NO157619B - Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksom n,n-dim-ethylglycinester av 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og syreaddisjonssalter derav. - Google Patents
Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksom n,n-dim-ethylglycinester av 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og syreaddisjonssalter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157619B NO157619B NO832089A NO832089A NO157619B NO 157619 B NO157619 B NO 157619B NO 832089 A NO832089 A NO 832089A NO 832089 A NO832089 A NO 832089A NO 157619 B NO157619 B NO 157619B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- metronidazole
- ester
- acid addition
- nitroimidazole
- compound
- Prior art date
Links
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- -1 N,N-dimethylglycine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoacetic acid Natural products CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 abstract description 50
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEHPOYAOLCAMIU-UHFFFAOYSA-N Metronidazole-OH Chemical compound OCCN1C(CO)=NC=C1[N+]([O-])=O AEHPOYAOLCAMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RVEGZXNRNWUYKI-UHFFFAOYSA-N 1-Carboxymethylmetronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)=O RVEGZXNRNWUYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(propylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCNCC(O)=O BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-beta-alanine Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007946 hypodermic tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FFJMLWSZNCJCSZ-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.CNC FFJMLWSZNCJCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Denne forbindelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme forbindelser, nemlig N,N-dimethylglycinesteren av l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol med formelen I:
og syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsen 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol betegnes "metronidazol", og denne betegnelse vil bli benyttet i det nedenstående.
Ved systemisk behandling av anaerobe infeksjoner er en parenteral administreringsmåte fordelaktig for pasienter som er alvorlig syke, og for hvem oral administrering ikke er gjennomfør-
lig eller ikke anses å være tilstrekkelig effektiv. Hittil har man ikke hatt noen praktisk måte for administrering av en parenteral dose av metronidazol, da oppløseligheten av metronidazol i en vandig oppløsning bare er ca. 100 mg pr. 10 ml oppløsning og den praktiske doseringsenhet er i området 500-650 mg/10ml. Fagfolk på området er fullt klar over de praktiske fordeler ved å kunne benytte én enkelt injiserbar dose på mindre enn 5 ml fremfor å benytte det store volum oppløsning som ville være nødvendig for å administrere en 500-650 mg dose av metronidazol i en vandig opp-løsning .
Det er på flere måter blitt gjort forsøk på å forbedre oppløseligheten av metronidazol, slik dette illustreres av de følgende eksempler:
I britisk patentsøknad nr. 2.000.025 beskrives en metode
til å oppløseliggjøre metronidazol i vann ved å blande metronidazolet med gentisinsyre i forholdet 1:4.
I US patentskrift nr. 4.032.645 beskrives oppløsninger av metronidazol i vann med N,N-dimethylacetamid/ethanol eller propylen-glycol/2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol som co-oppløsnings-middel.
Disse metoder er imidlertid beheftet med to ulemper:
For det første økes oppløseligheten av metronidazol bare til 500-650 mg/10 ml, og for det andre krever begge metoder store mengder substanser som er fremmede for den menneskelige organisme.
En annen mulig løsning på problemet er å administrere metronidazol i form av et derivat som har den ønskede oppløselighet, og som, etter parenteral administrering, spaltes av organismen under dannelse av metronidazol. Et slikt derivat kan være en ester fremstilt ut fra en i farmakologisk henseende aksepterbar syre.
Flere estere av metronidazol er kjent. I US patentskrift nr. 2.944.061 beskrives estere av metronidazol med mono- eller dicarboxyliske alifatiske eller aromatiske syrer.
I US patentskrift nr. 3.696.116 beskrives estere av metronidazol med carbaminsyre.
Britisk patentskrift nr. 1.270.810 omtaler en 4-toluen-sulfonsyreester av metronidazol som et mellomprodukt.
I tysk offentliggjørelsesskrift nr. 2.030.314 beskrives esteren av methansulfonsyre med metronidazol.
Uheldigvis er alle disse estere enda mindre oppløselige
i vann enn metronidazolet selv.
Halvestere av metronidazol med dicarboxylsyrer er kjent fra belgisk patentskrift nr. 619.672. Natriumsaltet av halvesteren med ravsyre, som der beskrives, har den ønskede oppløselighet i vann. Imidlertid er spaltningen av esteren i blodserum etter parenteral administrering meget langsom, og forbindelsen selv er mikrobiologisk innaktiv.
