SK283827B6 - Deriváty fosfolipidov, spôsob ich výroby a čistenia a liečivá obsahujúce tieto deriváty - Google Patents
Deriváty fosfolipidov, spôsob ich výroby a čistenia a liečivá obsahujúce tieto deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- SK283827B6 SK283827B6 SK670-93A SK67093A SK283827B6 SK 283827 B6 SK283827 B6 SK 283827B6 SK 67093 A SK67093 A SK 67093A SK 283827 B6 SK283827 B6 SK 283827B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phosphate
- compounds
- mmol
- methanol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 33
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical class [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- FFKIVZSCTWPXNT-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-octadecoxy-2,4-dioxa-6-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.3.1]nonane 3-oxide Chemical compound C1C[N+](C)(C)C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1C2 FFKIVZSCTWPXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- HXESHZGTABLAFS-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-8-octadecoxy-7,9-dioxa-5-azonia-8$l^{5}-phosphabicyclo[4.3.1]decane 8-oxide Chemical compound C1C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1CCC[N+]2(C)C HXESHZGTABLAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFNQDGBMPIAARV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-oxido-2,4-dioxa-6-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.3.1]nonane 3-oxide Chemical compound C1C2[N+](C)(C)CCC1OP([O-])(=O)O2 SFNQDGBMPIAARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 15
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 15
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- OLLDHFQXYFLFBE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylazepan-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OLLDHFQXYFLFBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAISDRCCZBPCAM-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-8-oxido-7,9-dioxa-5-azonia-8$l^{5}-phosphabicyclo[4.3.1]decane 8-oxide Chemical compound C[N+]1(C)CCCC2OP([O-])(=O)OC1C2 IAISDRCCZBPCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBFUMMBQQOSJPH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-5-octadecyl-3-oxido-2,4-dioxa-6-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.3.1]nonane 3-oxide Chemical compound C1C2CC[N+](C)(C)C1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)OP([O-])(=O)O2 QBFUMMBQQOSJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSDLPUJEFZGDAG-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(O[N+]2(CCC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(O[N+]2(CCC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] JSDLPUJEFZGDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LJMPIYRMZZHFHA-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)methanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCCC1CO.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LJMPIYRMZZHFHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLBKALSVIVIOSN-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)methanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(CO)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 YLBKALSVIVIOSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBZBLTJFSPXLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-octadecoxy-2,4-dioxa-1-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.2.2]nonane 3-oxide Chemical compound O1P(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC2CC[N+]1(C)CC2 MBZBLTJFSPXLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDHZCFLEIBKMCU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-8-tetradecoxy-7,9-dioxa-2-azonia-8lambda5-phosphabicyclo[4.3.1]decane 8-oxide Chemical compound C1C2OP(OCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1CCC[N+]2(C)C PDHZCFLEIBKMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPROLPUZEHXGRA-UHFFFAOYSA-M 2-(1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-2-yl)ethanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC1CCO.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 CPROLPUZEHXGRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVBUYZVDIKVMHW-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxy-4,4-dimethyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3,2]dioxaphospholo[4,5-b]pyridin-4-ium 2-oxide Chemical compound C1CC[N+](C)(C)C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC21 BVBUYZVDIKVMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AODDINQPECKHHM-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecoxy-6,6-dimethyl-2,4-dioxa-6-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.3.1]nonane 3-oxide Chemical compound C1C[N+](C)(C)C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1C2 AODDINQPECKHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXGUASRCMYAWHZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-octadecoxy-3a,5,6,6a-tetrahydro-[1,3,2]dioxaphospholo[4,5-b]pyrrol-4-ium 2-oxide Chemical compound C1C[N+](C)(C)C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC21 QXGUASRCMYAWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGSQFITJUOXMQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-octadecoxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3,2]dioxaphospholo[4,5-b]pyridin-4-ium 2-oxide Chemical compound C1CC[N+](C)(C)C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC21 GVGSQFITJUOXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLILUDWTMRXGOE-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] LLILUDWTMRXGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N octadecan-9-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCCCCCC URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
Opisujú sa deriváty fosfolipidov všeobecného vzorca (I). Opisuje sa aj spôsob výroby a čistenia týchto derivátov, ako aj liečivá, ktoré obsahujú tieto deriváty. ŕ
Description
Oblasť techniky
-CH2-CH2-CH;-O- (II), (III),
Predmetom vynálezu sú deriváty fosfolipidov so zlepšeným antitumorálnym účinkom, spôsob ich výroby a ich čistenia a liečiv, ktoré ich obsahujú ako účinné látky.
-CHj-CH-OI CHj (IV),
Doterajší stav techniky
Zo stavu techniky je známa európska patentová prihláška EP-A-0 108 565, ktorá opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
a ich farmaceutický zhodnotiteľných solí, kde R1 j e alifatický uhľovodíkový zvyšok s 8 až 30 atómami C, zvyšky R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík alebo nízke alkylové zvyšky, alebo kde skupina NR2R3R4 znamená cyklickú amóniovú skupinu a n má hodnotu 0 alebo 1. Pri týchto zlúčeninách sa uvádza, že majú protinádorový účinok a protiplesňový účinok.
Zo známeho stavu techniky je ďalej opísaná EP-A-0 257 762 a EP-A-0 284 305, ktoré opisujú deriváty glycerolfosfocholínu a glycerolfosfoetanolamínu, ktoré majú vlastnosti znižujúce krvný tlak.
Podstata vynálezu
S prekvapením sa zistilo, že deriváty zlúčenín opísaných v uvedenej patentovej prihláške, ktoré majú otvorený reťazec, majú lepší protinádorový účinok ako zlúčeniny opísané v citovanej EP-A-0 108 565.
Podstatou vynálezu sú deriváty fosfolipidov všeobecného vzorca (1)
(D.
v ktorom znamená
R alkylový zvyšok s 10 až 24 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý môže obsahovať až 3 dvojité väzby alebo trojité väzby;
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo po jednom cyklickom nasýtenom alebo nenasýtenom alkylovom zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý môže tiež obsahovať skupinu C1-, OH- alebo NH2, a pričom dva z týchto zvyškov môžu byť spojené za vytvorenia kruhu, ktorý' môže mať vrátane kruhového atómu dusíka 3 až 13 členov kruhu, môže byť nasýtený alebo nenasýtený a môže obsahovať jednu alebo niekoľko skupín C1-, OH- alebo NH2)
A znamená jednoduchú väzbu alebo jednu zo skupín so vzorcom (II), (III), (IV), (V) a (VI) pričom skupiny (II) až (VI) sú orientované tak, aby atóm kyslíka bol viazaný na atóm fosforu zlúčeniny (I), a X je atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupina NH, keď A je jednoduchá väzba alebo znamená atóm kyslíka alebo síry, keď A je jedna zo skupín (II) až (VI), y sa rovná 0 alebo znamená prirodzené číslo medzi 1 až 3, m a n znamenajú nezávisle od seba 0 alebo prirodzené čísla pri podmienke, že m + n = 2 až 8.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu znamená X atóm kyslíka.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnená vynálezu znamená A jednoduchú väzbu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu znamenajú R1 a R2 metylovú skupinu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu ide o oktadecyl-(l,l-dimetylpiperidino-4-yl)-fosfát alebo oktadecy l-( 1,1 -dimetylhexahydroazcpínio-4-y l)-fosfát.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
R - X - A - H (VII) , v ktorom R, X a A majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať na čas 0,5 až 5 hodín pri teplote -30 až +30 °C s fosforoxychloridom a alkoholom s dlhým reťazcom za prítomnosti zásaditej látky, napríklad amínov ako alifatických amínov, alkylamínov alebo aromatických amínov ako pyridínu, pikolínu, chinolínu s rozpúšťadlom ako halogenovaných uhľovodíkoch, nasýtených cyklických éteroch, acyklických éteroch nasýtených uhľovodíkoch s 5 až 10 atómami C, kvapalných aromatických uhľovodíkoch, prípadne substituovaných halogénom, najmä chlórom alebo v ich zmesiach, alebo bez rozpúšťadla po ďalšom zmiešaní a pri teplote 5 až 10 °C sa nechá zreagovať zlúčeninou so všeobecným vzorcom (VIII)
(VIII), v ktorom R1 a R2, y, m a n majú význam uvedený v nároku 1, a y znamená halogenid, mesylát alebo tosylát, na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1), prípadne sa môžu nechať namiesto zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII) zreagovať zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX)
(IX) , v ktorom R1, y, m a n majú význam uvedený v nároku 1, pričom zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 a/alebo R2 je vodík, sa nechajú zreagovať, pričom reakcia sa uskutoční za prítomnosti zásaditej látky napríklad alifatických amino v alebo aromatických amínov ako napríklad pyridínu, pikolínu, chinolínu a rozpúšťadla napríklad alkoholu s dlhým reťazcom, halogenovaných uhľovodíkoch, cyklických éteroch, nasýtených uhľovodíkoch s 5 až 10 atómami C, kvapalných aromatických uhľovodíkoch, prípadne substituovaných halogénom prípadne ich zmesí, alkylačnými činidlami R2Y, kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a Y sa rovná chlóru, brómu, jódu, tosylu alebo mesylu a nakoniec sa získaná látka prečistí.
