PT101864B - Processo para a preparacao de acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-({1s,4s}-5-metil-2,5-diazabiciclo{2,2,1}-hept-2-il}-4-oxo-3-quinolinocarboxilico e os seus sais - Google Patents

Processo para a preparacao de acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-({1s,4s}-5-metil-2,5-diazabiciclo{2,2,1}-hept-2-il}-4-oxo-3-quinolinocarboxilico e os seus sais Download PDF

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DESCRIÇÃO DO INVENTO
O processo para se obter ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro7-[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2. l]hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e seus sais, que é o objecto do presente invento, consiste no tratamento de um Cr C4 alquilo 1 -ciclopropil-6-fluoiO-7-cloiO-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato com ácido bórico na presença de anidrido acético e quantidades catalisadoras de sal de zinco para produzir (l-ciclopropil-6-fluoiO-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-3quinolinocarboxilato-O3,O4)bis(acetato-O)boro, seguido do tratamento do produto com (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano ou um sal de adição do último com um ácido, opcionalmente na presença de uma base receptora de ácido, para dar o intermediário (l-ciclopropil-6-fluoiO-l,4-dihidro-7-[/lS,4S)-5metil-2,5- diazabiciclo [2,2,1] hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-03,04)bis(acetato-O)boro, e a hidrólise final para se obter o produto desejado, o qual é isolado do meio de reacção por métodos convencionais.
A reacção química que tem lugar no referido processo pode ser mostarda em diagrama da seguinte maneira:
□
Este processo é novo e não foi anteriormente descrito para a preparação de fluoroquinolonas substituídas na posição 7 com grupos do tipo diazabicicloalquilo tendo natureza lipofílica, como no caso com ácido 1ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-2il]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Além disso, este processo possibilita que o composto desejado seja obtido eficazmente, com alto rendimento e pureza, de acordo com um processo que é fácil de executar na prática.
-4A preparação do composto de partida, alquilo l-ciclopropil-6fluoro7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato, foi descrita na Patente
Espanhola No. 516.921.
Além disso, a conversão do alquilo l-ciclopropilo-6-fluoro-7-cloro-
1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato em (1 -ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-1,4dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-O3-O4)bis(acetato-O)-boro foi igualmente descrito anteriormente na Patente Espanhola No. 2.006.881.
D (lS,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciclo[2,2, ljheptano e seus sais, em conjunto com os compostos referidos e a sua preparação, estão descritos em várias publicações, tais como J, Med, Chem., 1974, 17, 481, J, Org, Chem., 1990, 55, 1684 e J. Org. Chem,, 1966, 31, 1059.
O processo é vantajosamente executado com o isolamento, em primeiro lugar, do intermediário (l-ciclopropil-6-fluoiO-7-cloro-l,4-dihidro-4oxo-3-quinolinocarboxilato-03-04)bis(acetato-0)boro. Este produto é feito reagir com (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano ou um sal de adição do último com um ácido, opcionalmente na presença de uma base, para dar o intermediário (l-ciclopropil-6-íluoro-l,4-dihidiO- 7- [(IS, 4S)- 5- metil-2,5diazabiciclo[2,2,l]hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-03,04)bis(acetatoO)boro o qual, em hidrólise, produz o produto desejado.
O processo é executado de uma maneira preferida quando o derivado de boro (l-ciclopropil-6-fluoiO-l,4-dihidro-7-[(lS,4S)-5-metil-2,5diazabiciclo[2,2,l]hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-03-04)bis(acetatoO)boro é convertido no produto desejado sem ter sido isolado primeiro.
O derivado de boro (l-ciclopropil-6-fluoiO-7-cloro-l,4-dihidro-4-5oxo-3-quinolinocarboxilatO03-04)bis(acetato-0)boro e (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano ou um sal de adição do último pode reagir quando eles são aquecidos em conjunto durante períodos de tempo moderados na presença de um solvente inerte apropriado, e opcionalmente na presença de uma base receptora de ácido.
Como solventes orgânicos que são inertes ao meio de reacção, podem ser utilizados de preferência N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetatmida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, sulfolana ou piridina.
Como sais (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano, podem ser mencionados os sais com hidrácidos de halogénio tais como o dihidrocloreto ou o dihidrobrometo.
Como sais de zinco, podem ser mencionados cloreto de zinco e acetato de zinco.
Como compostos receptores de ácido, é possível utilizar ou um excesso do mesmo (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano, ou quaisquer bases orgânicas ou inorgânicas, por exemplo aminas terciárias mais ou menos estericamente impedidas (trietilamina, tributilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo- » [4,3,0]non-5-eno (DBN), l,4-diazabiciclo[2,2,l]octano (TDE), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), ou carbonato ou carbonato de hidrogénio de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos.