I US patentskrift nr. 4.160.827 beskrives monoesteren av fosforsyre med metronidazol. Saltene av denne ester med i farmakologisk henseende aksepterbare kationer er meget oppløselige i vann.
Skjønt denne ester kan vise seg å være et klinisk anven-delig pre-legemiddel, indikerer publiserte data en temmelig langsom overføring til metronidazol in vivo. Videre er metronidazolets biotilgjengelighet for rotter etter administrering av fosfatesteren betydelig mindre enn for metronidazol gitt i samme doseringsmengde, hvilket indikerer utskillelse av en viss mengde uendret fosfatester.
En tredje type vannoppløselige esterderivater er estere med en ioniserbar aminofunksjon i syredelen. Diverse aminosyreestere er tidligere blitt beskrevet som vannoppløselige biorever-sible derivater av legemidler som inneholder en hydroxylgruppe, såsom oxazepam og lorazepam (Nudelman et al.: J. Pharm. Sei. 63, 1880-1885 (1974)), hydrocortison (Kawamura et al.: Yakugaku Zasshi 91, 863-870 (1971)) og et pyridazin-3-on-derivat (Fogt et al.: J. Med. Chem. 23, 1445-1448 (1980)), men det foreligger bare spar-somme opplysninger om deres hydrolyse under fysiologiske betin-gelser .
Aminosyreestere av metronidazol har hittil ikke vært kjent.
Det har imidlertid nå vist seg at aminocarboxylsyreestere av metronidazol er oppløselige i vann, og at deres syreaddisjonssalter er meget oppløselige i vann. I de fleste tilfeller kan det dannes oppløsninger inneholdende mer enn 20% (vekt/volum) av slike syre-addis jonssalter .
Tabell 1 viser halveringstidene for hydrolysen til metronidazol av en rekke slike metronidazolestere i 80% menneskeplasma (pH 7,4) og i 0,05 M fosfatbuffer (pH 7,4) ved 37°C.
Tabell 1 viser de forskjellige aminosyreesteres sterkt varierende evne til å undergå hydrolyse i menneskeplasma og i buffer.
Som det fremgår av tabell 1, er halveringstiden for 3-dimethylaminopropionatet bare litt kortere i menneskeplasma enn i buffer, og skjønt halveringstiden for 4-dimethylaminobutyratet er relativt meget kortere i plasma enn i buffer, er halveringstiden t^ i plasma fortsatt så lang at 4-dimethylaminobutyratet er uegnet som et pre-legemiddel for metronidazol. Det samme gjelder for 4-methyl-1-piperazinoacetatet og for 3-aminopropionatet. Esterene avledet fra N,N-dimethylglycin og N-propylglycin har korte halve-ringstider i plasma, og følgelig synes disse forbindelser å kunne egne seg som pre-legemidler for metronidazol.
Ved valget av det optimale pre-legemiddelderivat må det tas hensyn til flere andre kriterier, såsom stabiliteten in vitro i ublandet tilstand og i vandig oppløsning, toksisiteten av såvel pre-legemiddelet som aminosyredelen som frigjøres fra derivatet, og graden av vanskelighet av syntese og rensning. På grunnlag av disse kriterier har N,N-dimethylglycinesteren av metronidazol og syreaddisjonssalter derav vist seg å være meget velegnede pre-legemidler for metronidazol.
Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes en ny, terapeutisk aktiv ester, nemlig N,N-dimethylglycinesteren av l-(2-hydroxy-ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol med formelen I:
og syreaddisjonssalter derav.
Et foretrukket syreaddisjonssalt av den nye N,N-dimethylglycinester er hydrokloridsaltet.
De nye forbindelser fremstilles ved at:
(a) l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol med
formelen II:
omsettes med et halogenacetylhalogenid med den generelle formel III :
hvor hver av Hal og Hal' er valgt blant klor- og brom-atomer, for dannelse av en forbindelse med den gene
relle formel IV:
hvor Hal har den ovenfor angitte betydning, og forbindelsen med den generelle formel IV omsettes med dimethylamin for dannelse av en forbindelse med formelen I, og denne forbindelse eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt, eller
(b) 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol med
formelen II forestres med N,N-dimethylglycin i nær-
vær av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid for dannelse av en forbindelse med formelen I, og denne forbin-
delse eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt.
