CZ290863B6 - Deriváty fosfolipidů, způsob jejich výroby, léčiva a jejich pouľití a způsob výroby těchto léčiv - Google Patents
Deriváty fosfolipidů, způsob jejich výroby, léčiva a jejich pouľití a způsob výroby těchto léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290863B6 CZ290863B6 CZ19931249A CZ124993A CZ290863B6 CZ 290863 B6 CZ290863 B6 CZ 290863B6 CZ 19931249 A CZ19931249 A CZ 19931249A CZ 124993 A CZ124993 A CZ 124993A CZ 290863 B6 CZ290863 B6 CZ 290863B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phosphate
- mmol
- octadecyl
- formula
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- FFKIVZSCTWPXNT-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-octadecoxy-2,4-dioxa-6-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.3.1]nonane 3-oxide Chemical compound C1C[N+](C)(C)C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1C2 FFKIVZSCTWPXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- IAISDRCCZBPCAM-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-8-oxido-7,9-dioxa-5-azonia-8$l^{5}-phosphabicyclo[4.3.1]decane 8-oxide Chemical compound C[N+]1(C)CCCC2OP([O-])(=O)OC1C2 IAISDRCCZBPCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- HXESHZGTABLAFS-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-8-octadecoxy-7,9-dioxa-5-azonia-8$l^{5}-phosphabicyclo[4.3.1]decane 8-oxide Chemical compound C1C2OP(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC1CCC[N+]2(C)C HXESHZGTABLAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 46
- -1 alkyl phosphates Chemical class 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 25
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- OLLDHFQXYFLFBE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylazepan-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OLLDHFQXYFLFBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- QBFUMMBQQOSJPH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-5-octadecyl-3-oxido-2,4-dioxa-6-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.3.1]nonane 3-oxide Chemical compound C1C2CC[N+](C)(C)C1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)OP([O-])(=O)O2 QBFUMMBQQOSJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMXTWVZTMADGSV-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(O[N+]2(C(CC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C)[O-] Chemical compound P1(=O)(O[N+]2(C(CC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C)[O-] FMXTWVZTMADGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSDLPUJEFZGDAG-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(O[N+]2(CCC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(O[N+]2(CCC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] JSDLPUJEFZGDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXIFIJNEHJIPOI-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CCOCC)C Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CCOCC)C TXIFIJNEHJIPOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LJMPIYRMZZHFHA-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)methanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCCC1CO.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LJMPIYRMZZHFHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXFQMPWIUOBUPV-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-2-yl)methanol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC1CO.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 WXFQMPWIUOBUPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AOKYJAAYDKAMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=N1 AOKYJAAYDKAMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1C WYCOJIVDCGJKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UNCNMJCJILNDQW-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] UNCNMJCJILNDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPMAWOIEJHQLE-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] BHPMAWOIEJHQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVRQYWGTKNJLO-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCC)[O-] UFVRQYWGTKNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLILUDWTMRXGOE-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] LLILUDWTMRXGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJFVJDAVPDITA-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)OC Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)OC OAJFVJDAVPDITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWHNPIDLJMWNE-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] FPWHNPIDLJMWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXSANNSWSWMCEZ-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC GXSANNSWSWMCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKMDGJOURQOEV-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] UBKMDGJOURQOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZGOKDRZJQMAHS-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(C(C)C)C Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(C(C)C)C AZGOKDRZJQMAHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SIDBJBSZHFRKRG-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC#C)C Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC#C)C SIDBJBSZHFRKRG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LDMKOJHMJGFOOC-UHFFFAOYSA-M [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].OC1CC[N+](CC1)(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 LDMKOJHMJGFOOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N mepiquat Chemical compound C[N+]1(C)CCCCC1 NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N octadecan-9-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCCCCCC URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty fosfolipid obecn ho vzorce (I), kde R je alkylov² zbytek s 10 a 14 atomy uhl ku, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nez visle na sob vod k nebo po jednom rozv tven m cyklick m nasycen m nebo nenasycen m uhlovod kov m zbytku s 1 a 6 atomy uhl ku, pop° pad substituovan m X je atom kysl ku nebo s ry nebo skupina -NH, y se rovn 0 nebo p°irozen mu slu mezi 1 a 3, m a n znamenaj nez visle na sob 0 nebo p°irozen sla za podm nky kdy m + n je 2 a 8. Popisuje se i zp sob v²roby deriv tu obecn ho vzorce (I), l iva a zp sob jejich v²roby. L ivo je vhodn pro pou it jako antitumor ln prost°edek, jako prost°edek pro pot r n onemocn n vyvolan²ch protozoi a pl sn mi, p°edev m leishmanissis. D le je l ivo vhodn jako prost°edek pro l en autoimunitn ch onemocn n , zejm na multiplex skler zy, pro l en ko n ch onemocn n , zejm na lup nky, pro l en po kozen kostn d°en p°i l en cytostatiky a jin²mi · inn²mi l tkami po kozuj c mi kostn d°e , i pro l en virov²ch onemocn n , krom jin ho i AIDS.\
Description
Deriváty fosfolipidů, způsob jejich výroby, léčiva a jejich použití a způsob výroby těchto léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká alkylfosfátů nebo alkenfosfátů, jejichž cholinový zbytek je částí heterocyklického kruhu, způsobu výroby těchto sloučenin, jakož i léčiv, jejich použití a způsobu výroby léčiv, která obsahují tyto sloučeniny jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška EP 108 585 se týká sloučenin obecného vzorce θ
11 + ' r^/O/ - T -OCHgCHgN - fr °- r4 a jejich farmaceuticky zhodnotitelných solí, kde R1 je alifatický uhlovodíkový zbytek s 8 až 30 atomy C, zbytky R2, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík nebo nízké alkylové zbytky, nebo kde skupina NH2R3R4 má hodnotu 0 nebo 1. U těchto sloučenin se uvádí, že mají protinádorový účinek a účinek protiplísňový.
S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají lepší protinádorový účinek než sloučeniny, které představují deriváty s otevřeným řetězcem, které jsou popsány vEP-A 100 565.
Vynález se týká také způsobu čištění těchto nových derivátů fosfolipidů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů fosfolipidů obecného vzorce I.
»
R-X-A-P-O-(CH,
I 2
(CH2) (ch2)
R1
R2 ve kterém znamenají
R alkylový zbytek s 10 až 14 atomy uhlíku, s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, který může obsahovat až tři dvojné nebo trojné vazby,
R1 a R2 nezávisle na sobě vodík nebo lineární nebo rozvětvený nebo cyklický nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který může být také substituován Cl, OH nebo NH2, přičemž R* a R2 mohou být také spojeny za vytvoření kruhu,
-1 CZ 290863 B6
A znamená jednoduchou vazbu nebo jednu ze skupin vzorců II, III, IV, V a VI
-ch2-ch2-ch2-o- (II)
-CH2-CH-0- (iv) ch3
-CH2-CH2-0- (III)
-S-(CH2)8-0- (V)
-CH h2c — CH-CH,
I o ch2 /
-0(VI) přičemž skupiny vzorců II až VI jsou orientovány tak, aby atom kyslíku byl vázán na atom fosforu derivátu obecného vzorce I, a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina NH-, když je A jednoduchá vazba nebo X je atom kyslíku nebo atom síry, když A znamená jednu ze skupin II až VI, y se rovná 0 nebo znamená přirozené číslo 1 až 3 m a n znamenají nezávisle na sobě 0 nebo přirozená čísla za podmínky, že m + n je 2 až 8, jakož i deriváty hexadecy 1-(1,1methylchinuklidinio-3-yl}-fosfát, hexadecyl-(l,l-dimethyltropanio-4-yl)-fosfát a oktadecyl(1, l-dimethyltropanio-4-yl)-fosfát.
Podle výhodného provedení vynálezu znamená X atom kyslíku.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu znamená A jednoduchou vazbu.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu znamenají R1 a R2 methylové skupiny.
Podle další výhodné formy vynálezu jde o sloučeniny oktadecy 1-(1,1 -dimethylpiperidinio-4yl)-fosfát, oktadecyl-( 1, l-dimethylhexahydroxyazepinio-4-yl)-fosfát.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů fosfolipidů. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce VII
R-X-A-H (VII), ve kterém R, X a A mají výše uvedený význam, se nechá zreagovat s fosforoxychloridem v přítomnosti vhodné pomocné báze, například aminokyseliny, s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla a potom se sloučeninou obecného vzorce VIII
Y‘ (VIII) , ve kterém R1, R2, m, n a y mají výše uvedený význam a Y' znamená halogenid, mesylát nebo tosylát za vzniku derivátu obecného vzorce I, popřípadě se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX) , ve kterém R1, y m a n mají výše uvedený význam, přičemž sloučeniny obecného vzorce I, u kterých R1 a/nebo R2 je vodík, se dále nechají reagovat s alkylačními činidly R-Y, kde R' má výše uvedený význam a Y je chlor, brom, jod, tosyl nebo mesyl.
Roztok sloučenin obecného vzorce I, vyrobených známým způsobem nebo způsobem podle vynálezu se zpracovává v organickém rozpouštědle iontoměničem se směsným ložem nebo se roztok zpracovává současně kyselým a zásaditým iontoměničem nebo se zpracovává kyselým a po něm zásaditým iontoměničem.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I popřípadě spolu nosiči, pomocnými látkami nebo zřeďovadly obvyklými ve farmacii, nebo soli těchto sloučenin, které jsou farmakologicky snesitelné a množství účinné látky je mezi 50 až 250 mg v jednotkové denní dávce.
Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje léčivo jako účinnou látku oktadecyl/l,l-dimethylpiperidinio-4-yl/-fosforečnan, oktadecyl-/l, l-dimethylperhydroazepinio-4-yl/-fosforečnan, erucyl-/l, l-dimethylpiperidinio-4-yl/-fosforečnan, erucyl-/l, 1-dimethylperhydroazepinio-4-yl/-fosforečnan, přičemž množství účinné látky je mezi 50 mg až 250 mg v jednotkové denní dávce.
Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje léčivo jako účinnou látku oktadecyl-/l,l-dimethylpiperidinio-4-yl/-fosforečnan, přičemž množství účinné látky je mezi 50 až 250 mg v jednotkové denní dávce.
Léčivo je vhodné pro použití jako antitumorální prostředek, jako prostředek pro potírání onemocnění vyvolaných protozoi a plísněmi, především Leishmaniasis. Dále je léčivo vhodné jako prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění, zejména multiplex sklerózy. Je vhodné i pro léčení kožních onemocnění, zejména lupénky, dále pak jako prostředek pro léčení poškození kostní dřeně při léčení cytostatiky a jinými účinnými látkami poškozujícími kostní dřeň. Hodí se i pro léčení virových onemocnění a zejména pro léčení AIDS.
Léčivo se vyrobí tím, že se sloučenina obecného vzorce I popřípadě po předcházejícím promíchání s farmaceuticky obvyklými nosiči, pomocnými látkami, plnivy nebo zřeďovadly, převede ve vhodnou dávkovači a podávači formu.
První stupeň způsobu spočívá v reakci fosforoxychloridu a alkoholu s dlouhým řetězcem v halogenovaných nebo aromatických uhlovodících, nasycených etherech nebo acyklických etherech.
První stupeň způsobu A spočívá v reakci fosforoxychloridu s alkoholem s dlouhým řetězcem v halogenovaných uhlovodících, nasycených cyklických etherech, acyklických etherech, nasycených uhlovodících s 5 až 10 atomy C, kapalných aromatických uhlovodících, které mohou být také substituovány halogenem /zejména chlorem/ nebo ve směsích sestávajících zvýše uvedených rozpouštědel nebo bez rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti bazické substance, která je pro tento účel obvyklá.
Jako halogenované uhlovodíky přichází v úvahu například uhlovodíky s 1 až 6 atomy C, přičemž jeden nebo několik nebo všechny atomy vodíku jsou nahrazeny atomy chloru, například se může
-3CZ 290863 B6 používat methylenchlorid, chloroform, ethylenchlorid, chlorbenzen, dichlorbenzen. Jestliže se jedná o aromatické uhlovodíky substituované halogenem, jsou tyto substituovány jedním nebo několika atomy halogenu.
Jako nasycené cyklické ethery se mohou používat například ether, který má kruh s 5 až 6 členy, které jsou tvořeny atomy uhlíku s jedním nebo 2 atomy kyslíku. Jejich příklady jsou tetrahydrofuran, dioxan.
Acyklické ethery sestávají ze 2 až 8 atomů uhlíku a jsou kapalné. Jako příklady přicházejí v úvahu: diethylether, diizobutylether, methyl-terc.-butylether, diizopropylether.
Jako nasycené uhlovodíky přicházejí v úvahu nerozvětvené a rozvětvené uhlovodíky, které sestávají z 5 až 10 atomů uhlíku.
Například v úvahu přichází pentan, hexan, heptan, cyklohexan.
Jako aromatické uhlovodíky přicházejí v úvahu například benzen a benzeny substituované alkylem, přičemž alkylové substituenty mají 1 až 5 atomů uhlíku.
Jako bazické látky jak pro reakci fosforoxychloridu s alkoholem s dlouhým řetězcem tak i pro následující reakci na diestery kyseliny fosforečné přicházejí v úvahu aminy, například alifatické aminy vzorce NR,R2R, přičemž R,, R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík nebo Ci-C6-alkyl, nebo i aromatické aminy jako pyridin pikolin, chinolin. Při reakci na diestery kyseliny fosforečné se zde může přidávat zde potřebná bazická látka současně nebo i před aminoalkoholem popřípadě solí amoniumalkoholu.
Pro tuto reakci je v každém případě nezbytné rozpouštědlo; to znamená, že když se první reakční krok provádí bez zvláštního rozpouštědla, musí se nyní takové přidat. Molámí poměr fosforoxychloridu k alkoholu s dlouhým řetězcem se pohybuje například mezi 1,5 : 1 až 0,8 : 1.
Aminoalkohol popřípadě sůl amoniumalkoholu se používá například s ohledem na alkohol s dlouhým řetězcem v přebytku /asi 1,1 až 1,5 molámí přebytek/.
Jestliže se reakce fosforoxychloridu s alkoholem s dlouhým řetězcem provádí v přítomnosti bazické látky, je množství bazické látky například 1 až 3 mol vztaženo na 1 mol POC13.
Pro následující reakci na diester kyseliny fosforečné je použité množství bazické látky například až 5 mol vztaženo na 1 mol POC13.
Reakční teplota reakce fosforoxychloridu s alkoholem s dlouhým řetězcem se pohybuje mezi -30 °C až + 30 °C, s výhodou -15 °C až + 5 °C, zejména - 10 °C až - 5 °C.
Reakční doba této reakce činí například 0,5 až 5 hodin, s výhodou 1 až 3 hodiny, zejména 1,5 až hodiny. Jestliže se reakce provádí v přítomnosti bazické látky, probíhá obecně rychle /asi 30 minut/.
Potom se aminoalkohol popřípadě sůl amonioalkoholu přidává po částech nebo najednou.
Jako soli amonioalkoholu přichází v úvahu soli minerálních kyselin /jako například kyseliny sírové/, dále soli s organickými kyselinami, jako například kyseliny p-toluensulfonové a podobné. Tento reakční krok se provádí v inertním rozpouštědle. Jako rozpouštědla zde přichází v úvahu stejná rozpouštědla, jaká se používají pro reakci fosforoxychloridu s alkoholem s dlouhým řetězcem, jestliže se tato reakce provádí v rozpouštědle.
Potom se bazická látka rozpustí v uvedeném rozpouštědle nebo se přikape bez rozpouštědla.
-4CZ 290863 B6
S výhodou se zde jako rozpouštědla pro bazickou látku používají : halogenované uhlovodíky, nasycené cyklické ethery, acyklické ethery, nasycené uhlovodíky s 5 až 10 atomy uhlíku, kapalné aromatické uhlovodíky nebo směsi výše uvedených rozpouštědel.
Jedná se zde o stejná rozpouštědla, jaká se mohou používat pro reakci fosforoxychloridu s alkoholem s dlouhým řetězcem.
Přídavkem bazické látky se zvyšuje teplota. Dbá se na to, aby teplota se udržovala v rozmezí mezi 0 °C až 40 °C, s výhodou 10 °C až 30 °C, zejména na 15 °C až 20 °C.
Reakční směs se potom ještě míchá při 5 °C až 30 °C, s výhodou 15 °C až 25 °C /například 1 hodinu až 40 hodin, s výhodou 3 hodiny až 15 hodin/.
Hydrolýza reakční várky se provádí přídavkem vody, přičemž se teplota má udržet mezi 10 °C až 30 °C, nejvýhodněji mezi 15 °C až 20 °C.
Výše uvedené hydrolyzační kapaliny mohou obsahovat rovněž bazické látky. Jako takové bazické látky přicházejí v úvahu karbonáty a hydrogenkarbonáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Pro dokonalé zhydrolyzování se potom míchá ještě 0,5 až 4 hodiny, s výhodou 1 až 3 hodiny, nejvýhodněji pak 1,5 až 2,5 hodiny při 10 °C až 30 °C, s výhodou při 15 °C až 25 °C, zejména pak 18 °C až 22 °C.
Reakční roztok se potom promyje směsí sestávající z vody a alkoholů /s výhodou alifatických nasycených alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku/, která může obsahovati rovněž bazickou látku.
Poměr směsi voda : alkohol se může pohybovat například mezi 5 a 0,5, s výhodou 1 a 3 /v/v/.
Jako bazické látky pro promývací kapalinu přicházejí v úvahu například karbonáty nebo hydrogenkarbonáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jakož i amoniak /například vodný amoniak/. Zejména je výhodný 3% roztok natriumkarbonátu ve vodě.
Popřípadě se může potom reakční roztok promýt nakonec kyselým roztokem.
Kyselé promytí je výhodné pro odstranění ještě nezreagovaných bazických podílů reakčního roztoku, zejména při použití methylenchloridu jako rozpouštědla.
Promývací roztok sestává ze směsi vody a alkoholů. S výhodou přicházejí v úvahu směsi z alifatických nasycených alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž může být popřípadě ještě přítomna kyselá látka. Poměr směsi voda : alkohol se může pohybovat například mezi 5 a 0,5, s výhodou 1 a 3 /v/v/.
