e 50°C, a pH compreso fra 10-11, dosato in quantità di 2 mol/mol di composto (Ili).
- 15. Processo, secondo le rivendicazioni 1-10, in cui il composto di formula (V), ottenuto secondo il processo delle rivendicazioni 13-14, è alchilato con il composto di formula generale (Vili) a dare i composti di formula generale (IX), come rappresentato nel seguente Schemain cui X, Ri e il passaggio a) hanno i significati definiti nelle rivendicazioni da 1 a 10.
- 16. Processo, secondo la rivendicazione 15, in cui il gruppo Ri corrisponde ai gruppo R2.
- 17. Processo, secondo la rivendicazione 15, per la preparazione dell'acido al ,a7-bis[(fenilmetossi)metil]-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico, utilizzando come alchilante di formula generale (Vili), il metil estere dell'acido 2-bromo-3-(fenilmetossi)propanoico oppure il metil estere dell’acido 2-trifluorometansolfonato-3-(fenilmetossi)propanoico:e alla reazione di alchilazione segue una reazione di idrolisi basica in condizioni classiche del diestere intermedio ottenuto. Processo, secondo la rivendicazione 1, per la preparazione dei composti di formula generale (X), per completa reazione di alchilazione del composto di formula (III) con l’alchilante di formula generale (VII), in soluzione acquosa ea pH basico, come rappresentato nel seguente Schema in cui R e X hanno gli stessi significati definiti nella rivendicazione 1. 19. Processo, secondo la rivendicazione 18. jn cui la quantità di alchilante di formula generale (VII) varia tra 4 - 4,3 moli di reagente per mole di substrato. 20. Processo, secondo la rivendicazione 18, in cui il pH basico nella reazione viene ottenuto secondo le rivendicazioni 3 e 4. Processo, secondo la rivendicazione 18, in cui nell'alchilante di formula generale (VII) il gruppo R è scelto nel gruppo costituito da: H o un gruppo alchile lineare, come un gruppo metile, etile, propile, isopropile, butile, a sua volta sostituito da gruppi idrossili o interrotti da atomi di ossigeno; il gruppo X è scelto nel gruppo costituito dagli alogeni (CI, Br, I), oppure è il gruppo mesilato (MeS020-), il gruppo benzensolfonilossi (PhS020-), il gruppo nitrobenzenesolfonilossi (p-N02PhS020<’>), il gruppo tosilato (TsO ). 22. Processo, secondo le rivendicazioni 18-21, in cui l’alchilante di formula generale (VII) corrisponde a derivati dall'acido bromoacetico o 2-bromopropionico. 23. Processo, secondo le rivendicazioni 18-22, per la preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico di formula (IV) mediante reazione di àlchilazione del composto di formula (III) a pH basico, con un derivato reattivo dell’acido acetico come rappresentato nel seguente Schema:Processo, secondo la rivendicazione 23, in cui la conversione del composto (III) nel composto (V) è effettuata mediante il riscaldamento di (III) in soluzione acquosa a temperature comprese tra 25 e 50°C, a pH compreso fra 10-11, in presenza di un acido aioacetico dosato in quantità secondo la rivendicazione 19. 25. Processo, secondo la rivendicazione 22, per la preparazione dell’acido a,a’,a",a.'’-tetrametil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7,10-tetraacetico, in cui il composto di formula (III) viene fatto reagire con l’acido 2-bromopropionico.
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