A temperatura de reacção entre o derivado de boro (l-ciclopropil-6fluoro-7-cloro-l,4- dihidro-4-oxo- 3- quinolinocarboxilato-O3-O4)bis(acetato-O}boro e (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2, ljheptano ou um sal de adição do último pode abranger entre 20°C e 200°C de acordo com o solvente empregue, e
-6igualmente o tempo de reacção também pode abranger desde 30 minutos até 6 horas de acordo com a temperatura de reacção e o solvente empregue.
O processo de conversão do derivado de boro(l-ciclopropil-6fluoro-1,4- dihidro-7-[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2,2,1] hept-2-il]-4-oxo-3quinolinocarboxilato-03-04)bis(acetato-0)boro em ácido l-ciclopropil-6-fluoro- l,4-dihidro-7-[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico é vantajosamente executado por hidrólise sob condições ácidas ou básicas.
A hidrólise básica pode ser efectuada de preferência por aquecimento na presença-de uma solução aquosa de carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso .
Por outro lado, hidrólise ácida tem lugar vantajosamente utilizando uma solução aquosa de um ácido orgânico tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico.
Vantajosamente, o passo da hidrólise pode ser efectuado num meio aquoso em presença de um solvente orgânico miscível na água. Deste modo, o passo da hidrólise alcalina ou ácida pode ser efectuado em mistura de água e Nmetil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilfonnamida, sulfóxido de dimetilo ou sulfolana .
Quando a reacção da hidrólise está completa, o produto desejado é isolado utilizando meios convencionais e recristaliza a partir de um solvente orgânico ou suas misturas.
Se for desejado, o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-
[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico pode ser isolado sob forma de sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos de acordo com o tratamento normalizado de base livre com a quantidade estequiométrica do ácido correspondente num solvente adequado.
Para ilustração e sem envolver qualquer limitação da produção do processo descrito na presente descrição, são seguidamente apresentados em detalhe exemplos práticos.
O
Exemplo 1 (1-Ciclopropil- 6-fluoro -7- cloro-1,4 - dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-O3O4) bis(acetato-O)boro.
g (l,5mol) de ácido bórico são adicionados em porções a uma mistura de 480 g (440 ml, 4,7 mol) de anidrido acético e 1,4 g (0,01 mol) de cloreto de zinco anidro. A mistura de reacção é aquecida até 100°C e arrefecida, e 295,5 g (1,0 mol) de l-ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de metilo são adicionados seguidamente com agitação. A mistura de reacção é mantida a 80°C durante 1 hora e é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O sólido precipitado é filtrado, lavado com água fria. O . produto seco decompõe a 254-256°C.
Análise elementar para C/7E14O7NBC 1F : calculado: C= 49,86%, H= 3,45%, N= 3,42%;
encontrado: C= 49,80, H= 3,5%, N= 3,48
-8Ácido 1- Ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro - 7- [(1S, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,1 ]hept-2-il]-4-oxo-3 -quinolinocarboxí lico
Exemplo 2
Uma mistura contendo (l-ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-
4-oxo-3-quinolinocarboxilato-O3-O4) bis (acetato-O) boro (40,9g, 0,1 mol) e (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano dihidrocloreto (22 g, 0,12 mol) em 300 ml de N-metil-2-pirrolidona anidra é tratada com 1,8 diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (36,4 g, 0,24 mol). A mistura é aquecida até 85°C durante 4 horas e arrefecida até 10°C. O sólido precipitado é filtrado e suspenso em ágiíà. Adicionando hidróxido de sódio a 30%, é conseguida a dissolução completa, aquecendo se necessário. A solução é então arrefecida e ajustada para um valor pH neutro adicionando ácido clorídrico concentrado. O sólido que precipitou é filtrado, lavado com água e seco, é obtido 33,7 g (94% rendimento) do composto em título.
O produto recristalizou a partir do etanol tem ponto de fusão 275276,5°C. O composto foi obtido sob a forma de sal mesilato tratando a base com um ligeiro excesso de misturas de ácido metanossulfónico em etanol/água. Ponto de fusão 336,5-339°C.
Exemplo 3
Ácido l-Ciclopropil-6-fluoiO-l,4-dihidiO-7 - [ (1S, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Uma mistura contendo (l-ciclopropil-6-fluoiO-7-cloro-l,4-dihidro4-oxo-3-quinolinocarboxilato-O3-O4) bis (acetato-O) boro (40,9g, 0,1 mol) e dihidrocloreto de (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano (22 g, 0,12 mol) em 300 ml de N-metil-2-pirrolidona anidra é tratada com 1,6-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (36,4 g, 0,24 mol). A mistura é aquecida até 85°C durante 4 horas e arrefecida. Parte do solvente é removido por distilação no vácuo, e água e hidróxido de sódio a 30% são adicionados ao resíduo. A mistura é aquecida até ser obtida uma solução transparente. E arrefecida e ajustada para um valor pH neutro adicionando ácido clorídrico concentrado. O sólido que precipitou é filtrado, lavado com água e seco, sendo obtido 33,0 g (92% rendimento) do composto em título. O produto obtido tem as mesmas propriedades que o obtido de acordo com o Exemplo 2.
Lisboa, 10 de Abril de 1996