Jako kyselá látka pro promývací kapalinu přichází v úvahu například minerální kyseliny a organické kyseliny, například kyselina solná, kyselina sírová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová. Zejména je výhodný 10% roztok kyseliny solné ve vodě.
Nakonec se promývá ještě jednou směsí vody a alkoholů. S výhodou přichází v úvahu směsi sestávající z alifatických nasycených alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž může být popřípadě přítomna ještě bazická látka.
Poměr směsi voda : alkohol se může pohybovat například mezi 5 a 0,5, s výhodou 1 a 3.
-5CZ 290863 B6
Promyté fáze se potom spojí a usuší obvyklým způsobem a potom se odstraní rozpouštědlo /s výhodou pod sníženým tlakem, například 5.10* Pa až 100.10* Pa/ popřípadě po přídavku 150 až 1000 ml, s výhodou 300 až 700 ml, nejvýhodněji 450 až 550 ml alifatického alkoholu /vztaženo na 1 mol hmotnostní díl suchého produktu/.
Jako alkoholy přichází v úvahu nasycené alifatické alkoholy s délkou řetězce 1 až 5 atomů uhlíku. Přitom je jako alkohol zejména výhodný n-butanol, izopropanol. Toto zpracování alkoholem má za účel dokonalé odstranění zbytkové vody a současně má zabránit tvorbě pěny.
Další čištění produktu se může provádět například tím, že se surový produkt rozpustí za horka v ethanolu, zbytek se odfiltruje a zpracuje se iontoměničem se směsným ložem, například amberlitem MB3 v ethanolovém roztoku. Místo iontoměniče se směsným ložem se mohou používat i všechny obvykle prodávané kyselé a zásadité iontoměniče, a to současně nebo po sobě.
Roztok se potom nechá překrystalovat z ketonů, jako například acetonu nebo methylethylketonu, v některých případech je postačující digesce s výše uvedenými rozpouštědly.
Může být účelné, když se produkty čistí sloupcovou chromatografií, popřípadě chromatografií „na přetečení“ na silikagelu. Jako eluční činidla se používají například směsi z chloroformu, methylenchloridu, methanolu a 25% roztoku amoniaku.
Varianta B způsobu sestává z dodatečné alkylace produktů, které lze získat podle varianty A při použití aminoalkoholů. Jako alkylační činidla se mohou používat například methylester p-toluensulfonové kyseliny nebo dimethylsulfát.
Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu rozpouštědla, která byla uvedena výše.
Jako bazické látky se používají například karbonáty alkalických kovů.
Reakce se provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Označení /IUPAC nomenklatura/ vnitřní sůl 4-///oktadecyloxy/hydroxyfosphonyl/oxy-l, 1-dimethylpiperidiniumhydroxidu zkrácené označení oktadecyl-/1,1 -dimethylpiperidinio-4-yl/-fosfát
C25H52NO4P /461.66/ x 1/2 H2O
Varianty výroby A:
10,3 ml /0,11 mol/ fosforoxychloridu se předloží ve 100 ml chloroformu a ochladí na 5 až 10 °C. Během 30 minut se za míchání přikape 27,0 ml /0,10 mol/ 1-oktadekanolu, rozpuštěného ve 100 ml chloroformu a 35 ml pyridinu. Po 30 minutách dalšího míchání při 5 až 10 °C se doplní v jedné dávce 39,1 g /0,13 mol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylpiperidiniumtosylátu. Po přídavku 40 ml pyridinu a 30 ml DMF se míchá 24 h při teplotě místnosti. Potom se hydrolyzuje 15 ml vody, míchá se ještě 30 minut a organická fáze se promývá po 200 ml vody/methanolu /1 : 1/,
-6CZ 290863 B6 %Na2CO3/ methanolu /1 : 1/ a nakonec vodou/methanolem /1:1/. Organická fáze se zahustí, zbytek se rozpustí za horka ve 300 ml ethanolu a po ochlazení se zfiltruje. Filtrát se míchá s 80 g iontoměniče amberlitu MB3, zfiltruje a zahustí. Zbytek se překrystaluje ze 300 ml methylethylketonu, odsaje na nuči a usuší ve vakuu nad P2O3.
Výtěžek: 4,71 g/10%/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 65,26 % | 11,63% | 2,62 % |
| nalezeno: | 64,38 % | 11,61 % | 2,73 % |
| 65,04 % | 11,80% | 2,70 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1M natriumacetát ve 25% amoniaku 70 : 40:10/, Rf = 0,17, /1-butanol/ledová kyselina octová/ voda 40 10:10/ Rf= 0,12.
Teplota tání: 270 - 271 °C /rozklad/.
Varianta výroby B:
20.1 ml /0,22 mol/ fosforoxychloridu se předloží ve 100 ml methylenchloridu, ochladí se na 5 až 10 °C a za míchání se během 30 minut doplní roztokem 54,1 g /0,20 mol/ oktadekanolu ve 400 ml methylenchloridu a 70,5 ml pyridinu. Po jedné hodině dalšího míchání se přidá po kapkách 29,9 g /0,26 mol/ 4-hydroxy-l-methylpiperidinu v 80 ml pyridinu. Po 3 hodinách míchání při 10 °C se hydrolyzuje za chlazení ledem se 30 ml vody a míchá se další hodinu. Organická fáze se promývá po 200 ml /vody/methanolu /1:1/, 3% kyselinou solnou/methanolem /1:1/ a vodou/methanolem /1:1/. Organická fáze usušená nad Na2O4 se zahušťuje až do vzniku zákalu a doplní se 1 1 methylethylketonu, odsaje na nuči a usuší ve vakuu nad P2Os.
Výtěžek: 54,1 g/60%/ oktadecyl-/l-methylpiperidinio-4-yl/-fosfátu.
98.1 g /0,22 mol/ oktadecyl-/l-methylpiperidinio-4-yl/-fosfátu se suspenduje v 500 ml absolutního ethanolu a zahřeje k varu. Pod zpětným tokem se přidá střídavě v 8 porcích celkem 71,8 g /0,39 mol/ methylesteru kyseliny p-toluensulfonové a 26,5 g /0,19 mol/ kaliumkarbonátu během 2 Hodin. Po ukončení přidávání se zahřívá ještě jednu hodinu pod zpětným tokem. Po ochlazení se zfiltruje, filtrát se zahustí až na polovinu a roztok se doplní 150 g vlhkého iontoměniče amberlitu MB 3. Po dvou hodinách míchání se odsaje přes silikagel/aktivní uhlí, filtrát se zahustí a nechá vykrystalovat pod acetonem. Krystalizační koláč se nechá překiystalovat z methylethylketonu a usuší se ve vakuu nad Ρ2Ο5.
Výtěžek: 46,1 g /46 %/ oktadecyl-/l,l-dimethylpiperidinio-4-yl/-fosfátu.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 65,26 % | 11,63% | 2,62 % |
| nalezeno: | 65,18% | 11,62% | 2,68 % |
| 65,07 % | 11,71 % | 2,70 % |
Teplota tání: 271 až 272 °C /rozklad/.
-7CZ 290863 B6
Příklad 2
Hexadecylpiperidinio—4-ylfosfát
C21H44NO4P /405.558/
7,1 ml ΠΊ mmol/ fosforoxychloridu se rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a po ochlazení na 5 až 10 °C se za míchání doplní po kapkách roztokem 17 g /70 mmol/ hexadekanolu a 48 ml triethylaminu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se míchá ještě 30 minut v ledové lázni a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. 10,1 g /100 mmol/ 4-piperidinolu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, smíchá se 17 ml triethylaminu a po kapkách se za míchání přidá reakční roztok, tak aby teplota nepřestoupila 40 °C. Po ukončeném přidávání se vaří jednu hodinu pod zpětným tokem. Ještě horký roztok se odfiltruje od triethylamoniumchloridu a po ochlazení se za míchání nalije do směsi ledu s 2M kyselinou solnou. Produkt, který se při ochlazení v chladničce vyloučí, se vyjme do methylenchloridu, usuší nad MgSO4 a po zahuštění se chromatografuje na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem /70 : 30 : 5/. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí. Po překrystalování z methanolu se usuší ve vakuu nad P2O5.
Výtěžek: 10,0 g /35 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 62,19% | 10,94 % | 3,45 % |
| nalezeno: | 65,15 % | 11,14% | 3,54 % |
| 62,41 % | 11,19% | 3,34 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/, methanol/25% amoniak 70 : 20 : 10/, Rf = 0,42, /1-butanol/ledová kyselina octová/voda 40 : 10 : 10/, Rf = 0,33.
Příklad 3
Hexadecyl-/1, l-dimethylpiperidinio-4-yl/-fosfát
C25H52NO4P/461.64/xH2O
5,7 g /14 mmol/ hexadecylpiperidinio-4-ylfosfátu se rozpustí ve 100 ml methanolu a smíchá s 11,5 g /84 mmol/ kaliumkarbonátu. Za dobrého míchání se přikape 4,0 ml /42 mmol/ dimethylsulfátu během 30 minut. Směs se míchá ještě další 4 hodiny, po ochlazení se zfiltruje a zahustí. Zbytek se digeruje acetonem a po odsátí se rozpustí ve 100 ml 96% ethanolu. Přidá se 15 g iontoměniče amberlitu MB 3 a míchá se ještě 3 h. Po odfiltrování se zahustí a dvakrát se překrystaluje z methylethylketonu. Sušení se provádí ve vakuu nad P2O5.