Metronidazolet, dvs. 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol, omsettes fortrinnsvis med halogenacetylhalogenidet med formelen III i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. methylenklorid, og i nærvær av minst én ekvivalent av en base, såsom pyridin.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel IV og dimethyl-aminet utføres fortrinnsvis i et ikke-hydroxylisk oppløsningsmiddel i hvilket forbindelsen med formel IV er oppløselig, f.eks. aceton. Den foretrukne reaksjonstemperatur er romtemperatur eller en temperatur under romtemperatur.
Overføringen av den ved metoder (a) og (b) fremstilte ester til det tilsvarende syreaddisjonssalt foretas med en egnet,
i farmakologisk henseende aksepterbar syre, f.eks. saltsyre.
Oppløsligheten i vann av hydrokloridet av metronidazol-N,N-dimethylglycinat overskrider 50% (vekt/volum) eller 1,7 M
ved 20°C, idet pH-verdien av 1-20% (vekt/volum) oppløsningene er 4,4-4,6. Oppløseligheten av metronidazol i vandige oppløsninger av pH > 3 og 25°C er 1% (vekt/volum) eller 0,058 M.
Temperaturens virkning på hastigheten med hvilken metronidazol-N,N-dimethylglycinat hydrolyseres, ble undersøkt i 0,05 M acetatbuffer med pH 4,4 i temperaturområdet 23-50°C.
De oppnådde resultater er vist på fig. 1. Denne figur viser en Arrhenius-kurve, hvor logaritmen av de observerte pseudo-første-ordens hastighetskonstanter er avsatt mot den resiproke verdi av den absolutte temperatur. Ut fra helningen av kurven ble en aktiveringsenergi på 17,7 kcal mol 1 beregnet. På grunnlag av denne kurve av Arrhenius-typen kan stabiliteten av vandige oppløs-ninger av esteren ved forskjellige temperaturer forutsies.
Således finnes tiden i løpet av hvilken 10% av esteren spaltes (t10%), å være 73 timer ved 23°C, 166 timer ved 15°C og 24 dager ved 4°C. Disse verdier gjelder for en pH-verdi på 4,4, som tilsvarer verdien for vandige oppløsninger av hydrokloridsaltet.
Da t1Q% for esteren er 73 timer ved 23°C, indikerer de i tabell 2 oppførte resultater at stabiliteten av vandige oppløsninger av ester-pre-legemiddelet vil begrenses kun av den potensielle utfelning av metronidazol dannet ved hydrolyse i de tilfeller hvor konsentrasjonen av esteren i vandige oppløsninger overskrider ca. 20%.
Tabell 2
Tilsynelatende nullte ordens begynnelseshastigheter for dannelse av metronidazol (M) ut fra dets pre-legemiddel og tids-punkter for begynnende utfelning (t t) av M fra oppløsninger av hydrokloridet av metronidazol-N,N-dimethylglycinat (ved 23°C), i henhold til beregninger.
De ovenstående data viser at stabiliteten av produktet ved pH~4,5) er forlikelig med dets anvendelse i en preparatform som kan rekonstitueres som en oppløsning flere timer før bruk.
Dyreforsøk
For å undersøke holdbarheten av antagelsen av at N,N-di-methylglycinesteren vil være et egnet vannoppløselig pre-legemiddel for metronidazol for parenteral administrering ble metronidazol og dets N,N-dimethylglycinester gitt intravenøst til to beagle-hunder i et kryssforsøk. Fig. 2 viser plasmakonsentrasjoner av metronidazol (sirkler), dets viktigste metabolitt 1-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol (triangler) og intakt metronidazol-N,N-dimethylglycinat (kvadrater) for hund nr. 1 (åpne symboler) og hund 2 (fylte symboler) etter intravenøs injeksjon av hydrokloridsaltet av esteren i en dose på 30 mg/kg metronidazol-ekvivalenter. Dataene for plasmakonsentrasjon versus tid som ble iakttatt etter administrering av metronidazol, er vist på fig. 3, som viser plasma-konsentras joner av metronidazol (sirkler) og 1 -(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol (triangler) i hund nr. 1 (åpne symboler) og hund nr. 2 (fylte symboler) etter intravenøs administrering av metronidazol i en dose på 10 mg/kg. 2-methyl-5-nitroimidazol-1-eddiksyre, som er en annen hovedmetabolitt av metronidazol, kunne ikke påvises i målbare konsentrasjoner i noen av tilfellene.
De oppnådde resultater viser at metronidazol-N,N-dimethylglycinat hydrolyseres raskt i hunder. Forskyvningshastigheten er i god overensstemmelse med første ordens kinetikk, slik det vil ses av fig. 2, idet halveringstidene er omtrent 3 og 7 minutter i de to hunder. Denne observerte hastighet av elimineringen av esteren kan avspeile summen av to prosesser: Overføring til stam-legemiddelet og tap av pre-legemiddel på annen måte.
