DK147640B

DK147640B - Fremgangsmaade til fremstilling af nitroimidazol-derivater

Info

Publication number: DK147640B
Application number: DK264382A
Authority: DK
Inventors: Pia Thorbek; Hans Bundgaard; Claus Larsen
Original assignee: Dumex Ltd As
Priority date: 1982-06-11
Filing date: 1982-06-11
Publication date: 1984-10-29
Also published as: ES8601149A1; NO832089L; DE3366566D1; DK264382A; AU564952B2; ES523174A0; PT76844A; PT76844B; JPS5925377A; AU1536583A; FI832098A0; US4482722A; FI832098L; DK147640C; NZ204530A; NO157619B; EP0096870A1; CA1188305A; EP0096870B1; ZA834090B

Description

147640

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte vandopløselige estere af 1-(2-hy-droxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, der er kendt under navnet metronidazol.

Metronidazol er et effektivt baktericidt antibiotikum, der anvendes i forebyggelse og behandling af infektioner forårsaget af anaerobe bakterier. Parenteral administration gives især i forbindelse med operative indgreb. På grund af metronidazols ringe opløselighed i vand kan stoffet imidlertid kun gives intravenøst i form af infusionsvæske (f.eks. 0,5% w/v), hvilket med den anbefalede dosis betyder, at der skal indgives 100-200 ml infusionsopløsning hver 8. time.

Det ville derfor være hensigtsmæssigt at råde over et mere opløseligt metronidazolderivat, der kan administreres som injektionsopløsning, og som efter injektionen spaltes til metronidazol. Et sådant derivat kunne være en ester af metronidazol med en farmakologisk acceptabel syre. Estere af metronidazol er kendte f.eks. fra US patent nr. 3.696.116. Her beskrives estere af metronidazol med carbamidsyre. De heri omtalte metronidazolcarbamater opfylder imidlertid ikke de ovenfor nævnte betingelser, idet disse er tungtopløse-lige i vand inden for et fysiologisk akceptabelt pH-område. Det er endvidere velkendt, at carbamater spaltes meget langsomt i den menneskelige organisme.

Halvestere af metronidazol med dicarboxylsyrer er kendte bl.a. fra fransk patent nr. 2.029M. Natriumsaltet af halvesteren med ravsyre, som er beskrevet heri, har den ønskede opløselighed i vand; men spaltningen af esteren i blodserum efter intravenøs administration er meget langsom, og metronidazolhemisuccinatet er i sig selv kun svagt antibiotisk aktivt.

Det har overraskende vist sig, at hidtil ukendte, meget vandopløselige aminocarboxylsyreestere af metronidazol hurtigt og fuldstændigt hydrolyseres i blodet til metronidazol og en atoksisk aminosyre. De vandige opløsninger af stofferne er derimod forholdsvis stabile ved neutrale til sure pH-værdier.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I): i? CH-CH-OC-Alk-NCl^ 1 1 1 R /τ') N0„—N \— CH- V ’ 2t_r 3 147640 2 1 2 - hvor R og R har samme eller forskellig betydning og hver betegner hydrogen eller al kyl, der kan være lige eller forgrenet med 1 2 1-5 carbonatomer - eller R og R kan, sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danne en morpholin-, piperazin- eller 4 N -methylpiperazingruppe, Alk betegner en lige eller forgrenet alkylenkæde med 1-4 carbonatomer, eller fysiologisk tolerable salte deraf, og er ejendommelig ved a) omsætning af metronidazol med et carboxylsyrehalogenid med formlen

O

Hlg-Alk-C

^ Hig hvor Hig er et halogenatom og Alk har den ovenfor nævnte betydning, hvorpå den dannede forbindelse med formlen (II) 0

II

CH0 * CH„0·C-Alk-Hlg . M . (II) νγ Vch3

'-N

hvor Hig og Alk har de ovenfor nævnte betydninger, omsættes med en amin med formlen R1

HNX

\ 2 R

2 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller b) omsætning af metronidazol med en aminocarboxylsyre med formlen (III): R1 / HOOC-Alk-N (III) XR2 2 1 2 - hvor R , R og Alk har de ovenfor angivne betydninger - eller et funktionelt reaktionsdygtigt derivat heraf, eventuelt under intermediær beskyttelse af en primær eller sekundær aminogruppe i forbindelsen med formlen III, hvorefter en ved de ovennævnte fremgangsmåder fremstillet forbindelse med formlen (I), om ønsket, overføres i et fysiologisk tolerabelt salt deraf.