Prvý stupeň spôsobu spočíva v reakcii fosforoxychloridu s alkoholom s dlhým reťazcom v halogenovaných alebo aromatických uhľovodíkoch, nasýtených cyklických éteroch alebo cyklických éteroch.
Prvý stupeň spôsobu A spočíva v reakcii fosforoxychloridu s alkoholom s dlhým reťazcom v halogenovaných uhľovodíkoch, nasýtených cyklických éteroch, acyklických éteroch, nasýtených uhľovodíkoch s 5 až 10 atómami C, kvapalných aromatických uhľovodíkoch, ktoré môžu byť tiež substituované halogénom (najmä chlórom) alebo v zmesiach, ktorých súčasťou sú uvedené rozpúšťadlá alebo bez rospúšťadiel, prípadne v prítomnosti zásaditej substancie, ktorá je na tento účel obvyklá.
Ako halogenované uhľovodíky prichádzajú do úvahy napríklad uhľovodíky s 1 až 6 atómami C, pričom jeden alebo viac, alebo všetky atómy vodíka sú nahradené atómami chlóru. Napríklad môže sa používať metylénchlorid, chloroform, etylénchlorid, chlórbenzén, dichlórbenzén. Ak ide o aromatické uhľovodíky substituované halogénom, sú tieto substituované jedným alebo dvoma atómami halogénu.
Ako nasýtené cyklické étery sa môžu používať napríklad éter, ktorý/ má kruh s 5 až 6 členmi, ktoré sú tvorené atómami uhlíka a jedným alebo dvoma atómami kyslíka. Ich príklady sú tetrahydrofurán, dioxán.
Acyklické étery, ktoré sú tvorené z 2 až 8 atómov uhlíka, sú kvapalné. Ako príklady prichádzajú do úvahy: dietyléter, diizobutyléter, metyl-tere.-butyléter, diizopropyléter.
Ako nasýtené uhľovodíky prichádzajú do úvahy nerozvetvené a rozvetvené uhľovodíky, ktoré sa tvoria z 5 až 10 atómov uhlíka.
Do úvahy prichádza napríklad pentán, hexán, heptán, cyklohexán.
Ako aromatické uhľovodíky prichádzajú do úvahy napríklad benzén a benzény substituované alkylom, pričom alkylové substituenty majú 1 až 5 atómov uhlíka.
Ako zásadité látky, tak pre reakciu fosforoxychloridu s alkoholom s dlhým reťazcom ako aj pre nasledujúcu reakciu na diestery kyseliny fosforečnej prichádzajú do úvahy amíny, napríklad alifatické amíny vzorca NR^R,, pričom R! R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík alebo CrC6 alkyl alebo aj aromatické amíny ako pyridín, pikolín, chinolín. Pri reakcii na diestery kyseliny fosforečnej sa môže pridávať tu potrebná zásaditá látka súčasne alebo aj pred ainínoalkoholom prípadne soľou amóniumalkoholu.
Na túto reakciu je v každom prípade nevyhnutné rozpúšťadlo, to znamená, že keď sa prvý reakčný krok uskutočňuje bez zvláštneho rozpúšťadla, teraz sa musí tiež pridať. Molárny pomer fosforoxychloridu k alkoholu s dlhým reťazcom sa pohybuje napríklad medzi 1,1,5 : 1 až 0,8 : 1.
Amínoalkohol, prípadne soľ amóniumalkoholu sa používa napríklad vzhľadom na alkohol s dlhým reťazcom v prebytku (asi 1,1 až 1,5 molárny prebytok).
Ak sa reakcia fosforoxychloridu s alkoholom s dlhým reťazcom uskutočňuje za prítomnosti zásaditej látky, je množstvo zásaditej látky napríklad 1 až 3 móly vztiahnuté na mól POC13.
Na nasledujúcu reakciu na diester kyseliny fosforečnej je použité množstvo zásaditej látky napríklad 1 až 5 molov vztiahnuté na 1 mól POC13.
Reakčná teplota reakcie fosforoxychloridu s alkoholom s dlhým reťazcom sa pohybuje medzi -30 °C až +30 °C, výhodne -15 °C až +5 °C, najmä -10 °C až -5 °C.
Reakčný čas tejto reakcie je napríklad 0,5 až 5 hodín, výhodne 1 až 3 hodiny, najmä 1,5 až 2 hodiny. Ak sa reakcia uskutočňuje za prítomnosti zásaditej látky, prebieha obyčajne rýchlo (asi 30 minút).
Potom sa amínoalkohol, prípadne soľ amónioalkoholu pridáva po častiach alebo naraz.
Ako soli amónioalkoholu prichádzajú do úvahy soli minerálnych kyselín (ako napríklad kyseliny sírovej), ďalej soli s organickými kyselinami, ako napríklad kyseliny octovej, kyseliny p-toluénsulfónovej a podobných. Tento reakčný krok sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy rovnaké rozpúšťadlá, aké sa používajú na reakciu fosforoxychloridu s alkoholom s dlhým reťazcom, ak sa táto reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle.
Potom sa zásaditá látka rozpustí v uvedenom rozpúšťadle alebo sa prikvapká bez rozpúšťadla.
Ako rozpúšťadlo sa tu výhodne pre zásaditú látku používajú: halogenované uhľovodíky, nasýtené cyklické étery, acyklické étery, nasýtené uhľovodíky s 5 až 10 atómami uhlíka, kvapalné aromatické uhľovodíky alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ide o rovnaké rozpúšťadlá, aké sa môžu používať na reakciu fosforoxychloridu s alkoholom s dlhým reťazcom.
Prídavkom zásaditej látky sa zvyšuje teplota. Dbá sa na to, aby sa teplota udržiavala v rozmedzí medzi 0 °C až 40 °C, výhodne 10 °C až 30 °C, najmä na 15 °C až 20 °C.
Reakčná zmes sa potom ešte mieša pri 5 °C až 30 °C, výhodne 15 °C až 25 °C (napríklad 1 hodinu až 40 hodín, výhodne 3 hodiny až 15 hodín).
Hydrolýza reakčnej várky sa uskutočňuje prídavkom vody, pričom sa teplota má udržať: medzi 10 °C až 30 °C, najvýhodnejšie medzi 15 °C až 20 °C.
Uvedené hydrolyzačne kvapaliny môžu obsahovať tiež zásadité látky. Ako zásadité látky prichádzajú do úvahy uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
Na dokonalé hydrolyzovanie sa potom ešte mieša 0,5 až 4 hodiny, výhodne 1 až 3 hodiny, najvýhodnejšie 1,5 až 2,5 hodiny pri 10 °C až 30 °C, výhodne pri 15 °C až 25 °C, najmä potom 18 °C až 22 °C.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob čistenia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa uskutočňuje za prítomnosti zásaditej látky napríklad uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, alebo amoniaku, prípadne vodného amoniaku a rozpúšťadla, napríklad alkoholu, najmä potom alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom sa látka spracuje v organickom rozpúšťadle, napríklad etanole ionexom so zmiešaným lôžkom alebo sa spracuje po sebe alebo súčasne kyslým alebo zásaditým ionexom.
