FI111262B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111262B
FI111262B FI933165A FI933165A FI111262B FI 111262 B FI111262 B FI 111262B FI 933165 A FI933165 A FI 933165A FI 933165 A FI933165 A FI 933165A FI 111262 B FI111262 B FI 111262B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methanol
mmol
compounds
general formula
mol
Prior art date
Application number
FI933165A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI933165A (fi
FI933165A0 (fi
Inventor
Juergen Engel
Peter Hilgard
Wolfgang Schumacher
Gerhard Noessner
Bernhard Kutscher
Jurij Stekar
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of FI933165A0 publication Critical patent/FI933165A0/fi
Publication of FI933165A publication Critical patent/FI933165A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111262B publication Critical patent/FI111262B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

111262 ./
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidi-johdannaisten valmistamiseksi EP-hakemusjulkaisu 108 565 koskee yhdisteitä, joiden 5 yleiskaava on 0 R2 . Il ♦/ 3
Rl (O)n-P-0CH,CHoN-R3 1 \ 10 0" R4 ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, jossa kaavassa Ri on alifaattinen hiilivetytähde, jossa on 8 - 30 C-atomia, tähteet R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja 15 ovat vety tai alempialkyylitähteitä, tai jossa ryhmä NR2R3R4 merkitsee syklistä ammoniumryhmää ja n:llä on arvo 0 tai 1. Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan kasvaimen vastainen vaikutus sekä sienenestovaikutus.
Keksintö koskee menetelmää alkyyli- tai alkeeni-20 fosfaattien valmistamiseksi, joiden koliinitähde on heterosyklisen renkaan osa.
Yllättäen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on parempi kasvaimen vastainen vaikutus kuin EP-hakemusjulkaisussa 108 565 selostetuilla avoketjuisilla johdannaisilla. 25 Keksintö koskee myös uusien yhdisteiden puhdis tusmenetelmiä.
Menetelmän ensimmäisenä vaiheena on fosforioksiklor-idin reaktio pitkäketjuisen alkoholin kanssa haloge-noiduissa tai aromaattisissa hiilivedyissä, tyydyttyneissä 30 syklisissä eettereissä tai asyklisissä eettereissä.
Menetelmän A ensimmäisenä vaiheena on fosforioksi-kloridin reaktio pitkäketjuisen alkoholin kanssa haloge-noiduissa hiilivedyissä, tyydyttyneissä syklisissä eettereissä, asyklisissä eettereissä, tyydyttyneissä hiilive- / 2 111262 dyissä, joissa on 5 - 10 C-atomia, nestemäisissä aromaattisissa hiilivedyissä, joissa voi myös olla substituenttina halogeeni (erityisesti kloori), tai edellä mainittujen liuottimien seoksissa tai liuottimetta, mahdollisesti tätä 5 varten tavallisen emäksisen aineen läsnä ollessa.
Halogenoituina hiilivetyinä tulevat kysymykseen esimerkiksi hiilivedyt, joissa on 1 - 6 C-atomia, jolloin yksi tai useampi tai kaikki vetyatomit on korvattu kloori-atomeilla. Esimerkiksi voidaan käyttää metyleenikloridia, 10 kloroformia, etyleenikloridia, klooribentseeniä, dikloori-bentseeniä. Mikäli kyseessä ovat halogeenisubstituoidut aromaattiset hiilivedyt, näissä on ensisijaisesti substituenttina yksi tai kaksi halogeeniatomia.
Tyydyttyneinä syklisinä eettereinä voidaan käyttää 15 esimerkiksi eettereitä, joissa rengas on kooltaan 5-6 -atominen, jossa on hiiliatomeja ja yksi tai kaksi happiatomia. Esimerkkejä näistä ovat tetrahydrofuraani, diok-saani.
Asyklisissä eettereissä on 2 - 8 hiiliatomia ja ne 20 ovat nestemäisiä. Esimerkkeinä tulevat kysymykseen: di- etyylieetteri, di-isobutyylieetteri, metyyli-tert.-butyy-: lieetteri, di-isopropyylieetteri.
Tyydyttyneinä hiilivetyinä tulevat kysymykseen haa-rautumattomat tai haarautuneet hiilivedyt, joissa on 5 - 10 25 hiiliatomia ja jotka ovat nestemäisiä.
1 ' Esimerkkeinä tulevat kysymykseen pentaani, heksaani, heptaani, sykloheksaani.
Aromaattisina hiilivetyinä tulevat kysymykseen esimerkiksi bentseeni ja alkyylisubstituoidut bentseenit, jol-30 loin alkyylisubstituenteissa on 1 - 5 hiiliatomia.
Emäksisinä aineina sekä fosforioksikloridin reaktiota varten pitkäketjuisen alkoholin kanssa kuten myös sen jälkeen tapahtuvaa reaktiota varten fosforihappodies-teriksi tulevat kysymykseen amiinit, joiden kaava on 35 NR1R2R3, jossa Ri, R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja mer- 3 111262 kitsevät vetyä tai Ci-6-alkyyliä, tai myös aromaattiset amiinit, kuten pyridiini, pikoliini, kinoliini. Reaktiossa fosforihappodiesteriksi tähän tarvittava emäksinen aine voidaan lisätä samanaikaisesti tai myös ennen aminoalkoho-5 lia tai ammoniumalkoholisuolaa.
Tätä reaktiota varten tarvitaan joka tapauksessa liuotinta; eli, mikäli ensimmäinen reaktiovaihe tapahtuu ilman erityistä liuotinta, sellaista on nyt lisättävä. Fosforioksikloridin moolisuhde pitkäketjuiseen alkoholiin 10 on esimerkiksi välillä 1,5:1 - 0,8:1.
Aminoalkoholia tai ammoniumalkoholisuolaa käytetään esimerkiksi pitkäketjuisen alkoholin suhteen ylimäärin (noin 1,1 - 1,5 moolia ylimäärin).
Mikäli fosforioksikloridin reaktio pitkäketjuisen 15 alkoholin kanssa tapahtuu emäksisen aineen läsnä ollessa, emäksisen aineen määrä on esimerkiksi 1-3 moolia yhtä moolia kohden POCl3:a laskien. Seuraavaa reaktiota varten fosforihappodiesteriksi käytettävä määrä emäksistä ainetta on esimerkiksi 1-5 moolia yhtä moolia kohden laskien.
20 Fosforioksikloridin ja pitkäketjuisen alkoholin välisen reaktion reaktiolämpötila on välillä -30 °C ja +30 °C, ensisijaisesti välillä -15 °C ja +5 °C, erityisesti välillä -10 °C ja -5 °C.
Tämän reaktion reaktioaika on esimerkiksi 0,5 - 5 25 tuntia, ensisijaisesti 1-3 tuntia, erityisesti 1,5 - 2 tuntia. Mikäli reaktio tapahtuu emäksisen, aineen läsnä ollessa, se tapahtuu yleensä nopeasti (noin 30 minuutissa) .