Claims (5)

  1. REIVINDICACÕES
    1. Processo para se obter ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4dihidro-7-[( 1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]-hept-2-il]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e os seus sais, caracterizado pelo tratamento de um C1-C4 alquilo 1ciclopropil-6-fluoro-7-cloro- l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato com ácido bórico na presença de um anidrido acético e quantidades cataliticas de zinco para produzir (1-ciclopropil -6- fluoro -7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-O3, O4)bis(acetato-O)boro, seguido de tratamento do produto com (lS,4S)-5metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano ou um sal de adição deste último com um ácido, opcionalmente na presença de uma base, para dar um intermediário (1ciclopropil-6-fluor-l,4- dihidro-7-[(lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il]-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-03, O4)bis(acetato-O)boro, e a hidrólise final para se obter 0 produto desejado, 0 qual é isolado a partir do meio de reacção por métodos convencionais.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção entre (l-ciclopropil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato-O3, O4)-bis(acetato-O)boro e (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptano ou um sal de adição deste último com um ácido ser efectuada num , solvente orgânico 0 qual é inerte ao meio de reacção, tal como N-metil-2pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, sulfolano ou piridina.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizada uma base aceitadora de ácido, seleccionada a partir de trietilamina, tributilamina, piridina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (TDE), l,6-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en. (DSU), ou
    -2carbonato ou carbonato de hidrogénio ou metais alcalinos ou metais alcalino terrosos.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrólise ser efectuada num meio ácido.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrólise ser efectuada num maio básico.
    Lisboa, 10 de Abril de 1996
PT101864A 1995-04-12 1996-04-10 Processo para a preparacao de acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-({1s,4s}-5-metil-2,5-diazabiciclo{2,2,1}-hept-2-il}-4-oxo-3-quinolinocarboxilico e os seus sais PT101864B (pt)

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