Pri čistení sa reakčný roztok premyje zmesou, ktorá je tvorená vodou a alkoholmi (výhodne alifatickými nasýtenými alkoholmi s 1 až 4 atómami uhlíka), ktorá tiež môže obsahovať zásaditú látku.
Pomer zmesi voda: alkohol sa môže pohybovať napríklad medzi 5 až 0,5, výhodne 1 až 3 (obj/obj).
Ako zásadité látky pre premývaciu kvapalinu prichádzajú do úvahy napríklad uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako aj amoniak (napríklad amoniak vodný). Predovšetkým je výhodný 3 %-ný roztok uhličitanu sodného vo vode.
Prípadne sa môže potom reakčný roztok premyť nakoniec kyslým roztokom.
Kyslé premytie je výhodné na odstránenie ešte nezreagovaných zásaditých podielov reakčného roztoku, najmä pri použití metylénchloridu ako rozpúšťadla,
Premývaci roztok je tvorený zmesou vody a alkoholov. Výhodne prichádzajú do úvahy zmesi z alifatických alkoholov s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom môže byť prípadne ešte prítomná kyslá látka. Pomer zmesi voda : alkohol sa môže pohybovať napríklad medzi 5 a 0,5, výhodne 1 a 3 (obj/obj).
Ako kyslá látka na premývaciu kvapalinu prichádzajú do úvahy napríklad minerálne kyseliny a organické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová. Najmä je výhodný 10 %-ný roztok kyseliny chlorovodíkovej vo vode.
Nakoniec sa premýva ešte raz zmesou vody a alkoholov. Výhodne prichádzajú do úvahy zmesi tvorené alifatickými nasýtenými alkoholmi s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom môže byť prípadne prítomná ešte zásaditá látka.
Pomer zmesi voda : alkohol sa môže pohybovať, napríklad medzi 5 a 0,5, výhodne 1 a 3.
Premyté fázy sa potom spoja a usušia sa obvyklým spôsobom a potom sa odstráni rozpúšťadlo (výhodne pod zníženým tlakom, napríklad 0,05 až 10 MPa). prípadne po prídavku 150 až 1000 ml, výhodne 300 až 700 ml, najvýhodnejšie 450 až 550 ml alifatického alkoholu (vztiahnuté na 1 mól hmotnostný diel suchého produktu).
Ako alkholy prichádzajú do úvahy nasýtené alifatické alkoholy s dĺžkou reťazca 1 až 5 atómov uhlíka. Pritom je ako alkohol výhodný najmä n-butanol, izopropanol. Toto spracovanie alkoholom má za účel dokonalé odstránenie zvyšnej vody a súčasne má zabrániť tvorbe peny.
Ďalšie čistenie produktu sa môže uskutočňovať napríklad tým, že sa surový produkt rozpustí za horúca v etanole, zvyšok sa odfiltruje a spracuje s ionomeničom so zmiešacím lôžkom, napríklad amberlitom MB3 v etanolovom roztoku. Namiesto ionomeniča so zmiešacím lôžkom sa môžu používať aj všetky obvykle predávané kyslé a zásadité ionomeniče a to súčasne alebo po sebe.
Roztok sa potom nechá prekryštalizovať z ketónov, ako napríklad acetónu alebo metyletvlketonu, v niektorých prípadoch je dostačujúca digescia s uvedenými rozpúšťadlami.
Môže byť účelné, keď sa produkty čistia stĺpcovou chromatografiou, prípadne kvapalinovou chromatografiou na silikagéli. Ako elučné činidlá sa používajú napríklad zmesi z chloroformu, metylénchloridu, metanolu a 25 % roztoku amoniaku.
Variant B spôsobu je tvorený z dodatočnej alkylácie produktov, ktoré sa dajú získať podľa variantu A s použitím amínoalkoholov. Ako alkylačné činidlá sa môžu používať napríklad metylester p-toluénsulfónovej kyseliny alebo dimctylsulfát.
Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy rozpúšťadlá, ktoré sme uviedli skôr.
Ako zásadité látky sa používajú napríklad uhličitany alkalických kovov.
Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu rozpúšťadla.
Ďalším predmetom vynálezu je liečivo, ktoré ako účinnú látku obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín, alebo jeho farmaceutický znesiteľnú soľ, prípadne spolu s farmace utický obvyklými nosičmi, pomocnými látkami a zrieďovadlami, pričom množstvo účinnej látky sa pohybuje medzi 50 až 250 mg.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa vynálezu spočíva v tom, že liečivo obsahuje oktadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát, oktadecyl-(1 ,l-dimetylperhydroazepinio-4-yl)-fosfát, erucyl-(l,l-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát, erucvl-(l,l-dimetylperhydroazepinio-4-yl)-fosfát, pričom množstvo účinnej látky je medzi 50 mg až 250 mg.
Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v tom, že liečivo obsahuje oktadecyl-(l,l-dimetylpcridinio-4-yl)-fosfát, pričom množstvo účinnej látky sa pohybuje medzi 50 mg až 250 mg.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Označenie (IUPAC nomenklatúra) - vnútorná soľ 4-(oktadecyloxy)-(hydroxyfosfenyl)-oxy)-1,1 -dimetylpiperidíniumhydroxidu
Skrátené označenie - oktadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát
C25H52NO4P (461,66) = 1/2 11,0
Variant výroby A
10,3 ml (0,11 mólu) fosforoxychloridu sa predloží v 100 ml chloroformu a ochladí na 5 až 10 °C.
V priebehu 30 minút sa za miešania prikvapká 27,2 ml (0,10 mólu) 1-oktadekanolu, rozpusteného v 100 ml chloroformu a 35 ml pyridínu. Po 30 minútach ďalšieho miešania pri 5 až 10 °C sa doplní v jednej dávke 39,1 g (0,13 mólu) 4-hydroxy-l,l-dimetylpiperidíniumtosylátu. Po prídavku 40 ml pyridínu a 30 ml DMF sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa hydrolyzuje 15 ml vody, mieša sa ešte 30 minút a organická fáza sa premýva v 200 ml vody/metanolu (1 : 1), 3 % Na2CO3/metanolu (1 : 1) a nakoniec vodou/metanolom (1 : lj.Organická fáza sa zahustí, zvyšok sa rozpustí za horúca v 300 ml etanolu a po ochladení sa sfiltruje. Filtrát sa mieša s 80 g ionomeniča amberlitu MB3, sfiltruje a zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje s 300 ml metyletylketónu, odsaje na nuči a usuší vo vákuu nad P,O5.
výtažok: 4,71 g (10 %)
Elementárna analýza:
| C | H | N | |
| Vypočítané: | 65,26 % | 11,63 % | 2,62 % |
| Nájdené: | 64,38 % | 11,61 % | 2,73 t |
| 65,04 % | 11,80 % | 2, 70 % |
chromatogram na tenkej vrstve:
(chloroform/metanol/l M natriumacetát v 25 % amoniaku
70:40:10)
Rf = 0,17 (1-butanol/ľadová kyselina octová/voda 40:10:10)
Re - 0,12
Teplota tavenia; 270 - 271 °C (rozklad)
Variant výroby B
20,1 1 (0,22 mólu) fosforoxychloridu sa predloží v 100 ml metylénchloridu, ochladí sa na 5 až 10 °C a za miešania sa v priebehu 30 minút doplní roztokom 54,1 g (0,20 mólu) oktadekanolu v 400 ml metylénchloridu a 70,5 ml pyridínu. Po jednej hodine ďalšieho miešania sa po kvapkách pridá 29,9 g (0,26 mólu) 4-hydroxy-l-metylpiperidínu v 80 ml pyridínu. Po troch hodinách miešania pri 10 °C sa hydrolyzuje za chladenia ľadom s 30 ml vody a mieša sa ďalšiu hodinu. Organické fázy sa premývajú po 200 ml vo4 dy/metanolu (1 : 1), 3 %-nou kyselinou chlorovodíkovou/metanolom (1 : 1) a vodou/metanolom (1 : 1). Organická fáza usušená nad Na2SO4 sa zahusťuje až do vzniku zákalu a doplní sa 1 1 metyletylketónu. Kryštalizát sa prekryštalizuje zl 1 metyletylketónu, odsaje na nuči a usuší vo vákuu nad P2O5.