Sen jälkeen aminoalkoholi tai ammoniumalkoholisuola lisätään annoksittain tai kerralla.
30 Ammoniumalkoholin suoloina tulevat kysymykseen suo lat epäorgaanisten happojen (kuten esimerkiksi rikkihapon, suolahapon) kanssa, edelleen suolat orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi etikkahapon, para-tolueenisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Tämä reaktiovaihe 35 tapahtuu inertissä liuottimessa. Liuottimina tulevat täi- 4 111262 löin kysymykseen samat liuottimet, joita käytetään fosfo-rioksikloridin reaktiossa pitkäketjuisen alkoholin kanssa, mikäli tämä reaktio tapahtuu liuottimessa.
Tämän jälkeen emäksinen aine lisätään tiputtamalla 5 johonkin mainituista liuottimista liuotettuna tai liuot-timetta. Ensisijaisesti emäksisen aineen liuottimena käytetään tällöin esimerkiksi: halogenoituja hiilivetyjä, tyydyttyneitä syklisiä eettereitä, asyklisiä eettereitä, tyydyttyneitä hiilivetyjä, joissa on 5 - 10 hiiliatomia, 10 nestemäisiä aromaattisia hiilivetyjä tai edellä mainittujen liuottimien seoksia.
Kyseessä ovat tällöin samat liuottimet, joita voidaan käyttää fosforioksikloridin reaktiossa pitkäketjuisen alkoholin kanssa. Lisäämällä emäksistä ainetta lämpötila 15 kohoaa. Huolehditaan siitä, että lämpötila saadaan pide-tyksiksi välillä 0 - 40 °C olevalla alueella, ensisijaisesti välillä 10 - 30 °C, erityisesti välillä 15 - 20 °C.
Reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä 5 30 °C:ssa, ensisijaisesti 15 - 25 °C:ssa (esimerkiksi 1 -20 40 tuntia, ensisijaisesti 3-15 tuntia).
Reaktioerän hydrolyysi tapahtuu lisäämällä vettä, jolloin lämpötila on pidettävä välillä 10 - 30 °C, ensisijaisesti välillä 15 - 30 °C, erityisesti välillä 15 -20 °C.
25 Edellä mainitut hydrolyysinesteet voivat sisältää myös emäksisiä aineita. Sellaisina emäksisinä aineina tulevat kysymykseen alkali- ja maa-alkalimetallien karbonaatit ja vetykarbonaatit.
Hydrolyysin täydellistämiseksi sen jälkeen sekoite-30 taan vielä 0,5 - 4 tuntia, ensisijaisesti 1-3 tuntia, erityisesti 1,5 - 2,5 tuntia 10 - 30 °C:ssa, ensisijaisesti 15 - 25 °C:ssa, erityisesti 18 - 22 °C:ssa.
Reaktioliuos pestään sitten veden ja alkoholien (ensisijaisesti alifaattisten tyydyttyneiden alkoholien, 35 joissa on 1 - 4 hiiliatomia) seoksella, joka voi mahdol- 5 111262 lisesti sisältää vielä emäksistä ainetta. Vesi:alkoholi-seoksen seossuhde voi olla esimerkiksi välillä 5 - 0,5, ensisijaisesti välillä 1-3 (v/v).
Emäksisinä aineina pesunestettä varten tulevat ky-5 symykseen esimerkiksi alkali- ja maa-alkalimetallien karbonaatit ja vetykarbonaatit sekä ammoniakki (esimerkiksi vesipitoinen ammoniakki). Erityisen ensisijainen on noin 30-%:inen natriumkarbonaatin vesiliuos.
Tämän jälkeen reaktioliuoksen pesu voidaan mahdol-10 lisesti suorittaa happamella liuoksella. Hapan pesu on edullinen reaktioliuoksessa vielä olevien reagoimattomien emäksisten osien poistamiseksi, erityisesti käytettäessä liuottimena metyleenikloridia.
Pesuliuos on veden ja alkoholien seosta. Ensisi-15 jaisesti tulevat kysymykseen alifaattisten tyydyttyneiden alkoholien, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, seokset, jolloin läsnä voi mahdollisesti olla vielä hapanta ainetta. Seoksen vesi:alkoholi-seossuhde voi olla esimerkiksi välillä 5 - 0,5, ensisijaisesti välillä 1-3 (v/v).
20 Happamena aineena pesunestettä varten tulevat kysy mykseen esimerkiksi epäorgaaniset ja orgaaniset hapot, esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, viinihappo tai sitruunahappo. Erityisen suositeltava on suolahapon 10-%:inen vesiliuos.
25 Tämän jälkeen pestään vielä kerran veden ja alko holien seoksella. Ensisijaisesti tulevat kysymykseen alifaattisten tyydyttyneiden alkoholien seokset, joissa on 1-4 hiiliatomia, jolloin mahdollisesti läsnä voi olla vielä emäksistä ainetta. Seoksen vesi:alkoholi-seossuhde 30 voi olla esimerkiksi välillä 5 - 0,5, ensisijaisesti 1 -3.
Sitten pestyt faasit yhdistetään ja kuivataan tavalliseen tapaan, ja sen jälkeen poistetaan liuotin (ensisijaisesti alennetussa paineessa, esimerkiksi 5 - 100 35 millibaarissa) mahdollisesti sen jälkeen kun on lisätty 6 111262 150 - 1 000 ml, ensisijaisesti 300 - 700 ml, erityisesti 450 - 550 ml alifaattista alkoholia (kuivan tuotteen 1 moolin paino-osaa kohden laskien). Alkoholeina tulevat kysymykseen ensisijaisesti tyydyttyneet alifaattiset alko-5 holit, joiden hiiliketjussa on 1 - 5 hiiliatomia. Erityisen ensisijaisesti alkoholina on tällöin n-butanoli, iso-propanoli. Tämän alkoholikäsittelyn tarkoituksena on poistaa täydellisesti jäännösvesi ja välttää vaahdon muodostuminen .
10 Tuotteen jatkopuhdistus voi tapahtua esimerkiksi liuottamalla raakatuote kuumana etanoliin, suodattamalla jäännös erilleen ja käsittelemällä sekoitusalustaisen ioninvaihtimen, kuten esimerkiksi Amberlite MB3:n, kanssa etanoliliuoksessa. Sekoitusalustaisen ioninvaihtimen ase-15 mesta voidaan käyttää myös kaikkia tavallisia kaupallisia happamia ja emäksisiä ioninvaihtimia samanaikaisesti tai peräkkäin.
Liuos kiteytetään sen jälkeen uudelleen ketoneista, kuten esimerkiksi asetonista tai metyylietyyliketonista, 20 joissakin tapauksissa riittää digerointi edellä mainituilla liuottimilla. Tarkoituksenmukaista voi olla tuotteiden puhdistaminen kolonnikromatografoimalla tai flash-kromato-grafoimalla silikageelillä. Liuottimina käytetään esimerkiksi kloroformin, metyleenikloridin, metanolin ja 25 25-%:isen ammoniakkiliuoksen seoksia.