Eksempler på forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er: 147640 3

Metronidazol glycinat Metronidazol N-propylglycinat Metronidazol Ν,Ν-dimethylglycinat Metronidazol 4-morpholinylacetat Metronidazol 4-methyl-1 -piperazinylacetat

Metronidazol 3-aminopropionat Metronidazol 3-dimethylaminpropionat Metronidazol 4-dimethylaminbutyrat.

De omhandlede forbindelser danner let fysiologisk tolerable salte med uorganiske og organiske syrer. Særligt værdifulde salte af organiske syrer dannes med alifatiske mono- og dicarboxylsyrer. Eksempler på salte er hydrochlorider, sulfater, acetater og maleater.

Hig i ovennævnte forbindelse med formlen (II) er fortrinsvis brom eller iod.

Hvis Hig er brom eller iod anvendes 2-3 ækvivalenter amin, hvorimod det er hensigtsmæssigt at anvende et større overskud amin i forhold til (II), hvis Hig er chlor. Reaktionen udføres i et medie, hvori (II) er opløseligt - f.eks. acetone - blot er det uhensigtsmæssigt med tilstedeværelse af større mængder alkohol eller vand. Velegnet reaktionstemperatur er stuetemperatur eller lavere.

Fremstillingen af forbindelsen med formlen (II), hvor Hig er chlor eller brom, gennemføres fortrinsvis ved tilstedeværelse af en ækvivalent mængde base.

1 2 o 1 2

Hvis R eller R eller både R og R i ovennævnte amino-carboxylsyre med formlen (III) er hydrogen, er det hensigtsmæssigt inden reaktionen med metronidazol at indføre en N-beskyttelsesgruppe, der f.eks. kan være en tert.-butoxycarbonylgruppe. Denne kan efter kondenseringen fjernes under milde reaktionsbetingelser med f.eks. trifluoreddikesyre.

En særligt velegnet metode til esterificering af metronidazol er reaktion med aminocarboxylsyren i nærværelse af et mindre overskud af N,N‘-dicyclohexylcarbodiimid. Reaktionsmediet kan f.eks. være pyridin, og reaktionstemperaturen er fortrinsvis stuetemperatur, men højere temperaturer kan være nødvendige.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse blev screenet i følgende undersøgelser: 147640 4

Hydrolyseforsøq

Hydrolysehastigheden i henholdsvis 80% humant plasma og 0,05 M phosphatstødpude - begge pH 7,40 - blev målt ved 37°C. Resultaterne repræsenteret ved de fundne halveringstider for spaltningen er opført i tabet I.

Metode: Bestemmelse af frigjort metronidazol ved HPLC,

LiCHresorb RP-8 25 x 4,5 cm søjle; Flow: 1,6 ml/min.; Detection: UV ved 320 nm; Injektion: 10 μΙ.

Test for akut toksicitet LDgQ-værdier efter intravenøs injektion på mus blev bestemt, og resultaterne - omregnet til metronidazol - er opgivet i tabel 1. Injektionstiden var ca. 5 sekunder. Alle dødsfald fandt sted indenfor 5 min. efter behandling.

De omhandlede forbindelser administreres fortrinsvis i form af injektionsopløsning, der eventuelt kan gives i kombination med infusionsvæsker eller som dråbeinfusion. Injektionsopløsningen kan indeholde aminocarboxylsyreester svarende til 50-350 mg metronidazol pr. ml. Som regel vil et tørstofpræparat beregnet til opløsning før brug være bedst egnet på grund af holdbarhedsproblemer.