Výťažok: 54,1 g (60 %) oktadecyl-(l-metyl-piperidino-4-yl)-fosfátu.
98,1 g (0,22 mólu) oktadecyl-(l-metylpiperidinio-4-yl)-fosfátu sa suspcnduje v 500 ml absolútneho etanolu a zahreje do varu. Pod spätným tokom sa pridá striedavo v 8 porciách celkovo 71,8 g (0,39 mólu) metylesteru kyseliny p-toluénsulfónovej a 26,5 g (0,19 mólu) uhličitanu draselného v priebehu 2 hodín. Po ukončení pridávania sa zahrieva ešte jednu hodinu pod spätným tokom. Po ochladení sa sfiltruje, filtrát sa zahustí až na polovicu a roztok sa doplní 150 g vlhkého ionomeniča amberlitu MB3. Po dvoch hodinách miešaná sa odsaje cez silikagél/aktívne uhlie, filtrát sa zahustí a nechá vykryštalizovať pod acetónom. Kryštalizačný koláč sa nechá prekry Stal izovať z metyletylketónu a usuší sa vo vákuu nad P2O5.
Výťažok: 46,1 g (46 %) oktadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfátu
Elementárna analýza:
chloroform/metanol (25% amoniak 70:20:10}
Rf * 0,42 (1-butanol/ľadová kyselina octová/voda 40:10:10)
Rf » 0,33
Príklad 3
Hexadecy l-( 1,1 -dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát C25H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 g (14 mmólov) hexadecylpiperidinio-4-yl fosfátu sa rozpustí v 100 ml metanolu a zmieša sa s 11,5 g (84 mmólmi) uhličitanu draselného. Za dobrého miešania sa prikvapká 4,0 ml (42 mmólov) dimetylsulfátu v priebehu 30 minút. Zmes sa mieša ešte ďalšie štyri hodiny, po ochladení sa sfiltruje a zahustí. Zvyšok sa digeruje acetónom a po odsatí sa rozpustí v 100 ml 96 % etanolu. Pridá sa 15 g ionomemča amberlitu MB3 a mieša sa ešte 3 hodiny. Po odfiltrovaní sa zahustí a dva razy sa prekryštalizuje z metyletylketónu. Sušenie sa prevádza vo vákuu nad P2O5.
Výťažok : 3,70 g/61 %/
| Elementárna analýza: C | H | N | ||||
| vypočítané; | 61,17 | 11,16 | % | 3,10 | % | |
| nájdené : | 60,83 | 11,14 | % | • 3,99 | % | |
| 60,92 | * | 11,26 | % | 3,00 | % |
ohroatatogran oa tenkej vrstve : / chlorolorni/netanol/25% amoniak 70 : 20 : 10 / Rx = 0,28 : 10 : 10
Bf = 0,13
Teplota topenia : 230 °C /rozklad/ vypočítané:
65,26 %
11,63 %
2,62 % nájdené:
65,18 %
11,62 %
2,68 %
65,07 %
11,71
2,70 %
Teplota tavenia: 271 až 272 °C (rozklad)
Príklad 2
Hexadecylpiperidinio-4-yl-fosfát C21H44NO4P (405,558)
7,1 ml (77 mmólov) fosforoxychloridu sa rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofúránu a po ochladení na 5 až 10 °C sa za miešania doplní po kvapkách roztokom 17 g (70 mmólov) hexadekanolu a 48 ml trietylamínu v 150 ml tetrahydrofúránu. Po ukončení pridávania sa mieša ešte 30 minút v ľadovom kúpeli a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. 10,1 g (100 mmólov) 4-piperidinolu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofúránu, mieša sa 17 ml trietylamínu a po kvapkách sa za miešania pridá reakčný roztok, tak, aby teplota nepresiahla 40 °C. Po ukončenom pridávaní sa varí jednu hodinu pod spätným tokom. Ešte horúci roztok sa odfiltruje od trietylamóniumchloridu a po ochladení sa za miešania naleje do zmesi ľadu s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt, ktorý sa pri ochladení v chladničke vylúči, sa dá do metylénchloridu, usuší nad síranom horečnatým a po zahustení sa chromatografuje na silikagéli s metylénchlondorn/mctanolom (25 %-ným) amoniakom (70 : 30 : : 5). Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a zahustia. Po prekryštalizovaní z metanolu sa usušia vo vákuu nad P2O5.
Výéažok: 10,0 g (35 %)
Elementárna analýza:
C H N
| výpočítané: | 62,19 % | 10,94 % | 3,45 % |
| nájdené: | 65,15 1 | 11,14 % | 3,54 % |
| £2,41 t | 11,19 % | 3,34 % |
chromatogram na tenkej vrstve:
Príklad 4
Erucyl-(1,l-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát C29H58NO4P (515,765) x H2O
10,3 ml (0,11 mólu) fosforoxychloridu sa predloží v 50 ml chloroformu a doplní sa po kvapkách pri 5 až 10 °C roztokom 32,5 g (0,10 mólu) erucylalkoholu a 32 ml pyridínu v 100 ml chloroformu. Po polhodine ďalšieho miešania sa pridá v jednej dávke 39,1 g (0,13 mólu) 4-hydroxy-1,1-dimetylpiperidíniumtosylátu. Po prikvapkaní 40 ml pyridínu sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 3 hodiny. Potom sa hydrolyzuje 15 ml vody, mieša sa ďalšiu polhodinu a premyje sa po 100 ml vody/metanolu (1 : 1), 3 %-ným roztokom uhličitanu sodného/metanolu (1 : 1), 3 %-nou kyselinou citrónovou/metanolom (1 :1) a vodou/metanolom (1 : 1). Zvyšok získaný po zahustení organickej fázy sa digeruje acetónom a potom sa rozpusti v 150 ml 96 %-ného etanolu. Tento roztok sa mieša 3 hodiny s 20 g ionomeniča amberlitu MB 3 a filtruje sa cez silikagél až sa získa číry roztok. Po zahustení sa chromatografuje na silikagéli chloroformom/metanolom/25 %-ným amoniakom 70 : 40 : 10. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a zahustia sa do sucha vo vákuu.
Výťažok: 4,4 g (9 %)
| Elementárna analýza : | N | |
| C H | ||
| vypočítané: | 65,26 % 11,63 % | 2,62 % |
| nájdené | 64,33 % 11,61 % | 2,73 % |
| 65,04 % 11,80 % | 2,78 % |
Chromá tograv. na tenkej vrstve: / chloroform/metanol/ 1 Jí nátriumacetát v 25 % amoniaku 70:20:10/
Rf = 0,30
Príklad 7 Hexadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-2-yl)-metylfosfát C24H50NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Výroba je analogická výrobe podľa príkladu 5. Vychádza sa z 10,3 ml (0,11 mólu) fosforoxychloridu, 24,2 g (0,10 mólu) hexadekanolu, 32 + 40 ml pyridínu a 41,0 g (0,13 mólu) 2-hydroxymetyl-l,l-dimetylpiperidíniumtosylátu.