Výtěžek: 3,70 g/61 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 61,17% | 11,16% | 3,10% |
| nalezeno: | 60,83 % | 11,14% | 2,99 % |
| 60,92 % | 11,26% | 3,00 % |
-8CZ 290863 B6 chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/25% amoniak 70 : 20 : 10/ Rf = 0,28, 40:10:10: Rf= 0,13.
Teplota tání: 230 °C /rozklad/.
Příklad 4
Erucyl-/1, l-dimethylpiperidinio-4-yl/-fosfát
C29H58NO4P /515.765/xH2O
10,3 ml /0,11 mol/ fosforoxychloridu se předloží v 50 ml chloroform a doplní se po kapkách při 5 až 10 °C roztokem 32,5 g /0,10 mol/ erucylalkoholu a 32 ml pyridinu ve 100 ml chloroformu. Po půl hodině dalšího míchání se přidá v jedné dávce 39,1 g /0,13 mol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylpiperidiniumtosylátu. Po přikapání 40 ml pyridinu se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Potom se hydrolyzuje 15 ml vody, míchá se další půl hodiny a promyje se po 100 ml vody/methanolu /1:1/, 3% roztokem natriumkarbonátu/methanolu /1:1/, 3% kyselinou citronovou/methanolem /1:1/ a vodou/methanolem/I:l/. Zbytek získaný po zahuštění organické fáze se digeruje acetonem a potom se rozpustí ve 150 ml 96% ethanolu. Tento roztok se míchá 3 hodiny se 20 g iontoměniče amberlitu MB 3 a filtruje se přes silikagel až se získá čirý roztok. Po zahuštění se chromatografuje na silikagelu chloroformem/methanolem/25% amoniakem 70:40:10. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí se do sucha ve vakuu.
Výtěžek: 4,4 g /9 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočítáno: | 65,26 % | 11,63% | 2,62 % |
| nalezeno: | 64,38 % | 11,61 % | 2,73 % |
| 65,04 % | 11,80% | 2,78 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/ 1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:20:10/Rf= 0,30.
Příklad 5
Hexadecyl-/1,1 -dimethylpiperidinio-3-yl/-fosfát
C23H48NO4P/433.616/x H2O
10,3 ml /0,11 mol/ fosforoxychloridu se předloží v 50 ml chloroformu a ochladí se na 0 až 10 °C. 24,2 g /0,10 mol/ n-hexadekanolu se rozpustí ve 100 ml chloroformu, doplní se 32 ml pyridinu a během hodiny se za chlazení ledem přikape k roztoku fosforoxychloridu. Po půl hodině dalšího míchání se v jedné dávce přidá 39,2 g /0,13 mol/ 3-hydroxy-l,l-dimethylpiperidiniumtosylátu a při teplotě místnosti se během 15 minut přikape 40 ml pyridinu. Po 16 h míchání při teplotě místnosti se hydrolyzuje 15 ml vody, míchá se půl hodiny a promyje se po 100 ml vodou/methanolem /1:1/, 3% roztokem natriumkarbonátu/methanolem /1:1/, 3% kyselinou citronovou/methanolem /1:1/ a vodou/methanolem /1:1/. Organická fáze se po usušení nad natriumsulfátem zahustí. Zbytek se rozpustí ve 150 ml 96% ethanolu, zfiltruje se a filtrát se míchá s iontoměničem amberlitem MB 3. Po odfiltrování iontoměniče se zahustí, zbytek se přivede pomocí acetonu ke krystalizaci a po odsátí se ve vakuu usuší nad P2O5.
-9CZ 290863 B6
Výtěžek: 13,5 g/31 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 61,17% | 11,16% | 3,10% |
| nalezeno: | 60,78 % | 11,41 % | 2,87 % |
| 60,85 % | 11,31 % | 2,86 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,37.
Příklad 6
Oktadecyl-/1, l-dimethylpiperidinio-3-yl/-fosfát
C25H52NO4P/461.670/x 1/2 H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 10,3 ml /0,11 mol/ fosforoxychloridu, 27,0 g /0,10 mol/ oktadekanolu, 32 + 40 ml pyridinu a 39,2 g /0,13 mol/ 3-hydroxy-l,l-dimethylpiperidiniumtosylátu.
Výtěžek: 18,7 g/40 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 63,80 % | 11,35% | 2,98 % |
| nalezeno: | 63,38 % | 11,72% | 2,63 % |
| 63,61 % | 11,98% | 2,61 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,35.
Příklad 7
Hexadecyl-/1, l-dimethylpiperidinio-2-yl/-methylfosfát
C24H50NO4P /447.643/ x 1/2 H2O
Výroba je analogická výrobě podle příkladu 5. Vychází se z 10,3 ml /0,11 mol/ fosforoxychloridu, 24,2 g /0,10 mol/ hexadekanolu, 32 + 40 ml pyridinu a 41,0 g /0,13 mol/ 2-hydroxymethyl-1,1-dimethylpiperidiniumtosylátu.
Výtěžek: 22,9 g/51 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 63,13 % | 11,26% | 3,07 % |
| nalezeno: | 63,69 % | 11,73% | 3,04 % |
| 63,75 % | 11,71% | 3,04 % |
-10CZ 290863 B6 chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70 : 40:10/Rf=0,47.
Příklad 8
Oktadecyl-/1, l-dimethylpiperidinio-2-yl/-methylfosfát
C26H54NO4P /475.697/ x 1/2 H2O
Výroba je analogická jako v příkladu 5. Vychází se z 10,3 ml /0,11 mol/, fosforoxychloridu, 27,0 g /0,10 mol/ oktadekanolu, 32 + 40 ml pyridinu a 41,0 g /0,13 mol/ 2-hydroxymethy 1-1,1 dimethylpiperidiniumtosylátu.
Výtěžek: 23,9 g /50 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 64,43 % | 11,44% | 2,89 % |
| nalezeno: | 64,50 % | 11,61 % | 2,67 % |
| 64,11 % | 11,49% | 2,77 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,47.
Příklad 9
Hexadecyl-/l,l-dimethylpiperidinio-3-yl/methylfosfát
C24H50NO4P /447.643/ x 1 H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 10,3 ml /0,11 mol/ fosforoxychloridu, 24,2 g /0,10 mol/ hexadekanolu, 32 + 40 ml pyridinu a 41,0 g /0,13 mol/ 3-hydroxymethyl-l,l-dimethylpiperidiniumtosylátu.
Výtěžek: 17,2 g /39 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 61,91 % | 11,26% | 3,01 % |
| nalezeno: | 62,32 % | 12,21 % | 2,86 % |
| 61,79% | 11,96% | 2,98 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,29.
-11 CZ 290863 B6
Příklad 10
Oktadecyl-/1,1 -dimethylpiperidinio-3-yl/methylfosfát
C26H54NO4P /475.697/ x H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 10,3 ml /0,11 mol/ fosforoxychloridu, 27,0 g /0,10 mol/ oktadekanolu, 32 +40 ml pyridinu a 41,0 g /0,13 mol/ 3-hydroxymethyl-l,l-dimethylpiperidiniumtosylátu.
Výtěžek: 16,7 g/35%/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 63,25 % | 11,43% | 2,84 % |
| nalezeno: | 62,98 % | 12,21 % | 2,76 % |
| 63,67 % | 12,47 % | 2,80 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/ 1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,30.
Příklad 11
Tetradecyl-/1, l-dimethylhexahydroazepinio-4-yl/-fosfát
C22H46NO4P /419.54/ x H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 9,6 g /45 mmol/ tetradekanolu, 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 10 + 20 ml pyridinu a 21,3 g /67,5 mmol/ hydroxy-l,l-dimethylhexahydroazepiniumtosylátu. Čištění se provádí chromatografií „na přetečení“ na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 70:40:10.
Výtěžek: 2,70 g /15 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 60,40 % | 11,05% | 3,20 % |
| nalezeno: | 60,47 % | 11,29% | 3,63 % |
| 60,78 % | 11,52% | 3,68 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/ Rf=0,30. /i-butanol/ledová kyselina octová/voda 40: 10: 10/Rf= 0,08.
- 12CZ 290863 B6
Příklad 12
Hexadecy 1-/1,1 -dimethylhexahydroazepinio-4-yl/fosfát
C24H48NO4P /445.62/
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 10,8 g /45 mmol/ hexadekanolu, 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 10+ 20 ml pyridinu a 21,3 g /67,5 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylhexahydroazepiniumtosylátu. Čištění se provádí chromatografií „na přetečení“ na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 70 : 30 : 10.
Výtěžek: 5,0 g /25 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 64,69 % | 10,86% | 3,14 % |
| nalezeno: | 63,90 % | 11,54% | 3,22 % |
| 64,08 % | 11,59% | 3,24 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/25% amoniak 50:25:5/ Rf = 0,10. /1-butanol/ledová kyselina octová/voda 40:10:10/.
Teplota tání: > 250 °C /rozklad/.
Příklad 13
Oktadecyl-/l,l-dimethylhexahydroazepinio—4-yl/fosfát
C26H54NO4P /475.695/ x 1/2 H2O
Výroba analogicky jako v příkladu 5 ze 12,1 g /45 mmol/ oktadekanolu, 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 10 + 20 ml pyridinu a 21,3 g /67,5 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylhexahydroazepiniumtosylátu. Čištění se provádí chromatografií „na přetečení“ na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 70 : 30 : 10.