Menetelmävaihtoehtona B on j älkeenpäin tapahtuva tuotteiden alkylointi, joita saadaan menetelmän A mukaisesti käyttämällä aminoalkoholeja. Alkylointiaineina voidaan käyttää esimerkiksi p-tolueenisulfonihappometyylies-30 teriä tai dimetyylisulfaattia. Liuottimina tulevat kysy mykseen edellä mainitut liuottimet.
Emäksisinä aineina käytetään esimerkiksi alkalime-tallikarbonaatteja. Reaktio tapahtuu kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi liuottimien kiehumislämpötilassa.
7 111262
Esimerkkejä
Esimerkki 1
Merkitsemistapa (IUPAC-nimistö) 4-( ( (oktadekyylioksi)hydroksifosfenyyli)oksi)-1,1-5 dimetyylipiperidiiniumhydroksidi, sisäinen suola
Lyhyt merkitsemistapa:
Oktadekyyli- (1, l-dimetyylipiperidinio-4-yyli) fosfaatti
C25H52N04P (461,66) ♦ 1/2 H20 10 Valmistusvaihtoehto A
10,3 ml (0,11 mol) fosforioksikloridia lisätään ensin 100 mitään kloroformia ja jäähdytetään välille 5 -10 °C. 30 minuutin aikana siihen tiputetaan sekoittaen 27,0 (0,10 mol) 1-oktadekanolia liuotettuna 100 mitään 15 kloroformia ja 35 ml pyridiiniä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 5-10 °C:ssa lisätään 39,1 g (0,13 mol) 4-hydrok-si-1,1-dimetyylipiperidiiniumtosylaattia yhtenä annoksena. Sen jälkeen kun on lisätty 40 ml pyridiiniä ja 30 ml DMFta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen 20 hydrolysoidaan 15 ml tn kanssa vettä, sitten sekoitetaan 30 minuuttia ja orgaaninen faasi pestään 200 ml tn erillä seoksia vesi/metanoli (Iti), 3 % Na2C03/metanoli (Iti) ja lopuksi seosta vesi/metanoli (iti). Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 300 mitään kuumaa 25 etanolia ja jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodosta sekoitetaan 80 g tn kanssa ioninvaihdinta Amberlite MB3, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen 300 mltsta metyylietyyliketonia, suodatetaan erilleen imua käyttäen ja kuivataan alipaineessa P205tn 30 päällä.
Saantot 4,71 g (10 %)
Alkuaineanalyysi t laskettut C 65,26 % H 11,63 % N 2,62 % saatu: 64,38 % 11,61 % 2,73 % 35 65,04 % 11,60 % 2,78 % 8 111262
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10), Rf = 0,17; (1-butanoli/jääetikka/vesi 40:10:10), Rf = 0,12. Sulamispiste: 270 - 271 °C (hajoten).
5 Valmistusvaihtoehto B
20,1 ml (0,22 mol) fosforioksikloridia lisätään ensin 100 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään välille 5 - 10 °C ja sekoittamalla 30 minuutin aikana lisätään liuos, jossa on 54,1 g (0,20 mol) oktadekanolia 400 ml:ssa 10 metyleenikloridia ja 70,5 ml pyridiiniä. Tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään tiputtamalla 29,9 g (0,26 mol) 4-hydroksi-l-metyylipiperidiiniä 80 ml:ssa pyridiiniä. 3 tuntia 10 °C:ssa sekoittamisen jälkeen hydrolysoidaan jäillä jäähdyttäen 30 ml:n kanssa vettä ja sen jälkeen 15 sekoitetaan tunnin ajan. Orgaaninen faasi pestään 200 ml:n erillä seoksia vesi/metanoli (1:1), 3-%:inen suolahappo/ metanoli (1:1) ja vesi/metanoli (1:1). Na2S04:lla kuivattu orgaaninen faasi konsentroidaan samentumiseen asti ja lisätään 1 litra metyylietyyliketonia. Kiteytymä kiteytetään 20 uudelleen 1 litrasta metyylietyyliketonia, suodatetaan erilleen imua käyttäen ja kuivataan alipaineessa P205:n päällä.
Saanto: 54,1 g (60 %) oktadekyyli-(l-metyylipiperidino-4-yyli)fosfaattia.
25 98,1 g (0,22 mol) oktadekyyli-(1-metyylipiperidi- nio-4-yyli)fosfaattia suspendoidaan 500 ml:aan abs. etanolia ja kuumennetaan kiehuvaksi. Palautusjäähdytystä käyttäen lisätään kahdeksana eränä vuorotellen kaikkiaan 71,8 g (0,39 mol) p-tolueenisulfonihappometyyliesteriä ja 30 26,5 g (0,19 mol) kaliumkarbonaattia 2 tunnin aikana. Li säyksen päätyttyä kuumennetaan vielä tunnin ajan palautus jäähdytystä käyttäen. Jäähtymisen jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan puoleen tilavuuteensa ja liuokseen lisätään 150 g kosteata ioninvaihdinta Amberlite MB3.
9 111262
Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen suodatetaan piimaa/ak-tiivihiilen läpi, suodos haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään asetonin avulla. Kidekakku kiteytetään uudelleen me-tyylietyyliketonista ja kuivataan P205:n päällä alipai-5 neessa.
Saanto: 46,1 g (46 %) oktadekyyli-(1,1-dimetyylipiperidi-nio-4-yyli)fosfaattia.
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 65,26 % H 11,63 % N 2,62 % 10 saatu: 65,18 % 11,62 % 2,68 % 65,07 % 11,71 % 2,70 %
Sulamispiste: 271 - 272 °C (hajoten).
Esimerkki 2
Heksadekyylipiperidinio-4-yylifosfaatti 15 C21H44N04P (405,558) 7,1 ml (77 mmol) fosforioksikloridia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja 5 - 10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään sekoittaen tiputtamalla liuos, jossa on 17 g (70 mmol) heksadekanolia ja 48 ml 20 trietyyliamiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan sitten 30 minuuttia jäähauteessa ja annetaan sen jälkeen palautua huoneenlämpötilaan. 10,1 g (100 mmol) 4-piperidinolia liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania, sekoitetaan 17 ml:n kanssa trietyyliamiinia ja 25 lisätään tiputtamalla sekoittaen reaktiolluokseen siten, että lämpötila ei kohoa 40 °C:n yläpuolelle. Lisäyksen päätyttyä kiehutetaan tunnin ajan palautusjäähdytystä käyttäen. Trietyyliammoniumkloridi suodatetaan erilleen vielä kuumasta liuoksesta ja kaadetaan jäähdyttämisen jäl-30 keen sekoittaen seokseen jää/2-mol. suolahappo. Jääkaapissa jäähdytettäessä saatava tuote liuotetaan metyleeniklo-ridiin, kuivataan MgS04:lla ja kromatografoidaan kuiviin haihduttamisen jälkeen silikageelillä seoksella metylee-nikloridi/metanoli/25-%:inen ammoniakki (70:30:5). Tuotet-35 ta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kui- 10 111262 viin. Metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen kuivataan alipaineessa P205:n päällä.