Príklad 5 Hexadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-3-yl)-fosfát C23H4gNO4P (433,616) x H2O
10,3 ml (0,11 mólu) fosforoxychloridu sa predloží v 50 ml chloroformu a ochladí sa na 0 až 10 °C, 24,2 g (0,10 mólu) n-hexadekanolu sa rozpustí v 100 ml chloroformu, doplní sa 32 ml pyridínu a v priebehu hodiny sa za chladenia ľadom prikvapká k roztoku fosforoxychloridu. Po polhodine ďalšieho miešania sa v jednej dávke pridá 39,2 g (0,13 mólu) 3-hydroxy-l,l-dimetylpiperidíniumtosylátu a pri teplote miestnosti sa v priebehu 15 minút prikvapká 40 ml pyridínu. Po 16 h miešania pri teplote miestnosti sa hydrolyzuje 15 ml vody, mieša sa polhodiny a premyje sa po 100 ml vodou/metanolom (1 : 1), 3 %-ným roztokom uhličitanu sodného/metanolom (1 : 1), 3 %-nou kyselinou citrónovou/metanolom (1 : 1) a vodou/metanolom (1 : 1). Organická fáza sa po usušení nad síranom sodným zahustí. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml 96 %-nom etanole, sfiltruje sa a filtrát sa mieša s ionomeničom amberlitom MB3. Po odfiltrovaní ionomeniča sa zahustí, zvyšok sa privedie pomocou acetónu ku kryštalizácii a po odsatí sa vo vákuu usuší nad P2O5.
Výťažok: 13,5 g (31 %)
Elementárna analýza :
Výťažok: 22,9 g (51 %)
| Elementárna analýza : | ||||||
| c | H | N | ||||
| vypočítané: | 63,13 | % | 11,26 | % | 3,07 | % |
| nájdené : | 63,60 | % | 11,73 | % | 3,04 | % |
| 63,75 | s | 11,71 | % | 3,04 | % |
chromatogram na tenkej vrstve : / cblorororm/metanol/ k nátriumacetát v 25% amoniaku : 40 : 10 J Rf = 0,47
Príklad 8
Oktadecyl-( 1,1 -dimetylpiperidinio-2-yl)-metylfosfát C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Výroba je analogická ako v príklade 5. Vychádza sa z
10,3 ml (0,11 mólu), fosforoxychloridu, 27,0 g (0,10 mólu) oktadekanolu, 32 + 40 ml pyridínu a 41,0 g (0,13 mólu) 2-hydroxymetyl-1,1 -dimety Ipiperidíniumtosvlátu.
Výťažok: 23,9 g (50 %) '
Elementárna :i analýza :
C H N
| vypočítané: | 64,43 % | 11,44 % | 2,89 % |
| nájdené : | 64,50 % | 11,61 % | 2,67 % |
| 64,11 % | 11,49 % | 2,77 % | |
| Chromatogram | na tenkej | vrstve : / chloroíorm/meta |
| C | H | H | |
| vypočítané: | 61,17 % | 11,16 % | 3,10 % |
| nájdené : | 60,78 % | 11,41 % | 2,87 % |
| 60,85 % | 11,31 % | 2,36 % |
chromatogram na tenkej vrstve: /ohloroform/matanol/ 1 M nálriumacetát v 25% amoniaku 70: 40:10/
Rf - 0,37
Príklad 6
Oktadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-3-yl)-fosfát C25H52NO4P (461,670) x 1/2 H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z
10,3 ml (0,11 mólu) fosforoxychloridu, 27,0 g (0,10 mólu) oktadekanolu, 32 + 40 ml pyridínu a 39,2 g (0,13 mólu) 3-hydroxy-l,l-dimetylpiperidíniumtosylát.
Výťažok: 18,7 g (40%)
Elementárna analýza :
nol/1 M nátriumacetát v 25 % amoniaku 70 : 40 : 10 / Rf = 0,47
Príklad 9
Hexadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-3-yl)metylfosfát C24H50NO4P (447,643) x 1H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z
10,3 ml (0,11 mólu) fosforoxychloridu, 24,2 g (0,10 mólu) hexadekanolu, 32 + 40 ml pyridínu a 41,0 g (0,13 mólu) 3-hydroxymetyl-1,1 -dimetylpiridíniumtosylátu.
Výťažok: 17,2 g (39%)
Elementárna analýza :
vypočítané: nájdené
| C | H | N | |
| vypočítané; | 61,91 % | 11,26 % | 3,01 % |
| nájdené : | 62, 32 % | 12,21 S | 2,86 % |
| 61,79 % | 11,96 % | 2,98 % | |
| Chromátogram na | tenkej vrstve | : /chloro-form/rne ta- | |
| nol/1 M nátrium- | |||
| acetát v | 25% ano- | ||
| niaku 70 | : 40 j 10 / |
Rf = 0,29
Chromatogram na tenkej vrstve : / chloroform/metanol/1 U nátriumacetát v 25% amoniaku 70:40:10/
Ef · 0,35
Príklad 10
Oktadecyl-( 1,1 -dimetyIpíperidinio-3-yl)metyl fosfát C26H54NO4P (475,697) x H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z
10,3 ml (0,11 mólu) fosforoxychloridu, 27,0 g (0,10 mólu) oktadekanolu, 32 + 40 ml pyridínu a 41,0 g (0,13 mólu) 3-hydroxymetyl-1,1 -dimetylpiperídíniumtosylatu,
Výťažok: 16,7 g (35 %)
Elementárna analýza :
rypočítané: nájdené :
63,25 % 11,<3 %
62.98 % 12,21 %
63,67 % 12,47 %
2,84 %
2,76 %
2,80 %
Chromatogram na tenkej vrstve : / chlorofonn/metanol/1 M nátriumacetát v 25% amoniaku 70 : 40 : 10/ ftf « 0,30
Príklad 11 Tetradecyl-(l,l-dimetylhexahydroazepinio-4-yl)-fosfát C22H46NO4P (419,54) x H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 9,6 g (45 mmólu) tetradekanolu, 4,6 ml (50 mmólov) fosforoxychloridu, 10 + 20 ml pyridínu a 21,3 g (67,5 mmólov) hydroxy-l,l-dimetylhexahydroazepíniumtosylátu. Čistenie sa robí kvapalinovou chromatografiou na silikagéli s mctylénchloridom/metanolom/25 % amoniakom 70 : 40 : 10. Výťažok: 2,70 g (15 %)
Elementárna analýza :
C H H
| vypočltané: | 60,40 % | 11,05 | % | 3,20 % |
| nájdené : | 60,47 % | 11,29 | Λ | 3,63 % |
| 60,78 % | 11,52 | % | 3,68 % | |
| .iromatogram na | tenkej vrstve | : / chloroform/metanol/ |
M nátriumacetát v 25% amoniaku 70:40:10/
P.f = 0,30 /i-butanol/ŕadová kyselina octová/veda 40 : 10 : 10 / Rf 0,08
Príklad 12
Hexadecy l-/( 1,1 -dimetylhexahydroazepinio-4-yl)-fosfát C24H4gNO4P x (445,62)
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 10,8 g (45 mmólov) hexadekanolu, 4,6 ml (50 mmólov) fosforoxychloridu, 10 + 20 ml pyridínu a 21,3 g (67,5 molov) 4-hydroxy-l, 1 -dimetylhexahydroazepíniumtosy látu.
Čistenie sa robí kvapalinovou chromatografiou na silikagéli s metylénchloridom/metanolom/ 5 % amoniakom 70:30:10. Výťažok: 5,0 g (25 %) lementárna analýza :
C H lí
| ypočítaoé: | 64,69 % | 10,86 % | 3,14 % |
| ájdené | 63.90 > | 11,54 % | 3.22 % |
| 64,08 % | 11,59 > | 3,24 % | |
| ihroma togram na | tenkej vrstve | : / chloroform/metanol/ |
25%amoniak 50 : 25 : 5/
Rf = 0,10 / 1-butanol/ŕadová kyselina octová/voda 40 : 10 : 10 /
Teplota topenia : 250 °C / rozklad /
Príklad 13
Oktadecyl-(l,l-dimetylhexahydroazepinio-4-yl)-fosťát
C26H54NO4P (475,695) x 1/2 H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z
12,1 g (45 mmólov) oktadekanolu, 4,6 ml (50 mmólov) fos foroxychloridu, 10+20 ml pyridínu a 21,3 g (67,5 mmólov) 4-hy-droxy-1,1 -dimetylhexahydroazepíniumtosylátu. Čistenie sa robí kvapalinovou chromatografiou na silikagéli s metylénchloridom/metanolom/25 % amoniakom 70 : 30 : : 10.