147640 5 ό Ν (Ο ι ό 11 .2 C; -g ϊ oocoOTcor^ino .t: Ο) © 3 ^rLnorooocvicoun υ^Ε 5 inNinuiwcviNr ν ~σ) ~ ο ε ^

Ρ ’ +J

α> Ρ Ο c θ’ S1 < J ϋ ΊΤ Γ'· ι

Ο X

Ό Q

_c -2 LnoooOLncvjo

y l-OJOOONrlflCO

3 r- ojoor^co in σι i α T- r- i; Ό « -a ir Ή £ · 10

? £ N ro 2Γ ^ ro £ O Ό w ro >2° α r-oocviooir^-cD'i· X ρ p +j ττ r η ν o 'i n

ΙΛ O) c ιΛ (M PI

<- O) E ro

_! S _ E

LU i_ S 3

DO ® ^ -C

c is S o\° l_ ro ™ o ^ x Jq oo

4-J

ro p

<D JJ

m ro ro r p o © S C i i | a S 8 3

ρ 2 aJ s- p cl jQ

ro _ u © ro o o c o, ro α g c c

> _c c 1 S- ro ro — © O _L o. r r p > £ x: >o£p JEg-'-gQ-xic©©

Cpys_+j,Ecc

•π 3 J, o © p .E .E

><?-zE£roOO X 1 '11111 QZZrJ-^J-rOOOM- ό ό O O O O O o

NNNNNNNN

tOfiJfOfOrøflJrørø "2 "5 "5 2 2 2 2 .Ή c c ’c ‘c c c Έ c oooooooo

,|_).|->PPPPPP

ωωιυωω©©© 147640 6 EKSEMPEL 1

Metronidazol 4-morpholinylacetat

En blanding af 24,8 g (0,10 mol) metronidazol chloracetat, 40,0 g (0,46 mol) morpholin og 500 ml tør dioxan omrørtes vel tillukket ved stuetemperatur i 28 timer. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes i vakuum. Til remanensen sættes 200 ml methylenchlorid, og opløsningen vaskes med mættet natriumchlorid-opløsning (3 x 100 ml), tørres (Na^SO^) og inddampes til tørhed. Den olieagtige ind-dampningsrest giver ved om krystal I isation i cyclohexan 19,7 g (66%) metronidazol 4-morpholinylacetat.

Smeltepunkt: 77-78°C

60 MHz NMR-spektret (CDCIg) viser følgende karakteristika: 67,88 (1H, s, CH), 4,58 (t) og 4,45 (t) (ialt 4H, NCH2-CH2OOC), 3,5-3,8 (4H, m, CHgOCHg), 3,13 (2H, s, OOCCH2), 2,52 (s, CCH3) og 2,3-2,7 (m, CH2NCH2) (ialt 7H).

Det som udgangsstof anvendte metronidazol chloracetat fremstilles på følgende måde:

En suspension af 171,2 g (1,0 mol) metronidazol i 1,5 I methylenchlorid og 91,0 g (1,15 mol) chloracetylchlorid i løbet af ca.

1½ time, hvorefter blandingen opvarmes til reflux i 1 time. Reaktionsopløsningen vaskes med vand (3 x 500 ml), tørres (Na^O^) og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliserer ved tilsætning af ether (200 ml) under kraftig omrøring. Omkrystallisation af råproduktet i ethanol-vand giver 195,1 g (79%) metronidazol chloracetat.

Smeltepunkt: 70-72°C

60 MHz ΊΗ NMR-spektret (CDCI^) viser følgende karakteristika: 67,93 (1H, s, CH), 4,4-4,8 (4H, m, CH2CH2), 4,03 (2H, s, CHgCI), 2,53 (3H, s, CCH3).

EKSEMPEL 2

Metronidazol 4-methyM-piperazinylacetat Metronidazol 4-methyI-1-piperazinylacetat syntetiseres som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af 40,0 g (0,16 mol) metronidazol chloracetat, 73,1 g (0,73 mol) 1-methylpiperazin og 600 ml 147640 7 tør dioxan. Udbytte efter omkrystallisation i cyclohexan: 41,2 g (82%).

Smeltepunkt: 96-99°C

60 MHz 1H NMR-spektret (CDCIg) viser følgende karakteristika: δ 7,92 (1H, s, CH), 4,60 (t) og 4,45 (t) (ialt 4H, NC Hg' CHgOOC), 3,15 (2H, s, OOCCHg), 2,52 (s, CCHg) og 2,3-2,7 (m, 2 x NCHgCHgN) (ialt 11H), 2,25 (3H, s, NCHg).

EKSEMPEL 3

Metronidazol Ν,Ν-dimethylglycinat hydrochlorid Til en iskold opløsning af 116,8 g (0,40 mol) metronidazol bromacetat i 750 ml tør acetone sættes under omrøring 38 g (0,84 mol) dimethylamin (afkølet til -r30°C). Blandingen omrøres ved 5°C i 3 timer, hvorefter det dannede dimethylammoniumbromid frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen, opløst i 400 ml methy-lenchlorid, vaskes med vand (3 x 150 ml), tørres (MgSO^) og inddampes til tørhed.