Saanto: 10,0 g (35 %)
Alkuaineanalyysi: 5 laskettu: C 62,19 % H 10,94 % N 3,45 % saatu: 65,15 % 11,14 % 3,54 % 62,41 % 11,19 % 3,34 %
Ohkokromatogranuni: (kloroformi/raetanoli/25-%:inen ammoniakki 70:20:10) Rf = 0,42; (1-butanoli/jääetikka/vesi 10 40:10:10) Rf = 0,33.
Esimerkki 3
Heksadekyyli-(1,l-dimetyylipiperidinio-4-yyli)fosfaatti C25H52N04P (461,64) · H20 15 5,7 g (14 mmol) heksadekyylipiperidinio-4-yylifos- faattia liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja sekoitetaan 11,6 g:n (84 mmol) kanssa kaliumkarbonaattia. Hyvin sekoittaen lisätään 30 minuutin aikana tiputtaen 4,0 ml (42 mmol) dimetyylisulfaattia. Sen jälkeen seosta sekoite-20 taan 4 tuntia 40 °C:ssa, jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös digeroidaan asetonin kanssa ja liuotetaan suodattamisen jälkeen 100 ml:aan 96-%:ista etanolia. Lisätään 15 g ioninvaihdinta Amberlite MB 3 ja sekoitetaan 3 tuntia. Suodattamisen jälkeen haih-25 dutetaan kuiviin ja kiteytetään uudelleen kaksi kertaa metyylietyyliketonista. Kuivaus P205:n päällä alipaineessa. Saanto: 3,70 g (61 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 61,17 % H 11,16 % N 3,10 % 30 saatu: 60,83 % 11,14 % 2,99 % 60,92 % 11,26 % 3,00 %
Ohkokromatogranuni: (kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:20:10) Rf = 0,28; (1-butanoli/jääetikka/vesi 40:10:10) Rf = 0,13 35 Sulamispiste: 230 °C (hajoten).
11 111262
Esimerkki 4
Erukyyli- (1, l-dimetyylipiperidinio-4-yyli) fosfaatti C29H58N04P (515,765) · H20 10,3 ml (0,11 mol) fosforioksikloridia lisätään 5 ensin 50 ml:aan kloroformia ja siihen lisätään tiputtamalla 5 - 10 °C:ssa liuos, jossa on 32,5 g (0,10 mol) erukyylialkoholia ja 32 ml pyridiiniä 100 ml:ssa kloroformia. Puolituntisen sekoittamisen jälkeen lisätään yhtenä eränä 39,1 g (0,13 mol) 4-hydroksi-l,1-dimetyylipiperidii-10 niumtosylaattia. Sen jälkeen kun on lisätty tiputtamalla 40 ml pyridiiniä seoksen annetaan palautua huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 3 tuntia. Sen jälkeen hydrolysoidaan 15 ml:n kanssa vettä, sitten sekoitetaan puoli tuntia ja pestään 100 ml: n erillä seoksia vesi/metanoli (1:1), 15 3-%:inen natriumkarbonaattiliuos/metanoli (1:1), 3-%:inen sitruunahappo/metanoli (1:1) ja vesi/metanoli (1:1). Orgaanisen faasin kuiviinhaihduttamisen jälkeen saatu jäännös digeroidaan asetonin kanssa ja liuotetaan sen jälkeen 150 ml:aan 96-%:ista etanolia. Tätä liuosta sekoitetaan 3 20 tuntia 20 g:n kanssa ioninvaihdinta Amberlite MB 3 ja suodatetaan kirkkaaksi piimään avulla. Kuiviinhaihduttamisen jälkeen kromatografoidaan piigeelillä seoksella klorofor-mi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:40:10. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipai-25 neessa.
Saanto: 4,4 g (9 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 65,26 % H 11,63 % N 2,62 % saatu: 64,38 % 11,61 % 2,73 % 30 65,04 % 11,80 % 2,78 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa (70:20:10) Rf = 0,30.
12 111262
Esimerkki 5
Heksadekyyli-(1,l-dimetyylipiperidinio-3-yyli)fosfaatti C23H48N04P (433,616) · H20 5 10,3 ml (0,11 mol) fosforioksikloridia lisätään ensin 50 ml:aan kloroformia ja jäähdytetään 0 -10 °C:seen. 24,2 g (0,10 mol) n-heksadekanolia liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja fosforioksikloridiliuokseen tiputetaan tunnin kuluessa jäillä jäähdyttäen 32 ml pyridii-10 niä. Puolituntisen sekoittamisen jälkeen lisätään yhtenä eränä 39,2 g (0,13 mol) 3-hydroksi-l,1-dimetyylipiperidii-niumtosylaattia ja 15 minuutin aikana lisätään tiputtamalla huoneenlämpötilassa 40 ml pyridiiniä. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa hydrolysoidaan 15 ml:n 15 kanssa vettä, sekoitetaan puoli tuntia ja pestään 100 ml:n erillä seoksia vesi/metanoli (1:1), 3-%:inen natriumkar-bonaattiliuos/metanoli (1:1), 3-%:inen sitruunahappo/me-tanoli (1:1) ja vesi/metanoli (1:1). Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. 20 Jäännös liuotetaan 150 ml:aan 96-%:ista etanolia, suodatetaan ja suodosta sekoitetaan ioninvaihtimen Amberlite MB 3 kanssa. Ioninvaihtimen erilleensuodattamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jäännös kiteytetään asetonin kanssa ja suodattamisen jälkeen kuivataan P205:n päällä alipaineessa. 25 Saanto: 13,5 g (31 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 61,17 % H 11,16 % N 3,10 % saatu: 60,78 % 11,41 % 2,87 % 60,85 % 11,31 % 2,86 % 30 Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,37.
13 111262
Esimerkki 6
Oktadekyyli- (1, l-dimetyylipiperidinio-3-yyli) fosfaatti C25H52N04P (461,670) · 1/2 H20 5 Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,3 ml:sta (0,11 mol) fosforioksikloridia, 27,0 g:sta (0,10 mol) ok-tadekanolia, 32 + 40 ml:sta pyridiinä ja 39,2 g:sta (0,13 mol) 3-hydroksi-l,1-dimetyylipiperidiiniumtosylaat-tia.
10 Saanto: 18,7 g (40 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 63,80 % H 11,35 % N 2,98 % saatu: 63,38 % 11,72 % 2,61 % 63,61 % 11,98 % 2,61 % 15 Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,35.
Esimerkki 7
Heksadekyyli- (1, l-dimetyylipiperidinio-2-yyli )me-tyylifosfaatti 20 C24H50N04P (447,643) · 1/2 H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,3 ml:sta (0,11 mol) fosforioksikloridia, 24,2 g:sta (0,10 mol) hek-sadekanolia, 32 + 40 ml:sta pyridiiniä ja 41,0 g:sta (0,13 mol)2-hydroksimetyyli-l,1-dimetyylipiperidiiniumto-25 sylaattia.