Výtěžek: 5,5 g/26%/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 64,43 % | 11,44% | 2,89 % |
| nalezeno: | 64,54 % | 11,64% | 2,82 % |
| 64,66 % | 11,58% | 2,64 % |
chromatografie na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,22,
Teplota tání: > 250 °C /rozklad/.
-13CZ 290863 B6
Příklad 14 cis-A9-oktadecyl-/l,l-dimethylhexahydroazepinio-4-yl/-fosfát
C26H52NO4P /473.579/ x H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 ze 12,1 g /45 mmol/ cis-A9-oktadekanolu, 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 10+ 20 ml pyridinu a 21,3 g /67,5 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylhexahydroazepiniumtosylátu. Čištění se provádí chromatografií „na přetečení“ na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 70:30:10.
Výtěžek: 4,5 g/21 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 63,51 % | 11,07% | 2,85 % |
| nalezeno: | 64,05 % | 11,21 % | 3,10 % |
| 63,80 % | 11,06% | 3,06 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/25% amoniak 70:40:10/ Rf = 0,28.
/1-butanol/ledová kyselina octová/ voda 40:10:10/ Rf = 0,10.
Příklad 15
Eikosyl-/l,l-dimethylhexahydroazepinio-4-yl/fosfát
C28H58NO4P /503.754/ x H2O
Výroba analogicky jako v příkladu 5 ze 13,4 g /45 mmol/ eikosanolu, 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 10 + 20 ml pyridinu a 21,3 g /67,5 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylhexahydroazepiniumtosylátu.
Čištění se provádí chromatografií „na přetečení“ na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 70:30:10.
Výtěžek: 5,7 g/25%/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| Vypočteno: | 64,46 % | 11,59% | 2,68 % |
| nalezeno: | 63,51 % | 11,48% | 2,95 % |
| 64,00 % | 11,79% | 2,91 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/25% amoniak 70:40:10/ Rf = 0,12.
-14CZ 290863 B6
Příklad 16
Erucyl-/1,1 -dimethylhexahydroazepinio-4-yl/fosfát
C30H6oN04P /529.789/ x H2O
Výroba analogicky jako v příkladu 5 ze 16,2 g /50 mmol/ erucylalkoholu, 5,1 ml /55 mmol/ fosforoxychloridu, 18 + 30 ml pyridinu a 20,5 g /65 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylhexahydroazepiniumtosylátu. Čištění se provádí chromatografií „na přetečení“ na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 70:30:10.
Výtěžek: 4,1 g/15 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 65,78 % | 11,41 % | 2,56 % |
| nalezeno: | 65,76 % | 12,01 % | 2,97 % |
| 65,82 % | 11,63% | 2,96 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,30.
Příklad 17
Oktadecyl-/1, l-dimethylpyrrolidinio-3-yl/fosfát
C24H50NO4P /447.643/ x 1/2 H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 ze 3,25 g /12 mmol/ oktadekanolu, 1,21 ml /13 mmol/ fosforoxychloridu, 3,7 +4,8 ml pyridinu a 4,31 g /15 mmol/ hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidiniumtosylátu. Čištění surového produktu se provádí rozpuštěním v 96% ethanolu a zpracováním s iontoměničem amberlite MB 3:
Výtěžek: 1,31 g/25%/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 63,13 % | 11,26% | 3,07 % |
| nalezeno: | 62,99 % | 11,28% | 2,80 % |
| 62,74 % | 11,27% | 2,89 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,25.
-15CZ 290863 B6
Příklad 18
Hexadecyl-2-/l, l-dimethylpyrrolidinio-2-yl/ethylfosfát
C24H50NO4P /447.643/ x H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 9,21 g /38 mmol/ hexadekanolu, 3,9 ml /42 mmol/ fosforoxychloridu, 13 + 16 ml pyridinu a 15,8 g /50 mmol/ 2-/2-hydroxyethyl/-l,ldimethylpyaolidiniumtosylátu. Čištění se provádí rozpuštěním v 96% ethanolu a zpracováním s iontoměničem amberlite MB 3.
Výtěžek: 6,0 g /35 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 61,91 % | 11,26% | 3,01 % |
| nalezeno: | 61,82 % | 11,69% | 3,21 % |
| 61,93% | 11,86% | 3,28 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,38.
Příklad 19
Oktadecyl-2-/l, l-dimethylpyrrolidinio-2-yl/fosfát
C26H54NO4P /475.697/ x 1/2 H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 ze 10,3 g /38 mmol/ oktadekanolu, 3,9 ml /42 mmol/ fosforoxychloridu, 13 + 16 ml pyridinu a 15,8 g /50 mmol/ 2-/2-hydroxyethy 1/-1,1dimethylpyrrolidiniumtosylátu. Čištění se provádělo rozpuštěním v 96% ethanolu a zpracováním s iontoměničem amberlite MB 3.
Výtěžek: 7,8 g/43%/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 64,43 % | 11,44% | 2,89 % |
| nalezeno: | 64,69 % | 11,77% | 2,64 % |
| 64,84 % | 11,88% | 2,69 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,35.
-16CZ 290863 B6
Příklad 21
Oktadecyl-/1, l-dimethylpyrrolidinio-2-yl/methylfosfát
C25H52NO4P /461.67/ x 1/2 H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 10,3 g /38 mmol/ oktadekanolu, 3,9 ml /42 mmol/ fosforoxychloridu, 13 + 16 ml pyridinu a 15,1 g /50 mmol/ 2-hydroxymethyl-l,l-dimethylpyrrolidiniumtosylátu. Čištění se provádí rozpuštěním v 96% ethanolu a zpracováním s iontoměničem amberlite MB 3.
Výtěžek: 9,0 g /52 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 63,80 % | 11,35% | 2,98 % |
| nalezeno: | 63,13 % | 11,57% | 2,84 % |
| 63,55 % | 11,66% | 2,82 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/Rf= 0,35.
Příklad 22
Hexadecyl-/l-methylchinuclidinio-3-yl/-fosfát
C24H48NO4P /445.64/ x 1,5 H2O
2,7 ml /30 mmol/ fosforoxychloridu se rozpustí ve 25 ml chloroformu, ochladí se na 5 až 10 °C a po kapkách se během hodiny doplní roztokem 6,4 g /26 mmol/ hexadekanolu a 10 ml pyridinu v 50 ml chloroformu. Po půl hodině dalšího míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 4,5 g /35 mmol/ 3-hydroxychinuclidinu a 5 ml pyridinu v 10 ml chloroformu. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se hydrolyzuje 15 ml vody a míchá se dále půl hodiny. Potom se promývá po 100 ml vody/methanolu /1:1/ a organická fáze se po usušení nad magneziumsulfátem zahustí do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 80:25:5. Frakce obsahující produkt se čistí, odpaří se do sucha a přivede se ke krystalizací pomocí acetonu. Sušení se provádí ve vakuu nad P2O5, Výtěžek: 4,95 /44 %/ hexadecyl-/chinuclidinio-3-yl/fosfátu.
4,95 g /11,5 mmol/ hexadecyl-/chinuclidinio-3-yl/-fosfátu se rozpustí ve 30 ml methanolu, doplní se 13,7 g /69 mmol/ kaliumkarbonátu, 8,5 ml vody a po kapkách a za dobrého míchání roztokem 3,3 ml /35 mmol/ dimethylsulfátu v 5 ml methanolu. Po 14 hodinách míchá při teplotě místnosti se odfiltruje od anorganických solí, filtrát se zahustí do sucha a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Po filtraci se chromatografuje na silikagelu s methylenchloridem/methanolem/25% amoniakem 70:30:5. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří do sucha a pro krystalizací se rozmíchají s acetonem. Sušení se provádí ve vakuu nad P2O5.
Výtěžek: 2,7 g /49 %/.
-17CZ 290863 B6
Elementární analýza:
vypočteno: nalezeno:
| c | H | N |
| 60,99 % | 10,88% | 2,96 % |
| 61,38 % | 11,04% | 3,29 % |
| 61,46% | 11,22% | 3,25 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/25% amoniak 70:40:10/ Rf = 0,44.
Příklad 23
Oktadecyl-/1 -methy lchinuclidin io-3-y l/-fosfát
C26H52NO4P /473.66/ x 2 H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 z 18,3 g /67,5 mmol/ oktadekanolu /7,0 ml /75 mmol/ fosforoxychloridu, 18+ 20 ml pyridinu a 28,3 g /90 mmol/ 3-hydroxy-l-methylchinuclidiniumtosylátu. Čištění se provádí rozpuštěním v 96% ethanolu a zpracováním s iontoměničem amberlite MB 3.
Výtěžek: 18,4 g/58 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 61,27% | 11,07% | 2,75 % |
| nalezeno:. | 61,27% | 10,91 % | 2,45 % |
| 61,95% | 11,23% | 2,51 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/ Rf=0,37. /1-butanol/ledová kyselina octová/ voda 40:10: 10/Rf=0,13.