Inddampningsresten opløses i 700 ml ethylacetat, hvorefter 3,3 M hydrogenchlorid opløst i ethylacetat (123 ml) tildryppes under afkøling og kraftig omrøring. Efter alt er tilsat omrøres yderligere 1 time ved 5°C. De udfældede krystaller isoleres, vaskes med ethylacetat og omkrystalliseres i methanol-ethylacetat-ether. Udbytte af metronidazol Ν,Ν-dimethylglycinat hydrochlorid: 85,5 g (73%).

Smeltetepunkt: 210-211°C.

Elementaranalyse: C H Cl N

Beregnet for C1qH17CIN404: 41,03 5,85 12,11 19,14 (292,72)

Fundet: 41,00 5,96 12,25 19,26 IR-spektret (KBr) viser følgende karakteristika: 3450 (bredt bånd, w), 3140 (w), 3120 (w), 3050-2800 (adskillige bånd, w), 2700-2350 (adskillige bånd, m), 1745 (s), 1525 (s), 1480-1410 (adskillige bånd, s), 1360 (s), 1260-1150 (adskillige bånd, s), 1045 (s) cm 147640 8 60 HMz 1H NMR-spektret (D20) viser følgende karakteristika: 6 8,32 (1H, s, CH), 4,9-5,2 (4H, m, CH.2), 4,55 (2H, s, OOCCH2), 3,33 (6H, s, N(CH3)2), 2,88 (3H, s, CCH3).

Det som udgangsstof anvendte metronidazol bromacetat fremstilles pi følgende måde:

Til en blanding af 171,2 g (1,0 mol) metronidazol, 87,0 g (1,1 mol) pyridin og 1,5 I methylenchlorid dryppes 222,0 g (1,1 mol) bromacetylbromid under afkøling og omrøring. Efter alt er tilsat omrøres suspensionen i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, vaskes med vand (3 x 600 ml), tørres (Na2SO^) og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen tilsættes 300 ml metha-nol, og denne opløsning dryppes til 1,2 I isvand under livlig omrøring. Efter henstand ved 5°C i 20 timer kan 217,1 g (74%) metronidazol bromacetat isoleres.

Smeltepunkt: 66-69°C

60 MHz NMR-spektret (CDCI3) viser følgende karakteristika: 6 7,92 (1H, s, CH), 4,4-4,8 (4H, m, CH2CH2), 3,77 (2H, s, CH2Br), 2,52 (3H, s, CCH3).

EKSEMPEL 4

Metronidazol N-propylglycinat hydrochlorid

En blanding af 10,2 g (30 mmol) metronidazol iodacetat, 3,8 g (65 mmol) 3-propylamin og 250 ml tør dioxan omrøres ved stuetemperatur i 1 1/4 time, hvorefter reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Remanensen, opløst i 200 ml methylenchlorid, vaskes med mættet natriumchlorid-opløsning (3, x 75 ml). Den organiske opløsning tørres (Na2S04) og inddampes atter til tørhed.

Til en opløsning af inddampningsresten i 100 ml ethylacetat dryppes 3,0 N hydrogenchlorid i ethylacetat (10 mf) under omrøring og afkøling. De udfældede krystaller giver efter omkrystailisation i ethanol-ethylacetat-ether 5,3 g (58%) metronidazol N-propylglycinat hydrochlorid.

60 MHz 1H NMR-spektret (DMSO-dg + D20 + DC!) viser følgende karakterstika: δ 8,58 (1H, s, CH), 4,5-5,0 (4H, m, NCH2CH2OOC), 4,03 (2H, s, OOCCH2), 3,07 (2H, t, NCHgCHg), 2,80 (3H, s, 147640 9 CCH3), 1,5-2,1 (2H, m, CH2CH3), 1,03 (3H, t, CH2CH3).