Saanto: 22,9 g (51 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 63,13 % H 11,26 % N 3,07 % saatu: 63,69 % 11,73 % 3,04 % 30 63,75 % 11,71 % 3,04 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,47.
14 111262
Esimerkki 8
Oktadekyyli- (1, l-dimetyylipiperidinio-2-yyli)metyy-lifosfaatti C26H54N04P (475,697) · 1/2 H20 5 Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,3 ml:sta (0,11 mol) fosforioksikloridia, 27,0 g:sta (0,10 mol) ok-tadekanolia, 32 + 40 ml:sta pyridiiniä ja 41,0 g:sta (0,13 mol) 2-hydroksimetyyli-l,1-dimetyylipiperidiinium-tosylaattia.
10 Saanto: 23,9 g (50 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 64,43 % H 11,44 % N 2,89 % saatu: 64,50 % 11,61 % 2,67 % 64,11 % 11,49 % 2,77 % 15 Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,47. Esimerkki 9
Heksadekyyli- (1, l-dimetyylipiperidinio-3-yyli ) me-tyylifosfonaatti 20 C24H50NO4P (447,643) · 1 H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,3 ml:sta (0,11 mol) fosforioksikloridia, 24,2 g:sta (0,10 mol) hek-sadekanolia, 32 + 40 ml:sta pyridiiniä ja 41,0 g:sta (0,13 mol)3-hydroksimetyyli-l,1-dimetyylipiperidiiniumto-25 sylaattia.
Saanto: 17,2 g (39 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 61,91 % H 11,26 % N 3,01 % saatu: 62,32 % 12,21 % 2,86 % 30 61,79 % 11,96 % 2,98 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,29.
15 111262
Esimerkki 10
Oktadekyyli- (1, l-dimetyylipiperidinio-3-yyli)metyy-lifosfaatti C26H54NO4P (475, 697) . H20 5 Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,3 ml:sta (0,11 mol) fosforioksikloridia, 27,0 g:sta (0,10 mol) ok-tadekanolia, 32 + 40 mlrsta pyridiiniä ja 41,0 g:sta (0,13 mol) 3-hydroksimetyyli-l, 1-dimetyylipiperidiinium-tosylaattia.
10 Saanto: 16,7 g (35 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 63,25 % H 11,43 % N 2,84 % saatu: 62,98 % 12,21 % 2,76 % 63,67 % 12,47 % 2,80 % 15 Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,30. Esimerkki 11
Tetradekyyli- (1, l-dimetyyliheksahydroatsepinio-4-yyli)fosfaatti 20 C22H46NO4P (419,54) . H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 9,6 g:sta (45 mmol) tetradekanolia, 4,6 ml:sta (50 mmol) fosforioksikloridia, 10 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 21,3 g:sta (67,5 mmol) hydroksi-1,1-dimetyyliheksahydroatsepiniumtosylaattia.
25 Puhdistus flash-kromatografoimalla silikageelillä seoksella : metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:40:10).
Saanto: 2,70 g (15 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 60,40 % H 11,05 % N 3,20 % 30 saatu: 60,47 % 11,29 % 3,63 % 60,78 % 11,52 % 3,68 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,30; (1-butanoli/jääetikka/vesi 40:10:10) Rf = 0,08.
35 16 111262
Esimerkki 12
Heksadekyyli-(1,l-dimetyyliheksahydroatsepinio-4-yyli)fosfaatti C24H48NO4P (445,62) 5 Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,8 g:sta (45 mmol) heksadekanolia, 4,6 mlrsta (50 ramol) fos-forioksikloridia, 10 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 21,3 g:sta (67,5 mmol) 4-hydroksi-l,1-dimetyyliheksahydroatsepinium-tosylaattia. Puhdistus flash-kromatografoimalla silikagee-10 Iillä seoksella metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:30:10.
Saanto: 5,0 g (25 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 64,69 % H 10,86 % N 3,14 % 15 saatu: 63,90 % 11,54 % 3,22 % 64,08 % 11,59 % 3,24 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 80:25:5) Rf = 0,10; (1-butanoli/jääetikka/vesi 40:10:10)
Rf = 0,10 20 Sulamispiste: > 250 °C (hajoten).
Esimerkki 13
Oktadekyyli- (1,1-dimetyyliheksahydroatsepinio-etyyli) fosfaatti C26H54NO4P (475,695) . 1/2 H20 25 Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 12,1 g:sta (45 mmol) oktadekanolia, 4,6 ml:sta (50 mmol) fosforiok-1 sikloridia, 10 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 21,3 g:sta (67,5 mmol) 4-hydroksi-l,1-dimetyyliheksahydroatsepinium-tosylaattia. Puhdistus flash-kromatografoimalla silikagee-; 30 Iillä seoksella metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen ammo niakki 70:30:10.
// Saanto: 5,5 g (2 6 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 64,43 % H 11,44 % N 2,89 % 35 saatu: 64,54 % 11,64 % 2,82 % 64,66 % 11,58 % 2,64 % 17 111262
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,22 Sulamispiste: >250 °C (hajoten).
Esimerkki 14 5 cis-A9-oktadekenyyli-(1,1-dimetyyliheksahydro- atsepinio-4-yyli)fosfaatti C26H52NO4P (473, 679) . H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 12,1 g:sta (45 mmol) cis-A9-oktadekenolia, 4,6 ml:sta (50 mmol) fos-10 forioksikloridia, 10 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 21,3 g:sta (67,5 mmol) 4-hydroksi-l,1-dimetyyliheksahydrotatsepinium-tosylaattia. Puhdistus flash-kromatografoimalla silikagee-lillä seoksella metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen amoni-akki 70:30:10.
15 Saanto: 4,5 g (21 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 63,51 % H 11,07 % N 2,85 % saatu: 64,05 % 11,21 % 3,10 % 63,80 % 11,06 % 3,06 % 20 Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:40:10) Rf = 0,28; (1-butanoli/jääetikka/vesi 40:10:10) Rf = 0,10.
: 5 Esimerkki 15
Eikosyyli-(1,l-dimetyyliheksahydroatsepinio-4-25 yyli)fosfaatti C28H58NO4P (503,754) . H20 i Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 13,4 g:sta (45 mmol) eikosanolia, 4,6 ml:sta (50 mmol) fosforioksi-. kloridia, 10 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 21,3 g:sta 30 (67,5 mmol) 4-hydroksi-l,1-dimetyyliheksahydroatsepinium- tosylaattia. Puhdistus flash-kromatografoimalla silikagee-lillä seoksella metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:30:10.
- Saanto: 5,7 g (25 %) 18 111262
Alkuaineanalyysi : laskettu: C 64,46 % H 11,59 % N 2,68 % saatu: 53,51 % 11,48 % 2,95 % 64,00 % 11,79 % 2,91 % 5 Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/25-%:inen ammo niakki 70:40:10) Rf = 0,12.