Příklad 24
Hexadecyl-/1, l-dimethyltropanio-4-yl/-fosfát
C25H50NO4P /459.654/ x H2O
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 ze 12,1 g /50 mmol/ hexadekanolu, 5,1 ml /55 mmol/ fosforoxychloridu, 17 + 40 ml pyridinu a 21,3 g /65 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethyltropaniumtosylátu. Čištění se provádí rozpuštěním v 96% ethanolu, zpracováním s iontoměničem amberlite MB 3 a překrystalováním z acetonu.
Výtěžek: 11,3 g/49%/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 62,86 % | 10,97 % | 2,93 % |
| nalezeno: | 62,45 % | 11,52% | 2,82 % |
| 62,58 % | 11,52% | 2,75 % |
-18CZ 290863 B6 chromatogram na tenké vrstvě; /chloroform/methanol/1 M natriumacetátu ve 25% amoniaku 70:40:10/ Rf= 0,28.
Příklad 25
Oktadecyl-/1, l-dimethyltropanio-4-yl/-fosfát
C27H54NO4P /487.708/
Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 5 ze 13,5 g /50 mmol/ oktadekanolu, 5,1 ml /55 mmol/ fosforoxychloridu, 17 + 20 ml pyridinu a 21,3 g /65 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethyltropaniumtosylátu. Čištění se provádí rozpuštěním v 96% ethanolu a zpracováním s iontoměničem amberlite MB 3.
Výtěžek: 10,7 g/44 %/.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 66,49 % | 11,16% | 2,87 % |
| nalezeno: | 65,72 % | 11,48% | 2,64 % |
| 66,27 % | 11,78% | 2,65 % |
chromatogram na tenké vrstvě: /chloroform/methanol/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40:10/ Rf=0,22.
Příklad 26
R = Á9-oktadecinyl
R1 =R2 = methyl
A = jednoduchá vazba
X =0
Y = O, m = n = 2 9-oktadecinyl-/l,l-dimethylpiperidinio-4-yl/-fosfát
CmHuNCM» /457.64/ xH2O
Výroba se prováděla analogicky jako v příkladu 5 ze 3,66 ml /40 mmol/ fosforoxychloridu,
11,3 g /42 mmol/ A9-oktadecinolu, 13 ml pyridinu a 12,7 g /42 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dimethylpiperidiniumtosylátu/20 ml pyridinu.
Výtěžek: 3,20 g /18 %/.
-19CZ 290863 B6
Elementární analýza:
vypočteno: nalezeno:
| c | H | N |
| 63,13 % | 10,60% | 2,94 % |
| 63,21 % | 11,07% | 2,55 % |
| 63,02 % | 10,82% | 2,81 % |
‘H-NMR /500 MHz, CDC13/ chromatogram na tenké vrstvě /SiO2, F60, CHC13/CH3OH/1M natriumacetátu ve 25% amoniaku 70:40:10/.
Rf=0,30.
Příklad 27
R = oktadecyl
R-R2 = -CH2-CH2-CH2-CH2A = j ednoduchá vazba
X =0
Y =0, m = n = 2 oktadecyl-/1,1 -tetramethylenpiperidinio-4~yl/-fosfát
C27H54NO4P /487.71/ x 3 H2O.
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 5 z 3,22 ml /35 mmol/ fosforoxychloridu, 10,1 g /37 mmol/, oktadekanolu, 11 ml pyridinu a 8,81 g /37 mmol/ 4-hydroxy-l,l-tetramethylenpiperidiniumbromidu /14 ml/ pyridinu.
Výtěžek: 2,56 g/15%/.
Teplota tání: 250 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 59,86 % | 11,16% | 2,59 % |
| nalezeno: | 59,97 % | 11,02% | 2,95 % |
| 60,04 % | 10,94% | 2,92 % |
‘H-NMR /500 MHz, CDCIj/.
chromatogram na tenké vrstvě /SiO2, F60, CHC13 /CH3OH/ 1 M natriumacetátu ve 25% amoniaku 70:40: 10/.
Rf=0,45.
-20CZ 290863 B6
Příklad 28
R = oktadecyl
R*-R2 = -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2A = j ednoduchá vazba
X =0
Y = O, m = n = 2
Oktadecyl-/1, l-pentamethylenpiperidinio-4-yl/-fosfát
C28H5oN04P /501.74/xH20
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 5 z 1,63 ml /18 mmol/ fosforoxychloridu, 5,11 g /19 mmol/,
4-hydroxy-l,l-pentamethylenpiperidiniumbromidu/7,l ml pyridinu.
Výtěžek: 680 mg /8 %/.
Teplota tání: > 250 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 64,71 % | 11,25% | 2,69 % |
| nalezeno: | 64,08 % | 11,21 % | 2,61 % |
| 64,46 % | 11,30% | 2,53 % |
'H-NMR /500 MHz, CDC13/.
chromatogram na tenké vrstvě /SiO2 F60, CHC13/CH3OH/1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40: 10/
Rf=0,53.
Příklad 29
Ri = hexadecyl
R1 - R2 - benzyl
A = j ednoduchá vazba
X =0, y = 0, m = n = 2
Hexadecyl-/l,l-dibenzylpiperidinio-4-yl/-fosfát
C35H5SNO4P/585,81/xH2O
-21 CZ 290863 B6
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 5 ze 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 12,9 g /53 mmol/, hexadekanolu, 16 ml pyridinu a 19,2 g /53 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dibenzylpiperidiniumbromidu/20 ml pyridinu.
Výtěžek: 10,8 g/37%/.
Teplota tání: 160 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 69,62 % | 9,68 % | 2,32 % |
| nalezeno: | 69,41 % | 9,88 % | 2,16 % |
| 68,72 % | 9,56 % | 2,03 % |
'H-NMR /500 MHz, CDC13/.
chromatogram na tenké vrstvě /SiO2 F60, CHC13/CH3OH/ 25% amoniaku 70 : 40 : 10/
Rf=0,63.
Příklad 30
R = oktadecyl
R1 = R2 = benzyl
A =jednoduchá vazba
X =0 y = 0, m = n = 2
Oktadecyl-/l,l-dibenzylpiperidinio-4-yl/-fosfát
C37H60NO4P/613,87/xH2O
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 5 ze 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 14,3 g /53 mmol/ oktadekanolu, 16 ml pyridinu a 19,2 g /53 mmol/ 4-hydroxy-l,l-dibenzylpiperidiniumbromidu /20 ml/ pyridinu.
Výtěžek: 11,1 g/31 %/.
Teplota tání: 163 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 70,33 % | 9,89 % | 2,22 % |
| nalezeno: | 69,89 % | 10,00% | 2,07 % |
| 69,95 % | 9,98 % | 2,05 % |
'H-NMR /500 MHz CDC13/.
-22CZ 290863 B6 chromatogram na tenké vrstvě /SiO2F60, CHCI3/CH3OH/ 25% amoniak 70 : 40 : 10/
Rf=0,60.
Příklad 31
R = oktadecyl
R1 = izopropyl, R2 = methyl
A = j ednoduchá vazba
X =0 y = 0, m = n = 2
Oktadecyl-l-methyl-l-izopropylpiperidinio-4-yl/-fosfát
C27H56NO4P/489,72/xH2O
Vyrobí se stejně jako v příkladu 5 z 2,1 ml /22 mmol/ fosforoxychloridu, 6,49 g /24 mmol/, oktadekanolu, 7,3 ml pyridinu a 5,72 g /24 mmol/ 4-hydroxy-l-methyl-l-izopropylpiperidiniumbromidu/ 9,0 pyridinu.
Výtěžek: 1,67 g/15%/.
Teplota tání: 221 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 63,87 % | 11,51 % | 2,76 % |
| nalezeno: | 63,57 % | 11,37% | 2,39 % |
| 64,00 % | 11,47% | 2,21 % |
'H-NMR/500 MHz, CDCI3/.
chromatogram na tenké vrstvě /SiO2F60, CHCI3/CH3OH/ 1 M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40: 10/
Rf=0,47.
Příklad 32
R = hexadecyl
R1 = allyl, R2 = methyl
A =jednoduchá vazba
X =0 y = 0, m = n = 2
-23CZ 290863 B6
Hexadecyl-/1 -methyl-1 -allylpiperidinio-4-yl/-fosfát
C25H5oN04P /459,65/ x 0,5 H2O
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 5 ze 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 12,9 g /53 mmol/, hexadekanolu/, 16 ml pyridinu a 12,1 g /53 mmol/ 4-hydroxy-l-methyl-l-allylpiperidiniumbromidu/20 ml pyridinu.
Výtěžek: 5,13 g/22%/.
Teplota tání: 208 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 64,07 % | 10,97 % | 2,99 % |
| nalezeno: | 63,42 % | 11,21 % | 2,79 % |
| 63,69 % | 11,39% | 2,85 % |
'H-NMR/500 MHz, CDClý.
Příklad 33
R = oktadecyl
R1 = allal, R2 - methyl
A = j ednoduchá vazba
X =0, y = 0, m = n = 2
Oktadecyl-/1 -methyl-1 -al lylpiperid inio-4-y l/-fosfát
C27H54NO4P/505,72/xH2O
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 5 ze 4,6 ml 50 mmol /fosforoxychloridu, 14,3 /53 mmol/, oktadekanolu, 16 ml pyridinu a 12,5 g /53 mmol/ 4-hydroxy-l-methyl-l-allylpiperidiniumbromidu/20 mmol pyridinu.
Výtěžek: 7,93 g/32%/.