Som nedenfor bemerket indikerer imidlertid den hurtige og kvantitative dannelse av metronidazol som iakttas etter administre-
ring av esteren, at hastigheten med hvilken esteren forsvinner,
helt eller i overveiende grad skyldes den hydrolytiske overføring. Hydrolyse-halveringstiden i 80% hundeplasma ved 37°C in vitro ble funnet å være 25 minutter. Da den tilsvarende halveringstid ved hydrolyse i menneskeplasma eller blod er 9-12 minutter, vil esteren sannsynligvis ha enda kortere levetid i mennesker enn den tid som ble iakttatt for hundenes vedkommende. Dessuten er mønsteret for metabolittdannelsen som inntrer etter administrering av esteren, temmelig lik metabolittdannelsen som iakttas etter injeksjon av metronidazol. Hydrokloridet av metronidazol-N,N-dimethylglycinat blir raskt og fullstendig overført til metronidazol, og metabolisme-og eliminasjonsmønsteret for stamforbindelsen synes å være likt det som fås etter administrering av metronidazol som sådant.
Ingen tegn til smerte eller lokal toksisitet ble iakttatt hos hundene etter den intravenøse injeksjon av esterpreparatet.
De nye forbindelser kan for administrering til mennesker
og dyr opparbeides i enhetsformer beregnet for parenteral anvendelse.
Farmasøytiske enhetsdoseformer kan fremstilles i henhold
til de følgende oppskrifter, således at hver enhetsdoseform får et innhold av fra 500 mg til 2.000 mg av den aktive hovedbestanddel. Parenteral administrering innbefatter intravenøs, subkutan og intra-muskulær administrasjon samt lignende administreringsmetoder.
Preparater for parenteral administrering innbefatter
sterile oppløsninger som er klare for injeksjon, sterile, tørre, oppløselige produkter som er klare til å utblandes i et oppløsnings-middel like før bruk, inklusive hypodermiske tabletter, sterile suspensjoner som er klare for injeksjon, sterile, tørre, uoppløse-lige produkter som er klare til å kombineres med en bærer like før bruk, og sterile emulsjoner. Preparatene kan være enten vandige eller ikke-vandige, og vil i tillegg til den aktive hovedbestanddel inneholde i farmasøytisk henseende aksepterbare substanser som benyttes i parenterale preparater, innbefattende vandige bærere, ikke-vandige bærere, antimikrobielle midler, isotoniske midler, buffere, antioxydasjonsmidler, lokalbedøvelsesmidler, oppslemnings-og dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, sekvestreringsmidler eller gelateringsmidler og andre nødvendige farmasøytiske substanser.
Eksempel 1
Metronidazol- N, N- dimethylglycinat- hydroklorid
38 g (0,84 mol) dimethylamin ble kjølt til -30°C og under omrøring satt til en iskjølt oppløsning av 116,8 g (0,40 mol) metronidazol-bromacetat i 750 ml tørt aceton. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 3 timer. Det dannede dimethylammoniumbromid ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble opp-løst i 400 ml methylenklorid, og oppløsningen ble vasket med 3x150 ml vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Til en oppløsning av residuet i 700 ml ethylacetat ble det under omrøring og kjøling tilsatt dråpevis 3,3 M hydrogenklorid i 123 ml ethylacetat, og omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 5°C etter endt tilsetning. Den dannede krystallinske forbindelse ble vasket med ethylacetat og omkrystallisert fra methanol-ethylacetat-ether. Utbytte: 85,5 g (73%). Smeltepunkt 210-211°C.
Det som utgangsmateriale benyttede metronidazol-bromacetat ble fremstilt på følgende måte: 222,0 g (1,1 mol) bromacetylbromid ble under omrøring og kjøling tilsatt dråpevis til en blanding av 171,2 g (1,0 mol) metronidazol og 87,0 g (1,1 mol) pyridin i 1.500 ml methylenklorid. Oppslemningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, filtrert, vasket med 3x600 ml vann, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 300 ml methanol, og denne oppløs-ning ble tilsatt dråpevis til 1.200 ml isvann under kraftig omrøring. Etter henstand ved 5°C i 20 timer ble blandingen filtrert, hvorved man fikk 217,1 g (74%) av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 66-69°C.