Esimerkki 16
Erukyyli-(1,l-dimetyyliheksahydroatsepinio-4-yyli)fosfaatti 10 C3oH6oN04P (529, 789) . H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 16,2 g:sta (50 mmol) erukyylialkoholia, 5,1 ml:sta (55 mmol) fosfori-oksikloridia, 10 + 30 ml:sta pyridiiniä ja 20,5 g:sta (65 mmol) 4-hydroksi-l,1-dimetyyliheksahydroatsepiniumto-15 sylaattia. Puhdistus flash-kromatografoimalla silikagee-lillä seoksella metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:30:10.
Saanto: 4,1 g (15 %)
Alkuaineanalyysi: 20 laskettu: C 65,78 % H 11,41 % N 2,56 % saatu: 65,76 % 12,01 % 2,97 % 65,82 % 11,63 % 2,96 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,30.
25 Esimerkki 17
Oktadekyyli- (1, l-dimetyylipyrrolidinio-3-yyli) fosfaatti C24H50NO4P (447,643) - 1/2 H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 3,25 g:sta 30 (12 mmol) oktadekanolia, 1,21 ml:sta (13 mmol) fosforiok- sikloridia, 3,7 + 4,8 ml:sta pyridiiniä ja 4,31 g:sta (15 mmol) hydroksi-1,1-dimetyylipyrrolidiiniumtosylaattia. Raakatuotteen puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etanoliin ja käsittelemällä ioninvaihtimen Amberlite MB 3:n kanssa. 35 Saanto: 1,31 g (25 %) 19 111262
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 63,13 % H 11,26 % N 3,07 % saatu: 62,99 % 11,28 % 2,80 % 62,74 % 11,27 % 2,89 % 5 Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,25 Esimerkki 18
Heksadekyyli-2- (1, l-dimetyylipyrrolidinio-2-yyli ) -etyylifosfaatti 10 C24H50NO4P (447,643) · H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 9,21 g:sta (38 mmol) heksadekanolia, 3,9 ml:sta (42 mmol) fosforiok-sikloridia, 13 + 16 ml:sta pyridiiniä ja 15,8 g:sta (50 mmol) 2-(2-hydroksietyyli)-1,1-dimetyylipyrrolidii- 15 niumtosylaattia. Puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etano liin ja käsittelemällä ioninvaihtimen Amberlite MB 3:n kanssa.
Saanto: 6,0 g (35 %)
Alkuaineanalyysi: 20 laskettu: C 61,91 % H 11,26 % N 3,01 % saatu: 61,82 % 11,69 % 3,21 % 61,93 % 11,86 % 3,28 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,38.
25 Esimerkki 19
Oktadekyyli-2- (1, l-dimetyylipyrrolidinio-2-yyli) -etyylifosfaatti C26H54N04P (475,697) · 1/2 H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,3 g:sta 30 (38 mmol) oktadekanolia, 3,9 ml:sta (42 mmol) fosforiok- sikloridia, 13 + 16 ml:sta pyridiiniä ja 15,8 g:sta (50 mmol) 2-(2-hydroksietyyli)-l,1-dimetyylipyrrolidii-niumtosylaattia. Puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etanoliin ja käsittelemällä ioninvaihtimen Amberlite MB 3:n 35 kanssa.
20 111262
Saanto: 7,8 g (43 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 64,43 % H 11,44 % N 2,89 % saatu: 64,69 % 11,77 % 2,64 % 5 64,84 % 11,88 % 2,69 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,35.
Esimerkki 20
Heksadekyyli-(1,l-dimetyylipyrrolidinio-2-yyli)me-10 tyylifosfaatti C23H48N04p (433,616) · 1/2 H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 9,21 g:sta (38 mmol) heksadekanolia, 3,9 mltsta (42 mmol) fosforiok-sikloridia, 13 + 16 ml:sta pyridiiniä ja 15,1 g:sta 15 (50 mmol)2-hydroksimetyyli-l,1-dimetyylipyrrolidiiniumto- sylaattia. Puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etanoliin ja käsittelemällä ioninvaihtimen Amberlite MB 3:n kanssa. Saanto: 8,3 g (51 %)
Alkuaineanalyysi: 20 laskettu: C 62,41 % H 11,16 % N 3,16 % saatu: 62,09 % 11,48 % 3,01 % 62,25 % 11,66 % 3,09 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,33.
25 Esimerkki 21
Oktadekyyli- (1, l-dimetyylipyrrolidinio-2-yyli)me- tyylifosfaatti C25H52N04P (461,67) · 1/2 H20
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 10,3 g:sta 30 (38 mmol) oktadekanolia, 3,9 ml:sta (42 mmol) fosforioksi- kloridia, 13 + 16 ml:sta pyridiiniä ja 15,1 g:sta (50 mmol) 2-hydroksimetyyli-l,1-dimetyylipyrrolidiinium-tosylaattia. Puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etanoliin ja käsittelemällä ioninvaihtimen Amberlite MB 3:n kanssa. 35 Saanto: 9,0 g (52 %) 21 111262
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 63,80 % H 11,35 % N 2,98 % saatu: 63,13 % 11,57 % 2,84 % 63,55 % 11,66 % 2,82 % 5 Ohkokromatogrammi: (kloroforrai/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,35. Esimerkki 22
Heksadekyyli- (l-metyylikinuklidinio-3-yyli) fosfaatti 10 C24H48N04P (445,64) ♦ 1,5 H20 2,7 ml (30 mmol) fosforioksikloridia liuotetaan 25 ml:aan kloroformia, jäähdytetään 5-10 °C:seen ja tunnin kuluessa lisätään tiputtaen liuos, jossa on 6,4 g (26 mmol) heksadekanolia ja 10 ml pyridiiniä 50 ml:ssa 15 kloroformia. Puolituntisen huoneenlämpötilassa sekoitta misen jälkeen lisätään liuos, jossa on 4,5 g (35 mmol) 3-hydroksikinuklidiinia ja 5 ml pyridiiniä 10 ml:ssa kloroformia. 5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa hydrolysoidaan 15 ml:n kanssa vettä ja sen jälkeen sekoi-20 tetaan puoli tuntia. Tämän jälkeen pestään kaksi kertaa 100 ml:n erillä vesi/metanoli-seosta (1:1) ja magnesium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä metyleenikloridi/metanoli-seoksella 80:25 ja sen jälkeen 25 metyleenikloridi/metanoli/25-%:inen ammoniakki-seoksella 80:25:5. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään lisäämällä asetonia. Kuivaus P205:n päällä alipaineessa.
Saanto: 4,95 g (44 %) heksadekyyli(kinuklidinio-3-yyli)-30 fosfaattia.