Teplota tání: 210 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 64,13 % | 11,16% | 2,77 % |
| nalezeno: | 64,54 % | 11,60% | 2,59 % |
| 64,68 % | 11,48% | 2,56 % |
‘H-NMR /500 MHz, CDC13/
-24CZ 290863 B6 chromatogram na tenké vrstvě /SÍO2, CHCI3/CH3OH/I M natriumacetát ve 25% amoniaku 70:40: 10
Rf=0,43.
Příklad 34
R = hexadecyl
R1 = 2-propinyl, R2 = methyl
A = j ednoduchá vazba
X =0 y = 0, m = n = 2
Hexadecyl-/l-methyl-l-/2-propinyl/-piperidinio-4-yl/-fosfát
C25H48NO4P /457,64/
Vyrobí se analogicky jako v příkladu 5 ze 4,6 ml 50 mmol/fosforoxychloridu, 12,9 g /53 mmol/, hexadekanolu, 16 ml pyridinu a 12,4 g /53 mmol/ 4-hydroxy-l-methyl-l-/2-propinyl/piperidiniumbromidu /20 ml pyridinu.
Výtěžek: 4,85 g /21 %/.
Teplota tání: 209 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 65,61 % | 10,57% | 3,06 % |
| nalezeno: | 65,38 % | 11,19% | 2,47 % |
| 65,33 % | 11,13% | 2,47 % |
‘H-NMR /500 MHz, CDCI3/.
chromatogram na tenké vrstvě /SiO2, CHCI3/CH3OH/ 0,25 M p-toluensulfonové kyseliny ve 25% amoniaku 70 : 40 : 10.
Rf=0,58.
Příklad 35
R = oktadecyl
R1 = 2-propinyl, R2 = methyl
A = jednoduchá vazba
X =0
-25CZ 290863 B6 y =0, m = n = 2
Oktadecyl-/l-methyl-l-/2-propinyl/-piperidinio-4—yl/-fosfát
C27H52NO4P /485,69/
Vyrábí se stejně jako v příkladu 5 ze 4,6 ml /50 mmol/ fosforoxychloridu, 14,3 g /53 mmol/, oktadekanolu, 16 ml pyridinu a 12,4 g /53 mmol/ 4-hydroxy-l-methyl-l-/2-propinyl/piperidiniumbromidu/20 ml pyridinu.
Výtěžek: 4,75 g /21 %/.
Teplota tání: 212 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 66,77 % | 10,79% | 2,88 % |
| nalezeno: | 67,01 % | 11,19% | 2,11 % |
| 67,05 % | 11,54% | 2,06 % |
’Η-NMR /500 MHz, CDCI3/ chromatogram na tenké vrstvě /SiO2 F60, CHC13/CH3OH/ 25 M p-toluensulfonové kyseliny ve 25% amoniaku 70 : 40 : 10/.
Rf=0,58.
Příklad 36
R = hexadecyl
R1 = 2-ethoxyethyl, R2 = methyl
A = jednoduchá vazba
X =0 y = 0, m = n = 2
Hexadecyl-/l-methyl-l-/2-ethoxyethyl/-piperidinio-4-yl/-fosfát
C26H54NO5P /491,70/ x 2 H2O
Vyrobí se stejně jako v příkladu 5 z 3,2 ml /35 mmol fosforoxychloridu, 9,00 g /37 mmol/, hexadekanolu, 11 ml pyridinu a 9,95 g /37 mmol/ 4-hydroxy-l-methyl-l-/2-ethoxyethyl/piperidiniumbromidu /14 ml/ pyridinu.
Výtěžek: 4,00 g/23 %/.
Teplota tání: 205 °C.
-26CZ 290863 B6
Elementární analýza:
vypočteno: nalezeno:
| c | H | N |
| 59,18% | 11,08% | 2,65 % |
| 59,23 % | 11,31 % | 2,75 % |
| 59,21 % | 11,46% | 2,81 % |
Ή-NMR /500 MHz, CDClj/ chromatogram na tenké vrstvě /SiO2, CHCI3/CH3OH/I M natriumacetátu ve 25 % amoniaku 70 : 40 : 10.
Rf= 0,55/0,63.
Příklad 37
R = oktadecyl
R1 = 2-ethoxyethyl, R2 = methyl
A = j ednoduchá vazba
X =0 y = 0, m = n = 2
Oktadecyl-/1 -methyl-1 -/2-ethoxyethyl/-piperidinio-4-yl/-fosfát
C28H58NO5P /519,75/ x 2 H2O
Vyrobí se stejně jako v příkladu 5 ze 3,2 ml /35 mmol/ fosforoxychloridu, 10,0 g /37 mmol/ oktadekanolu, 11 ml pyridinu a 9,95 g /37 mmol/ 4-hydroxy-l-methyl-l-/2-ethoxyethyl/piperidiniumbromidu /14 ml/ pyridinu.
Výtěžek: 4,24 g/23 %/.
Teplota tání: 208 °C.
Elementární analýza:
| C | H | N | |
| vypočteno: | 60,51 % | 11,24% | 2,52 % |
| nalezeno: | 60,66 % | 11,42% | 2,60 % |
| 60,55 % | 11,25% | 2,47 % |
*H-NMR /500 MHz, CDClj/.
chromatogram na tenké vrstvě /SiO2 F60, CHCI3/CH3OH/I M natriumacetát ve 25 % amoniaku 70 : 40 : 10/.
Rf = 0,58/0,66.
-27CZ 290863 B6
Tabulka 1
Tabulka L: růst nádoru, charakteristický pro dobu trvání terapie
| skupina | nl | n29 | dávka /mg/kg/ | nádor/krysa dl | progresivní | žádná zmžna | pare, remise | komplet, remise | novy· nádor/ krysa |
| kontrola | 14 | 12 | - | 2,42 | 65,5 | 31,0 | 3,5 | 0,0 | 2,8 |
| D18506 | 11 | 10 | 6,81 | 2,50 | 8,0 | 32,0 | 48,0 | 12,0 | 1,3 |
| D18506 | 11 | 10 | 14,7 | 2,70 | 3,7 | 22,2 | 22,2 | 51,9 | 0,4 |
| D21266 | 11 | 10 | 14,7 | 2,36 | 0,0 | 0,0 | 15,3 | 84,7 | 0,0 |
| D21266 | 11 | 7 | 31,6 | 2,57 | 11,1 | 0,0 | 16,7 | 72,2 | 0,0 |
nl: počet krys při dl, n29: počet krys u d29 /konec terapie/, dávka: denní aplikace p.o.
progresivní: změna velikosti nádoru > 50 %, žádná změna: - 50 % < změna velikosti nádoru < 50 %, částečná remise: nepatrně hmatný nádor < změna velikosti nádoru - 50 %, kompletní remise: = úplná remise: žádný hmatný nádor, nový nádor/krysa: počet nádorů, které se vyvinuly během terapie.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty fosfolipidů obecného vzorce IO0 /O_ (CH2) (CH2)R1R2 (I), ve kterém znamenajíR alkylový zbytek s 10 až 14 atomy uhlíku, s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, který může obsahovat až tři dvojné nebo trojné vazby,R1 a R2 nezávisle na sobě vodík nebo lineární nebo rozvětvený nebo cyklický nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který může být také substituován Cl, OH nebo NH2, přičemž R1 a R2 mohou být také spojeny za vytvoření kruhu,A znamená jednoduchou vazbu nebo jednu ze skúpin vzorců II, ΠΙ, IV, V a VI-28CZ 290863 B6-CH2“CH2-CH2-O- (II)-CH2~CH-O- (IV) ch3-CH — CH-CH-,-0I I H2C. (VI) ch2-CH2-CH2-O- (III)-S-(CH2)8“0- (V) přičemž skupiny vzorců II až VI jsou orientovány tak, aby atom kyslíku byl vázán na atom fosforu derivátu obecného vzorce I, a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina NH, když je A jednoduchá vazba nebo X je atom kyslíku nebo atom síry, když A znamená jednu ze skupin II až VI, y se rovná 0 nebo znamená přirozené číslo 1 až 3 m a n znamenají nezávisle na sobě 0 nebo přirozená čísla za podmínky, že m + n je 2 až 8, jakož i deriváty hexadecyl-(l,l-methylchinoclidinio-3-yl)-fosfát, hexadecyl-(l,l-dimethyltropanio-4-yl)-fosfát a oktadecy 1-(1,1 -dimethyltropanio-4-yl)-fosfát.
- 2.Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená atom kyslíku.
- 3.Deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde A znamená jednoduchou vazbu.
- 4.Deriváty podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají methylové skupiny.
- 5.Oktadecyl-( 1,1 -dimethylpiperidinio—4-yl)-fosfát, oktadecyl-( 1,1-dimethylhexahydroazepinio-4-yl)-fosfát.
- 6. c íZpůsob výroby derivátu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačujís e t í m , že sloučenina obecného vzorce VIIR-X-A-H (VII), ve kterém R, X a A mají význam jako v nároku 1, se nechá reagovat s fosforoxychloridem v přítomnosti vhodné pomocné báze, například aminokyseliny, s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla a potom se sloučeninou obecného vzorce VIII íve kterém R1, R2, m, n, a y mají význam uvedený v nároku 1, a V znamená halogenid, mesylát nebo tosylát za vzniku derivátu obecného vzorce I, popřípadě se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) ,-29CZ 290863 B6 ve kterém R1, y, m, n mají význam uvedený v nároku 1, přičemž sloučeniny obecného vzorce I, u kterých R1 a/nebo R2 je vodík, se dále nechají reagovat s alkylačními činidly R2-Y, kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a Y je chlor, brom, jod, tosyl nebo mesyl.