Výťažok: 5,5 g (26 %)
Elementárna analýza :
| c | H . | R | |
| vypočltané: | 64,43 % | 11,44 % | 2,89 |
| nájdené t | 64,54 % | 11,64 % | 2,82 |
| 64,66 % | 11,58 % | 2, t4 |
Chromatografia na tenkej vrstve / chloroform/metanol/1 U nátriumacotát v 25% amoniaku 70 : 40 : 10/
Rf = 0,22
Teplota topenia : 250 °C / rozklad /
Príklad 14 cis -Δ9- oktadecenyl-(l,l-dimetylhexahydroazepinio-4-yl)-fosfát
C26H52NO4P (473,579) x H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z
12,1 g (45 mmólov) cis- Ä9-oktadekanolu, 4,6 ml (50 mmólov) fosforoxychloridu, 10 + 20 ml pyridínu a
21,3 g (67,5 mmólov) 4-hydroxy-l, 1-dimetylhexahydroazepíniumtosylátu. Čistenie sa robí kvapalinovou chromatografiou na silikagéli s metylénchloridom/metanolom/25 % amoniakom 70 : 30 : 10.
Výťažok: 4,5 g (21 %)
Elementárna analýza :
C H N
| vypočítané: | 63,51 % | 11,07 % | 2,85 Ä |
| nájdené : | 64,05 % | 11,21 % | 3,10 % |
| 63,8'3 % | 11,06 % | 3,06 % |
Chronatogram na tenkej vrstve : / chlorotorm/metanol/25% amoniak 70 : 40 : 10 / Hf = 0,28 /l-butanol/ŕadová kyselina octová/ voda 40 : 10 : 10 /
Rf a 0,10
Príklad 15
Eikosy l-( 1,1 -dimetylhexahydroazepinio-4-yl)-fosfát C28H58NO4P (503,754) x H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z
13,4 g (45 mmólov) eikosanolu, 4,6 ml (50 mmólov) fosforochloridu, 10 + 20 ml pyridínu a 21,3 g (87,5 mmólov) 4-hydroxy-1,1 -dimetylhexahydroazepíniumtosylátu. Čistenie sa robí chromatografiou „na pretečenie“ na silikagéli s metylénchloridom/metanolom/25 % amoniakom 70:30: 10.
| Výťažok: 5,7 g (25 %) Elementárna analýza : C | H | N |
| vypočítané: 64,46 % | 11,59 % | 2,68 |
| nájdené ; 63,51 % | 11,48 % | 2,95 |
| 64,00 % | 11,79 % | 2,91 |
Chronatogram na tenkej vrstve : / chlorofona/metanol/
25% amoniak 70:40:10/
Rf * 0,12
Príklad 16
Erucyl-(l,l-dimetylhexahydroazepinio-4-yl)-fosfát C30H60NO4P (529,789) x H20
Výroba analogicky ako v príklade 5 z 16,2 g (50 mmólov) erucylalkoholu, 5,1 ml (55 mmólov) fosforoxychloridu, 18 + 30 ml pyridínu a 20,5 g (65 mmólov) 4-hydroxy-1,1-dimetylhexahydroazepíniumtosylátu. Čistenie sa robí kvapalinovou chromatografiou na silikagéli s metylénchloridom/metalonom/25 % amoniakom 70 : 30 : 10.
Výťažok: 4,1 g (15 %) ilsmentárna analýza :
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 10,3 g (38 mmólov) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmólov) fosforoxychloridu, 13 + 16 ml pyridínu a 15,8 g (50 mmólov) 2-(2-hydroxyetyl)-1,1 -dimetylpyrolidiniumtosylátu. Čistenie sa robilo rozpustením v 96 % etanole a spracovaním s ionomeničom amberlite MB 3.
Výťažok: 7,8 g (43 %)
Elementárna analýza :
vypočítané: nájdené
65,78 %
65,76 %
65,82 %
11,41 %
12,01 %
11.63 %
2,56 %
2,97 %
2,96 %
Chromátogram na tenkej vrstve : / chloroforni/metanol/1 lá nátriumacetát v 25% amoniaku 70 : 40 : 10 / = 0.30
Príklad 17
Oktadecyl-( 1,1 -dimetylpyrolidinio-3-yl)-fosfát C24HWNO4P (447,643) x 1/2 H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 3,25 g (12 mmólov) oktadekanolu, 1,21 ml (13 mmólov) fosforoxychloridu, 3,7 + 4,8 ml pyridínu a 4,31 g (15 mmólov) hydroxy- 1,1-dimetylpyrolidiniumtosylátu. Čistenie surového produktu sa robí rozpustením v 96 % etanole a spracovaním s ionomeničom amberlite MB 3.
Výťažok: 1,31 g (25%)
Elementárna analýza :
| C | H | N | |
| vypočítané: | 63,13 % | 11,26 % | 3,07 % |
| nájdené : | 62,99 % | 11,28 % | 2,80 % |
| 62,74 Ä | 11,27 % | 2,89 % |
Chromatogram na tenkej vrstve : / chlorofora/metanol/1 M nátriumace tát v 25% amoniaku 70 : 40 10 / = 0,25
Príklad 18
Hexadecyl-2-( 1,1 -dimetylpyrolidinio-2-yl)etylfosfát C24H50NO4P (447,643) x H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 9,21 g (38 mmólov) hexadekanolu, 3,9 ml (42 mmólov) fosforoxychloridu, 13 + 16 pyridínu a 15,8 g (50 mmólov) 2-(2-hydroxyetyl)-],J-dimetylpyrolidíniumtosylátu. Čistenie sa robí rozpustením v 96 % etanole a spracovaním s ionomeničom amberlite MB 3.
Výťažok: 6,0 g (35 %)
Elementárna analýza ;
vypočítané: nájdené :
C H N
61,91 % 11,26 Ž» 3,01 %
61,82 % 11,69 % 3,21 %
61,93 λ 11,86 S 3,28 %
Chromatogram na tenkej vrstve / chlorolorm/aietanol/1 U nätrlumacetát v 25% amoniaku 70 : 40: 10/
Rf = 0,38
Príklad 19
Oktadccyl-2-( 1, l-dimetylpyrolidinio-2-yl)-fosfát
C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
| C | H | N | |
| vypočítané: | 64,43 % | 11,44 % | 2,39 % |
| nájdené : | 64,69 % | 11,77 % | 2,64 % |
| 64,84 % | 11,83 % | 2.69 % |
Chromátograin na tenkej vrstva : / chloroform/metanol/1 H nátríumacetát v 25% amoniaku 70:40:10/ Rf = 0,35
Príklad 21
Oktadecyl-( 1,1 -dimetylpyrolidinio-2-yl)-metylfosfát C25H52NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 10,3 g (38 mmólov) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmólov) fosforoxychloridu, 13 + 16 ml pyridínu a 15,1 g (50 mmólov) 2-hydroxymetyl-1,1-dimetylpyrolidiniumtosylátu. Čistenie sa robí rozpustením v 96 % etanole a spracovaním s ionomeničom amberlite MB 3.
Výťažok: 9,0 g (52 %) llementárna analýza :
C H N
| rypočítané: | 63,80 % | 11,35 % | 2,98 % |
| iájdené : | 63,13 % | 11,57 % | 2,84 % |
| 63,55 % | 11,66 % | 2,82 % |
ľhronatogram na tenkej Vrstve : / chloroform/metanal/
M nátriumacetát v
25% amoniaku 70 : 40 : 10 / Rf = 0,35
Príklad 22
Hexadecyl-fl-metylchinuclidinio-S-ylj-fosfát C24H48NO4P (445,64) x 1,5 H2O
2,7 ml (30 mmólov) fosforoxychloridu sa rozpustí v 25 ml chloroformu, ochladí sa na 5 až 10 °C a po kvapkách sa v priebehu hodiny doplní roztokom 6,4 g (26 mmólov) hexadekanolu a 10 ml pyridínu v 50 ml chloroformu. Po polhodine ďalšieho miešania pri teplote miestnosti sa pridá roztok 4,5 g (35 mmólov) 3-hydroxychinuclidínu a 5 ml pyridínu v 10 ml chloroformu. Po 5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa hydrolyzuje 15 ml vody a mieša sa ďalej polhodiny. Potom sa premýva po 100 ml vody/metanolu (1 : 1) a organická fáza sa po usušení nad síranom horečnatým zahusti do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s metylénchloridom/metanolom/25 % amoniakom 80 : 25 : 5. Frakcia obsahujúca produkt sa čistí, odparí sa do sucha a privedie sa ku kryštalizácii pomocou acetónu. Sušenie sa robí vo vákuu nad P2O5.