Eksempel 2
Metronidazol- N, N- dimethylglycinat- hydroklorid
26,6 g (0,13 mol) N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid, 12,4 g
(0,12 mol) N,N-dimethylglycin og 17,1 g (0,10 mol) metronidazol
ble satt til 200 ml tørt pyridin. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 dager ble blandingen filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppslemmet i 300 ml ethylacetat,
kjølt til 5°C og filtrert. Til filtratet ble det dråpevis og under omrøring tilsatt 35 ml 3 N hydrogenklorid i ethylacetat. Etter
henstand i 1 time ved 5°C ble den dannede utfelning frafiltrert, vasket med ethylacetat og omkrystallisert fra 2-methoxyethanol. Utbytte: 13,6 g (46%). Smeltepunkt 210-211°C. Analyse. Beregnet for <C>10H17C1N404: C, 41,03; H, 5,85; Cl, 12,11; N, 19,14%. Funnet: C, 41,00; H, 5,96; Cl, 12,25; N, 19,26%.<1>H-NMR (D20) 6: 2,88 (3H,s,CCH3); 3,33 (6H,s,N(CH3)2; 4,55 (2H,s,OOCCH2); 4,9-5,2 (4H,m,CH2CH2); 8,32 (1H,s,CH).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksom N,N-dimethylglycinester av l-(2-hydroxyethyl)-2-me-thyl-5-nitroimidazol med formelen I:og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at (a) l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol med formelen II: omsettes med et halogenacetylhalogenid med den generelle formel III: hvor hver av Hal og Hal' er valgt blant klor- og brora-atomer, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel IV: hvor Hal har den ovenfor angitte betydning, og forbindelsen med den generelle formel IV omsettes med dimethylamin for dannelse av en forbindelse med formelen I, og denne forbindelse eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt, eller (b) l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol med formelen II forestres med N,N-dimethylglycin i nærvær av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid for dannelse av en forbindelse med formelen I, og denne forbindelse eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK264382A DK147640C (da) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af nitroimidazol-derivater |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832089L NO832089L (no) | 1983-12-12 |
| NO157619B true NO157619B (no) | 1988-01-11 |
| NO157619C NO157619C (no) | 1988-04-20 |
Family
ID=8114115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832089A NO157619C (no) | 1982-06-11 | 1983-06-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksom n,n-dim-ethylglycinester av 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og syreaddisjonssalter derav. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482722A (no) |
| EP (1) | EP0096870B1 (no) |
| JP (1) | JPS5925377A (no) |
| AT (1) | ATE22558T1 (no) |
| AU (1) | AU564952B2 (no) |
| CA (1) | CA1188305A (no) |
| DE (1) | DE3366566D1 (no) |
| DK (1) | DK147640C (no) |
| ES (1) | ES523174A0 (no) |
| FI (1) | FI832098L (no) |
| NO (1) | NO157619C (no) |
| NZ (1) | NZ204530A (no) |
| PT (1) | PT76844B (no) |
| ZA (1) | ZA834090B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0127274A3 (en) * | 1983-03-25 | 1987-05-20 | The Upjohn Company | Esters of metronidazole and compositions containing them |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| US6423707B1 (en) | 2000-08-28 | 2002-07-23 | California Pacific Medical Center | Nitroimidazole ester analogues and therapeutic applications |
| DE602004017214D1 (de) * | 2003-10-28 | 2008-11-27 | Ems Sa | Antibakterielle und/oder gegen protozoen wirksame nitroimidazolderivatverbindungen mit ureasehemmender wirkung, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen und medikamenten |
| US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
| JP2010524959A (ja) | 2007-04-17 | 2010-07-22 | コドマン・アンド・シャートレフ・インコーポレイテッド | アルツハイマー病を処置するためのヘリウムガスボーラス中のクルクミンの鼻腔投与 |
| US8383865B2 (en) * | 2007-04-17 | 2013-02-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin derivatives |
| US7745670B2 (en) * | 2008-06-27 | 2010-06-29 | Codman & Shurtleff, Inc. | Curcumin-Resveratrol hybrid molecule |
| US7985776B2 (en) | 2008-06-27 | 2011-07-26 | Codman & Shurtleff, Inc. | Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease |
| US20100286585A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-11-11 | Codman & Shurtleff, Inc. | Shunt Delivery of Curcumin |