4,95 g (11,5 mmol) heksadekyyli(kinuklidinio-3-yyli)fosfaattia liuotetaan 30 ml:aan metanolia, lisätään 13,7 g (69 mmol) kaliumkarbonaattia, 8,5 ml vettä ja tiputtamalla hyvin sekoittaen liuos, jossa on 3,3 ml 35 (35 mmol) dimetyylisulfaattia 5 ml:ssa metanolia. 14 tun- 22 111262 nin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa epäorgaaniset suolat suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Suodattamisen jälkeen kromatografoidaan silikageelillä seoksella mety-5 leenikloridi/metanoli/25-%:inen ammoniakki 70:30:5. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin ja sekoitetaan kiteyttämistä varten asetonin kanssa. Kuivaus P2C>5:n päällä alipaineessa.
Saanto: 2,7 g (49 %) 10 Alkuaineanalyysi: laskettu: C 60,99 % H 10,88 % N 2,96 % saatu: 61,36 % 11,04 % 3,29 % 61,46 % 11,22 % 3,25 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/25-%:inen ammo- 15 niakki 70:40:10) Rf = 0,44.
Esimerkki 23
Oktadekyyli-(l-metyylikinuklidinio-3-yyli)fosfaatti C26H52NO4P (473, 68) . 2 H20 20 Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 18,3 g:sta (67,5 mmol) oktadekanolia, 7,0 ml:sta (75 mmol) fosforiok-sikloridia, 18 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 28,3 g:sta (90 mmol) 3-hydroksi-l-metyylikinuklidiiniurntosylaattia. Puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etanoliin ja käsittele-25 mällä ioninvaihtimen Amberlite MB 3:n kanssa.
Saanto: 18,4 g (57 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 61,27 % H 11,07 % N 2,75 % saatu: 61,27 % 10,91 % 2,45 % 30 61,95 % 11,23 % 2,51 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,37; (1-butanoli/jääetikka/vesi 40:10:10) Rf = 0,13.
23 111262
Esimerkki 24
Heksadekyyli- (1, l-dimetyylitropanio-4-yyli) fosfaatti C25H50NO4P (459,654) ♦ H20 5 Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 12,1 g:sta (50 mmol) heksadekanolia, 5,1 mlrsta (55 mmol) fosforiok-sikloridia, 17 + 40 ml:sta pyridiiniä ja 21,3 g:sta (65 mmol) 4-hydroksi-l,1-dimetyylitropaniumtosylaattia. Puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etanoliin, käsittelemäl-10 lä ionivaihtimen Amberlite MB 3 kanssa ja kiteyttämällä uudelleen asetonista.
Saanto: 11,3 g (49 %)
Alkuaineanalyysi: laskettu: C 62,86 % H 10,97 % N 2,93 % 15 saatu: 62,45 % 11,52 % 2,82 % 62,58 £ 11,52 % 2,75 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,28. Esimerkki 25 20 Oktadekyyli- (1, l-dimetyylitropanio-4-yyli) fosfaatti C27H54N04P (487,708)
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti 13,5 g:sta (50 mmol) oktadekanolia, 5,1 mlrsta (55 mmol) fosforiok-sikloridia, 17 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 21,3 g:sta 25 (65 mmol) 4-hydroksi-l,1-dimetyylitropaaniumtosylaattia.
Puhdistus liuottamalla 96-%:iseen etanoliin ja käsittelemällä ioninvaihtimen Amberlite MB 3:n kanssa.
Saanto: 10,7 g (44 %)
Alkuaineanalyysi: 30 laskettu: C 66,49 % H 11,16 % N 2,87 % 65,72 % 11,48 % 2,64 % 66,27 % 11,78 % 2,65 %
Ohkokromatogrammi: (kloroformi/metanoli/1 mooli natrium- asetaattia 25-%:isessa ammoniakissa 70:40:10) Rf = 0,22.

Claims (6)

24 111262
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on 5 0 ^(CH2)ra +x^Rl R-X-A-P-O-( CH2 )y-CH . N . (I) 1 \<CH2)n^ \R2 0_ jossa R merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta alkyy-litähdettä, jossa on 10 - 24 hiiliatomia ja jossa myös voi 10 olla 1-3 kaksois- tai kolmoissidosta, R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai kumpikin suoraketjuista, haarautunutta, syklistä tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä alkyylitähdettä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja jossa myös voi olla Cl-, OH- tai NH2-15 ryhmä, ja jolloin kaksi näistä tähteistä voivat myös olla sitoutuneet renkaaksi, A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää, jonka kaava on —CH2-CH2-CH2-0— (II) -CH2-CH2-0- (III) -ch2-ch-o- (IV) -S-(CH2)q-0- (V) ch3 -CH — CH-CHo-0- I \ h2c o (VI) 20 jolloin ryhmät (II) - (VI) ovat järjestäytyneet siten, että happiatomi on sitoutunut yhdisteen (I) fosforiatomiin, ja 25 111262 X on happi- tai rikkiatomi tai NH, kun A on yksinkertainen sidos, tai on happi- tai rikkiatomi, kun A on jokin ryhmistä (II) - (IV) ; y on 0 tai kokonaisluku 1-3, 5. ja n toisistaan riippumatta ovat 0 tai kokonais lukuja edellyttäen, että m + n = 2 - 8, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleiskaava on R-X-A-H (VII) 10 jossa R:llä, X:llä ja A:11a on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan fosforioksitrikloridin kanssa sopivan apuemäksen läsnä ollessa liuottimessa tai liuottimetta ja annetaan sen jälkeen reagoida 15 a) yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on HO-{CH2)y-CH^ 20 ^NcH2)n//X ^\r2 . jossa R1:llä ja R2:lla, y:llä, m:llä ja n:llä on edellä mai- , : nitut merkitykset ja y" merkitsee halogenidia, mesylaattia ,·> , tai tosylaattia, yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, tai 25 b) yhdisteiden kanssa, joiden yleiskaava on H0-(CH2 )y-CI<^ — r1 (IX) 30 jossa R1:llä, y:llä, m:llä ja n:llä on edellä mainitut merkitykset, jolloin yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R1 ja/tai R2 on vety, annetaan sen jälkeen reagoida tunnetulla tavalla alkylointiaineiden R2-Y kanssa, joissa 35 R2:lla on edellä annettu merkitys ja Y on Cl, bromi, jodi, tosyyli tai mesyyli. 26 111262
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X merkitsee happiatomia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A merkitsee yksinkertaista si- 5 dosta.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 kulloinkin ovat me-tyyliryhmiä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste ok- tadekyyli-(1,l-dimetyylipiperidino-4-yyli)fosfaatti tai ok-tadekyyli-(1,l-dimetyyliheksahydroatsepinio-4-yyli)fosfaatti .
6. Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistusmene-15 telmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka valmistettiin tunnetulla menetelmällä tai patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä, liuosta käsitellään orgaanisessa liuottimessa sekoitusalusta-ioninvaihtimen, tai peräkkäin tai samanaikaisesti happamen 20 tai emäksisen ioninvaihtimen kanssa. 27 111262
FI933165A 1992-07-11 1993-07-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi FI111262B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4222910 1992-07-11
DE4222910A DE4222910A1 (de) 1992-07-11 1992-07-11 Neue Phospholipidderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI933165A0 FI933165A0 (fi) 1993-07-09
FI933165A FI933165A (fi) 1994-01-12
FI111262B true FI111262B (fi) 2003-06-30

Family

ID=6463031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI933165A FI111262B (fi) 1992-07-11 1993-07-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0579939B1 (fi)
JP (1) JP3311431B2 (fi)
KR (1) KR100297180B1 (fi)
CN (1) CN1039012C (fi)
AT (1) ATE176477T1 (fi)
AU (1) AU664101B2 (fi)
BR (1) BR9302809A (fi)
CA (2) CA2100228C (fi)
CZ (1) CZ290863B6 (fi)
DE (2) DE4222910A1 (fi)
DK (1) DK0579939T3 (fi)
EE (1) EE03140B1 (fi)
ES (1) ES2129053T3 (fi)
FI (1) FI111262B (fi)
GR (1) GR3029602T3 (fi)
HR (1) HRP931046B1 (fi)
HU (1) HU218783B (fi)
IL (1) IL106289A (fi)
LT (1) LT3113B (fi)
LV (1) LV10870B (fi)
MX (1) MX9304133A (fi)
NO (1) NO306468B1 (fi)
PL (3) PL175607B1 (fi)
RU (1) RU2108336C1 (fi)
SG (1) SG46249A1 (fi)
SI (1) SI9300365B (fi)
SK (1) SK283827B6 (fi)
TW (1) TW304956B (fi)
UA (1) UA40567C2 (fi)
YU (1) YU49079B (fi)
ZA (1) ZA934971B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007008810A (es) 2005-01-21 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
UY30042A1 (es) 2005-12-19 2007-07-31 Zentaris Gmbh Nuevos derivados de alquilfosfolípidos con citotoxicidad reducida y usos de los mismos.
EP1800684A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 Zentaris GmbH Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof
EP1869981A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Staatliches Weinbauinstitut Freiburg Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444766A (en) * 1980-10-21 1984-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
DE3530767A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-12 Max Planck Gesellschaft Mittel gegen multiple sklerose
CA1280369C (en) * 1985-12-04 1991-02-19 Hansjorg Eibl Pharmaceutical with anti-tumor effect
ES2036210T3 (es) * 1986-07-14 1993-05-16 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Un procedimiento para la preparacion de un derivado de glicerol.
EP0284395B1 (en) * 1987-03-24 1993-06-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3942933A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate
DE4114586A1 (de) * 1991-05-04 1992-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
KR100297180B1 (ko) 2001-11-30
CZ124993A3 (en) 1995-03-15
CA2100228C (en) 2006-01-24
AU664101B2 (en) 1995-11-02
CZ290863B6 (cs) 2002-11-13
PL175607B1 (pl) 1999-01-29
NO932502L (no) 1994-01-12
JPH0733791A (ja) 1995-02-03
HU218783B (hu) 2000-12-28
ES2129053T3 (es) 1999-06-01
HU9301992D0 (en) 1993-09-28
CA2511753C (en) 2007-09-25
CN1039012C (zh) 1998-07-08
DE4222910A1 (de) 1994-01-13
LT3113B (en) 1994-12-27
SI9300365B (sl) 2002-02-28
SI9300365A (en) 1994-03-31
LV10870A (lv) 1995-10-20
NO306468B1 (no) 1999-11-08
EE03140B1 (et) 1998-12-15
IL106289A (en) 2000-06-01
FI933165A (fi) 1994-01-12
YU47393A (sh) 1997-08-22
IL106289A0 (en) 1994-04-12
PL177811B1 (pl) 2000-01-31
TW304956B (fi) 1997-05-11
CA2511753A1 (en) 1994-01-12
SK67093A3 (en) 1995-03-08
HRP931046B1 (en) 2000-06-30
YU49079B (sh) 2003-08-29
SG46249A1 (en) 1998-02-20
EP0579939A1 (de) 1994-01-26
ZA934971B (en) 1994-02-01
MX9304133A (es) 1994-04-29
CA2100228A1 (en) 1994-01-12
NO932502D0 (no) 1993-07-08
FI933165A0 (fi) 1993-07-09
KR940002265A (ko) 1994-02-17
JP3311431B2 (ja) 2002-08-05
UA40567C2 (uk) 2001-08-15
CN1084175A (zh) 1994-03-23
DE59309355D1 (de) 1999-03-18
EP0579939B1 (de) 1999-02-03
LV10870B (en) 1996-06-20
BR9302809A (pt) 1994-03-15
LTIP620A (en) 1994-07-15
GR3029602T3 (en) 1999-06-30
ATE176477T1 (de) 1999-02-15
PL299624A1 (en) 1994-02-21
HRP931046A2 (en) 1997-04-30
AU4186493A (en) 1994-01-13
PL173388B1 (pl) 1998-02-27
SK283827B6 (sk) 2004-02-03
RU2108336C1 (ru) 1998-04-10
DK0579939T3 (da) 1999-09-20
HUT64548A (en) 1994-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU451244A3 (ru) Способ получени производных фенилимидазолилалкила
FI111262B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi
CA2754390A1 (en) Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof
US7485726B2 (en) Process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate
SU558644A3 (ru) Способ получени имидазолов или их солей
SU368752A1 (fi)
BR0013750B1 (pt) Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico
SU638258A3 (ru) Способ получени производных нафтиридинов
US4709044A (en) Biotin intermediates
EP0071892B1 (en) Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
CZ281930B6 (cs) Krystalické soli kyseliny fumarové s 9,9-alkylen 3,7-diazabicyklononanovými sloučeninami a léčiva obsahující tyto sloučeniny
SU534182A3 (ru) Способ получени серосодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты или их солей
US4782165A (en) Process for biotin intermediates
EP0198190B1 (en) Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0881443A (ja) 細胞外マトリックス金属プロテアーゼ阻害剤
JP3484161B2 (ja) スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法
FR2512020A1 (fr) Derives d&#39;imidazole et procede de preparation de ceux-ci
US4933457A (en) Preparation of 5,8,13,14-tetrahydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin-8,13-dione derivatives
SU366615A1 (ru) СССРПриоритет 08.V.1970, № р 2022503.0, ФРГ 23.IX.1970, № Р 2046848.8, ФРГОпубликовано 16.1.1973. Бюллетень № 7 Дата опубликовани описани 11.VI.1973М. Кл. С 07f 9/50 С 07d 53/06УДК 547.341.07(088.8)
EP0010565B1 (en) Process for preparing n-tritylimidazole compounds
JPH0780812B2 (ja) アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法
SU554811A3 (ru) Способ получени метилсульфонильных производных
SU394969A1 (ru) Способ получения бис-морфолиновых производных пиримидина
AU740369B2 (en) Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods of making HIV-protease inhibitors
HU180088B (en) Process for producing n-trityl-imidasole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AETERNA ZENTARIS GMBH

Free format text: AETERNA ZENTARIS GMBH

MA Patent expired