Výťažok: 4,95 (44 %) hexadecyl-(chinuclidinio-3-yl)-fosfátu.
4,95 g (11,5 mmólov) hexadecyl-(chinuclidinio-3-yl)-fosfátu sa rozpustí v 30 ml metanolu, doplní sa 13,7 g (69 mmólmi) uhličitanu draselného 8,5 ml vody a po kvapkách a za dobrého miešania roztokom 3,3 ml (35 mmólmi) dimetylsulfátu v 5 ml metanolu. Po 14 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa odfiltruje od anorganických solí, filtrát sa zahustí do sucha a zvyšok sa dá do metylénchloridu. Po filtrácii sa chromatografuje na silikagéli s metylénchloridom/metanolom/25 % amoniakom 70 : 30 : 5. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, odparia do sucha a pre kryštalizáciu sa rozmiešajú s acetónom. Sušenie sa robí vo vákuu nad P2O5.
Výťažok: 2,7 g (49 %)
Elementárna analýza :
C vypočítaní: 60,99 nájdené 61,38
61,46
| H | N | |||
| % | 10,88 | % | 2,96 | % |
| % | 11,04 | % | 3,29 | •a |
| % | 11,22 | s | 3,25 | % |
Chromatogram na tenkej vrstve : / chloroform/metanol/25% amoniak 70 : 40 : 10 / Rf = 0,44
Príklad 23
Oktadecyl-(l-metylchinuclidinio-3-yl)-fosfát C26H52NO4P (473,66) x 2H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 18,3 g (67,5 mmólov) oktadekanolu, 7,0 ml (75 mmólov) fosforoxychloridu, 18 + 20 ml pyridínu a 28,3 g (90 mmólov) 3-hydroxy-l-metylchinuclidíniumtosylátu. Čistenie sa robí rozpustením v 96 % etanole ničom amberlite MB 3.
Výťažok: 18,4 g (57 %)
Elementárna analýza :
C vypočítané: 61,27 J.
nájdené : 61,27
61,95
Chromatogram na tenkej vrstve spracovaním s ionome-
| H | ii |
| 11,07 % | 2,75 i |
| 10,91 % | 2,45 |
| 11,2. S | 2,51 ,ά |
: / chloroform/metanol/1 M nátriumícetát v 25% a-onlaz.u 70:40:10/
H= 0,37 /1-butanol/l’adová kyselina octová/ voda 40 : 10 : 10/
- 0,13
Príklad 24
Hexadecy l-( 1,1 -dimetyltropanio-4-yl)-fosfát C,5H5;1NO4P (459,654) x H2O
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z 12,11 g (50 mmólov) hexadekanolu, 5,1 ml (55 mmólov) fosforoxychloridu, 17 + 40 pyridínu a 21,3 g (65 mmólov) 4-hydroxy-l,l-dimetyltropaniumtosylátu. Čistenie sa robí rozpustením v 96 % etanole, spracovaním s ionomeničom amberlite MB 3 a prekryštalizovaním z acetónu.
Výťažok: 11,3 g (49%)
Elementárna analýza :
| C | H | N | |
| vypočítané; | 62,86 % | 10,97 Ä | 2,9> % |
| nájdené : | 62,45 Ä | 11,52 % | 2,82 % |
| 62,58 % | 11,52 % | 2,75 % |
Chromatogram na tenkej vrstve : / chloroforrc/metanol/ I U nátriuraacetáto y 25% amoniaku : 40 : 10 / fír = 0,28
Príklad 25
Oktadecyl-( 1,1 -metyltropanio-4-yl)-fosfát C27H54NO4P (437,708)
Výroba sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 5 z
13,5 g (50 mmólov) oktadekanolu, 5,1 ml (55 mmólov) fosforoxychloridu, 17 + 20 ml pyridínu a 21,3 g (65 mmólov) 4-hydroxy-l,l-dimetyltropaniumtosylátu. Čistenie sa robí rozpustením v 96 % etanole a spracovaním s ionomeničom amberlite MB 3.
Výťažok: 10,7 g (44%)
Elementárna analýza ;
| v | H | N | |
| vypočítané: | 66,49 % | 11,16 -á | 2,37 |
| nájdené : | 65,72 % | 11,48 Ä | 2,64 % |
| 6a,27 .'í· | 11,73 % | 2,65 % |
Chromatogram na tenkej vrstve : / chloroform/meta· nol/i U nátriumacetát v 25% amoniaku 70:40: 10/
Rf = 0,22
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty fosfolipidov všeobecného vzorca (I) (D, v ktorom znamenajúR znamená alkylový zvyšok s 10 až 24 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý môže obsahovať až 3 dvojité väzby alebo trojité väzby;R1 a R* znamenajú nezávisle od seba vodík alebo po jednom cyklickom nasýtenom alebo nenasýtenom alkylovom zvyšku s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý môže tiež obsahovať skupinu C1-, OH- alebo NH2-, a pričom dva z týchto zvyškov môžu byť spojené za vytvorenia kruhu, ktorý môže mať vrátane kruhového atómu dusíka 3 až 13 členov kruhu, môže byť nasýtený alebo nenasýtený a môže obsahovať jednu alebo niekoľko skupín C1-, OH- alebo NH2-;A znamená jednoduchú väzbu alebo jednu zo skupín so vzorcom (II), (III), (IV), (V) a (VI)-CHj-CHj-CHj-O- (II), -CHj-OJi-O- (III),-CH2-CH-O- (IV), - (CHi)í-O- (V>, (X, (VI), pričom skupiny (II) až (VI) sú orientované tak, aby atóm kyslíka bol viazaný na atóm fosforu zlúčeniny (I), a X je atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupina NH, keď A je jednoduchá väzba alebo znamená atóm kyslíka alebo síry, keď A jc jedna zo skupín (II) až (VI) , y sa rovná 0 alebo znamená prirodzené číslo medzi 1 až 3, m a n znamenajú nezávisle od seba 0 alebo prirodzene čísla pri podmienke, že m + n = 2 až 8.
- 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že X znamená atóm kyslíka.
- 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že A znamená jednoduchú väzbu.
- 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu.
- 5. Zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že ide o oktadecyl-(l, 1 -dimetylpiperidino-4-yl)-fosfát alebo oktadecyl-(l, 1- dimetylhexahydroazepinio-4-yl)fosfát.