- 7. Způsob výroby derivátu obecného vzorce I, podle nároku 6, vyznačující se tím, že se roztok sloučenin obecného vzorce I zpracovává v organickém rozpouštědle s iontoměničem se směsným ložem, nebo se roztok zpracovává současně kyselým a zásaditým iontoměničem nebo se zpracovává kyselým a po něm zásaditým iontoměničem.
- 8. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje deriváty podle jednoho z nároků 1 až 5 popřípadě spolu s nosiči, pomocnými látkami nebo zřeďovadly, obvyklými ve farmacii, nebo soli těchto sloučenin, které jsou farmakologicky snesitelné, a množství účinné látky je mezi 50 až 250 mg v jednotkové denní dávce.
- 9. Léčivo podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje oktadecyl-( 1, l-dimethylpiperidinio-4-yl)-fosfát, oktadecyl-( 1, l-dimethylperhydroazepinio-4-yl)fosfát, erucyl-(l, l-dimethylpiperidinio-4-yl)-fosfát, erucyl( 1,l-dimethylperhydroazepinio-4yl)fosfát, přičemž množství účinné látky je mezi 50 mg až 250 mg v jednotkové denní dávce.
- 10. Léčivo podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje oktadecyl-(l,l-dimethylpiperidinio-4-yl)-fbsfát, přičemž množství účinné látky je mezi 50 až 250 mg v jednotkové denní dávce.
- 11. Deriváty podle jednoho z nároků 1 až 5 pro použití jako antitumorální prostředek.
- 12. Deriváty podle jednoho z nároků 1 až 5, pro použití jako prostředek pro potírání onemocnění vyvolaných protozoi a plísněmi, zejména Leishmaniasis.
- 13. Deriváty podle jednoho z nároků 1 až 5, pro použití jako prostředek pro léčení autoimunitních onemocnění, zejména sklerózy multiplex.
- 14. Deriváty podle jednoho z nároků 1 až 5, pro léčení kožních onemocnění, zejména lupénky.
- 15. Deriváty podle jednoho z nároků 1 až 5, pro použití jako prostředek pro léčení poškození kostní dřeně při léčení cytostatiky a jinými účinnými látkami poškozujícími kostní dřeň.
- 16. Deriváty podle jednoho z nároků 1 až 5, pro použití jako prostředek pro léčení virových onemocnění, zejména pro léčení AIDS.
- 17. Způsob výroby léčiva podle nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že derivát podle nároků 1 až 5, se popřípadě po předchozím promíchání s farmaceuticky obvyklými nosiči, pomocnými látkami, plnivy a zřeďovadly, převede ve vhodnou dávkovači a podávači formu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4222910A DE4222910A1 (de) | 1992-07-11 | 1992-07-11 | Neue Phospholipidderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ124993A3 CZ124993A3 (en) | 1995-03-15 |
| CZ290863B6 true CZ290863B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=6463031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931249A CZ290863B6 (cs) | 1992-07-11 | 1993-06-23 | Deriváty fosfolipidů, způsob jejich výroby, léčiva a jejich pouľití a způsob výroby těchto léčiv |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0579939B1 (cs) |
| JP (1) | JP3311431B2 (cs) |
| KR (1) | KR100297180B1 (cs) |
| CN (1) | CN1039012C (cs) |
| AT (1) | ATE176477T1 (cs) |
| AU (1) | AU664101B2 (cs) |
| BR (1) | BR9302809A (cs) |
| CA (2) | CA2511753C (cs) |
| CZ (1) | CZ290863B6 (cs) |
| DE (2) | DE4222910A1 (cs) |
| DK (1) | DK0579939T3 (cs) |
| EE (1) | EE03140B1 (cs) |
| ES (1) | ES2129053T3 (cs) |
| FI (1) | FI111262B (cs) |
| GR (1) | GR3029602T3 (cs) |
| HR (1) | HRP931046B1 (cs) |
| HU (1) | HU218783B (cs) |
| IL (1) | IL106289A (cs) |
| LT (1) | LT3113B (cs) |
| LV (1) | LV10870B (cs) |
| MX (1) | MX9304133A (cs) |
| NO (1) | NO306468B1 (cs) |
| PL (3) | PL175607B1 (cs) |
| RU (1) | RU2108336C1 (cs) |
| SG (1) | SG46249A1 (cs) |
| SI (1) | SI9300365B (cs) |
| SK (1) | SK283827B6 (cs) |
| TW (1) | TW304956B (cs) |
| UA (1) | UA40567C2 (cs) |
| YU (1) | YU49079B (cs) |
| ZA (1) | ZA934971B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
| WO2007071658A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Æterna Zentaris Gmbh | Alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses thereof |
| EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
| JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
| JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050327B1 (de) * | 1980-10-21 | 1984-06-20 | Roche Diagnostics GmbH | Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
| IE59777B1 (en) * | 1985-12-04 | 1994-04-06 | Max Planck Gesellschaft | Medicaments |
| JP2512311B2 (ja) * | 1986-07-14 | 1996-07-03 | 日本ケミファ株式会社 | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 |
| DE3881925T2 (de) * | 1987-03-24 | 1994-01-27 | Nippon Chemiphar Co | Glycerol-Derivate und anti-hypertensives Mittel. |
| DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
| DE4114586A1 (de) * | 1991-05-04 | 1992-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1992
- 1992-07-11 DE DE4222910A patent/DE4222910A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-01 TW TW082104345A patent/TW304956B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 DE DE59309355T patent/DE59309355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 ES ES93108904T patent/ES2129053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 AT AT93108904T patent/ATE176477T1/de active
- 1993-06-03 DK DK93108904T patent/DK0579939T3/da active
- 1993-06-03 EP EP93108904A patent/EP0579939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 SG SG1996001626A patent/SG46249A1/en unknown
- 1993-06-04 LT LTIP620A patent/LT3113B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ19931249A patent/CZ290863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 SK SK670-93A patent/SK283827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 YU YU47393A patent/YU49079B/sh unknown
- 1993-07-08 PL PL93318680A patent/PL175607B1/pl unknown
- 1993-07-08 PL PL93318679A patent/PL177811B1/pl unknown
- 1993-07-08 NO NO932502A patent/NO306468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 PL PL93299624A patent/PL173388B1/pl unknown
- 1993-07-08 JP JP16911493A patent/JP3311431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 IL IL10628993A patent/IL106289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 HR HR931046A patent/HRP931046B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 RU RU93047049A patent/RU2108336C1/ru active
- 1993-07-09 CA CA002511753A patent/CA2511753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 SI SI9300365A patent/SI9300365B/sl unknown
- 1993-07-09 ZA ZA934971A patent/ZA934971B/xx unknown
- 1993-07-09 MX MX9304133A patent/MX9304133A/es active IP Right Grant
- 1993-07-09 UA UA93002052A patent/UA40567C2/uk unknown
- 1993-07-09 BR BR9302809A patent/BR9302809A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 AU AU41864/93A patent/AU664101B2/en not_active Expired
- 1993-07-09 CA CA002100228A patent/CA2100228C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 HU HU9301992A patent/HU218783B/hu unknown
- 1993-07-09 FI FI933165A patent/FI111262B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-10 KR KR1019930012980A patent/KR100297180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-10 CN CN93108564A patent/CN1039012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-12 LV LVP-93-988A patent/LV10870B/lv unknown
-
1994
- 1994-10-25 EE EE9400199A patent/EE03140B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-08 GR GR990400689T patent/GR3029602T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562179A (en) | Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same | |
| DK167808B1 (da) | Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater | |
| SK142495A3 (en) | Carbazole derivatives, process for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
| JPH01311091A (ja) | 水可溶化プロドラツグ | |
| CA1336978C (en) | Bisphosphonates | |
| KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CZ290863B6 (cs) | Deriváty fosfolipidů, způsob jejich výroby, léčiva a jejich pouľití a způsob výroby těchto léčiv | |
| US4006204A (en) | Phosphoric acid diesters | |
| US4576933A (en) | Method of use of 1-(alkyl for alkylcarbanoyl)-2-carbamoylglycerol derivatives | |
| US6479472B1 (en) | Methods of using therapeutic phospholipid derivatives | |
| NO157619B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksom n,n-dim-ethylglycinester av 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og syreaddisjonssalter derav. | |
| EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| JP3176720B2 (ja) | 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 | |
| ES2449692T3 (es) | Síntesis de ésteres fosfóricos | |
| JPS5843987A (ja) | 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物 | |
| HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines | |
| PL150330B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 1,3,2-oxazaphosphorinate | |
| IL107141A (en) | History of phospholipids containing high elements from the main group V, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU196159B (en) | Process for producing aphidicolin derivatives and pharmaceutics comprising the same as active ingredient | |
| GB1583554A (en) | Quaternary derivatives of sandwicin and a method of producing them | |
| JPS6257191B2 (cs) | ||
| CS198142B2 (cs) | Způsob výroby aminoderivátů pyrazolopyridinketonů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130623 |