| US7723515B1 (en) | 2009-01-26 | 2010-05-25 | Codman & Shurtleff, Inc. | Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease |
| US20240285657A1 (en) * | 2023-02-28 | 2024-08-29 | Verte Therapeutics, LLC | Veterinary formulation of metronidazole, and related methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2944061A (en) * | 1957-09-20 | 1960-07-05 | Acyl derivatives and process | |
| US3803165A (en) * | 1972-08-14 | 1974-04-09 | Hoffmann La Roche | N-(2-(2-nitro-1-imidazolyl)ethyl)-2',2',2'-trichloroethyl carbamate |
-
1982
- 1982-06-11 DK DK264382A patent/DK147640C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-03 AU AU15365/83A patent/AU564952B2/en not_active Ceased
- 1983-06-06 ZA ZA834090A patent/ZA834090B/xx unknown
- 1983-06-08 US US06/502,210 patent/US4482722A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-09 NO NO832089A patent/NO157619C/no unknown
- 1983-06-09 PT PT76844A patent/PT76844B/pt unknown
- 1983-06-10 EP EP83105717A patent/EP0096870B1/en not_active Expired
- 1983-06-10 NZ NZ204530A patent/NZ204530A/en unknown
- 1983-06-10 DE DE8383105717T patent/DE3366566D1/de not_active Expired
- 1983-06-10 AT AT83105717T patent/ATE22558T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 ES ES523174A patent/ES523174A0/es active Granted
- 1983-06-10 CA CA000430125A patent/CA1188305A/en not_active Expired
- 1983-06-10 JP JP58104071A patent/JPS5925377A/ja active Pending
- 1983-06-10 FI FI832098A patent/FI832098L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT76844A (en) | 1983-07-01 |
| US4482722A (en) | 1984-11-13 |
| PT76844B (en) | 1986-01-15 |
| ES8601149A1 (es) | 1985-11-01 |
| FI832098A0 (fi) | 1983-06-10 |
| ZA834090B (en) | 1984-02-29 |
| NO157619C (no) | 1988-04-20 |
| ATE22558T1 (de) | 1986-10-15 |
| AU1536583A (en) | 1983-12-15 |
| ES523174A0 (es) | 1985-11-01 |
| DK147640C (da) | 1985-05-06 |
| DK264382A (da) | 1983-12-12 |
| CA1188305A (en) | 1985-06-04 |
| EP0096870A1 (en) | 1983-12-28 |
| NZ204530A (en) | 1986-05-09 |
| JPS5925377A (ja) | 1984-02-09 |
| AU564952B2 (en) | 1987-09-03 |
| DK147640B (da) | 1984-10-29 |
| DE3366566D1 (en) | 1986-11-06 |
| EP0096870B1 (en) | 1986-10-01 |
| FI832098L (fi) | 1983-12-12 |
| NO832089L (no) | 1983-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| EP0228612B1 (en) | A derivative of alpha, alpha-trehalose and a process for preparing the same | |
| US20180362445A1 (en) | Water-soluble l-dopa esters | |
| NO157619B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksom n,n-dim-ethylglycinester av 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og syreaddisjonssalter derav. | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| US4283418A (en) | Guanidinobenzoic acid derivatives and process for their preparation | |
| AU657018B2 (en) | Guanidinoalkyl-1, 1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| CS202066B2 (en) | Method of preparing alpha-amino-phophonic acids | |
| IE49938B1 (en) | Trans-quinazoline derivatives,process for their preparation,intermediates,and medicaments containing said quinazoline derivatives | |
| EP0237028A1 (en) | N-(phenyl) or n-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4, (substituted phenyl) amino-3-furancarboxamide derivatives | |
| WO2019031471A1 (ja) | 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤 | |
| US3930017A (en) | Lowering blood cholesterol and lipid levels | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| US7214794B2 (en) | Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
| NO174258B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive, krystallinske cefemsyreaddisjonssalter | |
| CN106661060A (zh) | 菲罗啉膦酸类衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP0767777B1 (en) | New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations | |
| CS221810B2 (en) | Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur | |
| US4609650A (en) | Double ester of 16β-ethylestran-17β-ol derivatives | |
| CZ290863B6 (cs) | Deriváty fosfolipidů, způsob jejich výroby, léčiva a jejich pouľití a způsob výroby těchto léčiv | |
| CZ20012482A3 (cs) | Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii | |
| FI80440B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| EP0693494B1 (en) | Phosphorylated derivatives of compounds having anti-inflammatory or analgesic activity | |
| JPH0841043A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 |