- 6. Spôsob výroby zlúčeniny podľa jedného z nárokov 2 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (VII)R - X - A - H (VII), v ktorom R, X a A majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať v čase 0,5 až 5 hodín pri teplote -30 °C až +30 °C s fosforoxychloridom za prítomnosti zásaditej látky napríklad amínov, ako alifatických aminov, alkylamínov alebo aromatických amínov, ako pyridínu, pikolínu, chinolínu s rozpúšťadlom ako halogenovaných uhľovodíkoch, nasýtených cyklických éteroch, acyklických éteroch, nasýtených uhľovodíkoch s 5 až 10 atómami C, kvapalných aromatických uhľovodíkoch, pripadne substituovaných halogénom, najmä chlórom, alebo v ich zmesiach, alebo bez rozpúšťadla, načo sa po miešaní potom nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) čenín so všeobecným vzorcom (I), ktoré boli vyrobené spôsobom podľa nároku 5, alebo sa reakcia uskutoční za prítomnosti zásaditej zlúčeniny, ako napríklad uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, alebo amoniaku, vodného amoniaku a rozpúšťadla, napríklad alkoholu, najmä alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom sa spracuje v organickom rozpúšťadle, napríklad etanole s ionexom so zmiešacím lôžkom alebo sa spracuje po sebe alebo súčasne kyslým alebo zásaditým ionexom.8. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický znesiteľnú soľ, alebo farmaceutický znesiteľné spolu s farmaceutický obvyklými nosičmi, pomocnými látkami a zrieďovadlami, pričom množstvo účinnej látky sa pohybuje medzi 50 až 250 mg.9. Liečivo podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje oktadecyl-(l,l-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát, erucyl-(l,l-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát, pričom množstvo účinnej látky je medzi 50 mg až 250 mg.10. Liečivo podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje oktadecyl-( 1,1-dimetylpiperidinio-4-yl)-fosfát, pričom množstvo účinnej látky sa pohybuje medzi 50 mg až 250 mg.Koniec dokumentu (VIII), v ktorom R1 a R2, y, m a n majú význam uvedený v nároku 1, a v znamená halogenid, mesyiát alebo tosylát, na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), prípadne sa môžu nechať namiesto zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII) zreagovať zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX) (ix>, v ktorom R1, y a m a n majú význam uvedený v nároku 1, pričom zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 a/alebo R2 je vodík, sa nechajú zreagovať, pričom reakcia sa uskutočni za prítomnosti zásaditej látky, napríklad alifatických amínov alebo aromatických amínov, ako napríklad pyridínu, pikolínu, chinolinu a rozpúšťadla, napríklad alkoholu s dlhým reťazcom, halogenovaných uhľovodíkoch, cyklických éteroch, nasýtených uhľovodíkoch s 5 až 10 atómami C, kvapalných aromatických uhľovodíkoch, kvapalných aromatických uhľovodíkoch substituovaných halogénom. v ich zmesiach, alkylačnými činidlami R‘Y, kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a Y sa rovná chlóru, brómu, jódu, tosylu alebo mesylu a nakoniec sa získaná látka prečistí.
- 7. Spôsob čistenia zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), vyznačujúci sa tým, že sa roztok zlú10
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4222910A DE4222910A1 (de) | 1992-07-11 | 1992-07-11 | Neue Phospholipidderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK67093A3 SK67093A3 (en) | 1995-03-08 |
| SK283827B6 true SK283827B6 (sk) | 2004-02-03 |
Family
ID=6463031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK670-93A SK283827B6 (sk) | 1992-07-11 | 1993-06-28 | Deriváty fosfolipidov, spôsob ich výroby a čistenia a liečivá obsahujúce tieto deriváty |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0579939B1 (sk) |
| JP (1) | JP3311431B2 (sk) |
| KR (1) | KR100297180B1 (sk) |
| CN (1) | CN1039012C (sk) |
| AT (1) | ATE176477T1 (sk) |
| AU (1) | AU664101B2 (sk) |
| BR (1) | BR9302809A (sk) |
| CA (2) | CA2100228C (sk) |
| CZ (1) | CZ290863B6 (sk) |
| DE (2) | DE4222910A1 (sk) |
| DK (1) | DK0579939T3 (sk) |
| EE (1) | EE03140B1 (sk) |
| ES (1) | ES2129053T3 (sk) |
| FI (1) | FI111262B (sk) |
| GR (1) | GR3029602T3 (sk) |
| HR (1) | HRP931046B1 (sk) |
| HU (1) | HU218783B (sk) |
| IL (1) | IL106289A (sk) |
| LT (1) | LT3113B (sk) |
| LV (1) | LV10870B (sk) |
| MX (1) | MX9304133A (sk) |
| NO (1) | NO306468B1 (sk) |
| PL (3) | PL175607B1 (sk) |
| RU (1) | RU2108336C1 (sk) |
| SG (1) | SG46249A1 (sk) |
| SI (1) | SI9300365B (sk) |
| SK (1) | SK283827B6 (sk) |
| TW (1) | TW304956B (sk) |
| UA (1) | UA40567C2 (sk) |
| YU (1) | YU49079B (sk) |
| ZA (1) | ZA934971B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2007008810A (es) | 2005-01-21 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos farmaceuticos. |
| UY30042A1 (es) | 2005-12-19 | 2007-07-31 | Zentaris Gmbh | Nuevos derivados de alquilfosfolípidos con citotoxicidad reducida y usos de los mismos. |
| EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
| EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
| JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
| WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
| CA1280369C (en) * | 1985-12-04 | 1991-02-19 | Hansjorg Eibl | Pharmaceutical with anti-tumor effect |
| ES2036210T3 (es) * | 1986-07-14 | 1993-05-16 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de glicerol. |
| EP0284395B1 (en) * | 1987-03-24 | 1993-06-23 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
| DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
| DE4114586A1 (de) * | 1991-05-04 | 1992-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1992
- 1992-07-11 DE DE4222910A patent/DE4222910A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-01 TW TW082104345A patent/TW304956B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 DE DE59309355T patent/DE59309355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 SG SG1996001626A patent/SG46249A1/en unknown
- 1993-06-03 EP EP93108904A patent/EP0579939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 AT AT93108904T patent/ATE176477T1/de active
- 1993-06-03 ES ES93108904T patent/ES2129053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DK DK93108904T patent/DK0579939T3/da active
- 1993-06-04 LT LTIP620A patent/LT3113B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ19931249A patent/CZ290863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 SK SK670-93A patent/SK283827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 YU YU47393A patent/YU49079B/sh unknown
- 1993-07-08 NO NO932502A patent/NO306468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 PL PL93318680A patent/PL175607B1/pl unknown
- 1993-07-08 JP JP16911493A patent/JP3311431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 PL PL93299624A patent/PL173388B1/pl unknown
- 1993-07-08 PL PL93318679A patent/PL177811B1/pl unknown
- 1993-07-09 FI FI933165A patent/FI111262B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 AU AU41864/93A patent/AU664101B2/en not_active Expired
- 1993-07-09 MX MX9304133A patent/MX9304133A/es active IP Right Grant
- 1993-07-09 IL IL10628993A patent/IL106289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 HU HU9301992A patent/HU218783B/hu unknown
- 1993-07-09 CA CA002100228A patent/CA2100228C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 UA UA93002052A patent/UA40567C2/uk unknown
- 1993-07-09 HR HR931046A patent/HRP931046B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 BR BR9302809A patent/BR9302809A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 RU RU93047049A patent/RU2108336C1/ru active
- 1993-07-09 ZA ZA934971A patent/ZA934971B/xx unknown
- 1993-07-09 SI SI9300365A patent/SI9300365B/sl unknown
- 1993-07-09 CA CA002511753A patent/CA2511753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-10 KR KR1019930012980A patent/KR100297180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-10 CN CN93108564A patent/CN1039012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-12 LV LVP-93-988A patent/LV10870B/lv unknown
-
1994
- 1994-10-25 EE EE9400199A patent/EE03140B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-08 GR GR990400689T patent/GR3029602T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4493832A (en) | Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same | |
| US4562179A (en) | Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same | |
| CS262448B2 (en) | Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide | |
| GB2213146A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| SK283827B6 (sk) | Deriváty fosfolipidov, spôsob ich výroby a čistenia a liečivá obsahujúce tieto deriváty | |
| JP2869572B2 (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
| US5155099A (en) | Alkylphosphonoserines and pharmaceutical compositions useful as cytostatic agents | |
| US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
| EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| US2909528A (en) | Certain n-aroyl methyl-3-oxypyridyl betaines and process | |
| US4684631A (en) | Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same | |
| EP0521353B1 (de) | Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff Octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl]-phosphat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| EP0071892B1 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| CS200160B2 (en) | Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline | |
| DE69129399T2 (de) | Phosphorylierungsmittel und Verfahren zur Bildung einer asymmetrischen Phosphodiesterbindung unter Verwendung desselben Mittels | |
| JPH0655755B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| CZ280715B6 (cs) | Nové isochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US3849559A (en) | Tranquilizer composition and method of treatment | |
| HU220593B1 (hu) | Foszfolipidszármazékok, foszfónium, arzónium és stibónium belső sói, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra | |
| EP0007326A1 (en) | Amidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20130628 |