Det som udgangsstof anvendte metronidazol iodacetat kan fremstilles på følgende mide:

En blanding af 37,2 g (0,15 mol) metronidazol chloracetat, 31,1 g (0,19 mol) kaliumiodid og 700 ml acetone opvarmes til reflux i 20 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen, opløst i en blanding af 450 ml methy-lenchlorid og 50 ml acetone, vaskes med natriumthiosulfat-opløsning (7%, 150 ml) og vand (150 ml). Den organiske opløsning tørres (MgSO^) og inddampes i vakuum. Ved tilsætning af 40 ml ether krystalliserer inddampningsresten, og omkrystallisation i ethanol-vand giver 27,0 g (53%) metronidazol iodacetat.

Smeltepunkt: 68-69°C

60 MHz NMR-spektret (DMSO-dg) viser følgende karakteristika: δ 7,88 (1H, s, CH), 4,55 (t) og 4,37 (t) (ialt 4H, CH2CH2), 3,68 (2H, s, CHgJ), 2,47 (3H, s, CCH3).

EKSEMPEL 5

Metronidazol Ν,Ν-dimethylglycinat hydrochlorid

En blanding af 17,1 g (0,10 mol) metronidazol, 12,4 g (0,12 mol) N,N-dimethylglycin, 26,6 g (0,13 mol) Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimid og 200 ml tør pyridin omrøres ved stuetemperatur i 7 døgn, beskyttet mod lyset. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes til tørhed. Inddampningsresten suspenderes i 300 ml ethylacetat, afkøles til 5°C og filtreres. Til filtratet dryppes 3,0 N hydrogenchlo-rid i ethylacetat (35 ml) under kraftig omrøring og afkøling. Efter henstand i 1 time ved 5°C isoleres produktet, vaskes med ethylacetat og omkrystalliseres i methoxyethanol. Udbytte af metronidazol N,N--dimethylglycinat hydrochlorid: 13,6 g (46%).

IR-spektret er identisk med IR-spektret af produktet ifølge eksempel 3.

EKSEMPEL 6

Metronidazol 3-dimethylaminopropionat hydrochlorid

Metronidazol 3-dimethylaminopropionat hydrochlorid fremstilles analogt med eksempel 5 under anvendelse af 5,1 g (30 mmol) metronidazol, 4,2 g (36 mmol) 3-dimethylaminopropionsyre og 8,0 g 147640 10 (39 mmol) N,N‘-dicydohexylcarbodiimid. Udbytte efter omkrystallisation i ethanol-ethylacetat-ether: 3,0 g (33%).

60 MHz ^H NMR-spektret (DMSO-dg) viser følgende karakteristi ka: 6 11,3 (1H, bredt signal, NH), 7,93 (1H, s, CH), 4,57 (t) og 4,38 (t) (ialt 4H, NCH2CH2OOC), 2,67 (s, N(CH3)2) og 2,6-3,3 (m, OOCCH2CH2N) (ialt 10H), 2,47 (3H, s, cch3).

EKSEMPEL 7

Metronidazol 4-dimethylaminobutyrat hydrochlorid Metronidazol 4-dimethylaminobutyrat hydrochlorid fremstilles analogt med eksempel 5 under anvendelse af 11,1 g (65 mmol) metronidazol, 10,2 g (78 mmol) 4-dimethylamino-smørsyre og 17,4 g (85 mmol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid. Udbytte efter omkrystallisation i ethanol-ethylacetat-ether: 5,6 g (27%).

60 MHz NMR-spektret (DMSO-dg+DgO) viser følgende karakteristika: 6 7,98 (1H, s, CH), 4,58 (t) og 4,40 (t) (ialt 4H, NCH2_ CH2OOC), 3,03 (2H, t, CH2CH2N), 2,48 (s, CCH3) og 2,40 (t, OOCCH2CH2) (ialt 5H), 1,5-2,2 (2H, m, CH2CH2_ ch2).

EKSEMPEL 8

Metronidazol glycinat hydrochlorid

En blanding af 8,6 g (50 mmol) metronidazol, 10,5 g (60 mmol) N-tert.-butoxycarbonylglycin, 13,4 g (65 mmol) Ν,Ν'-dicyclo-hexylcarbodiimid og 100 ml tør pyridin omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen suspenderes i 100 ml methylenchlorid og filtreres. Filtratet vaskes med 5% natriumbicarbonat-opløsning (2 x 50 ml) og dernæst med vand (50 ml). Methylenchlorid-opløsningen tørres (MgS04) og inddampes i vakuum, efterladende en halvfast masse, der anses for hovedsagelig at bestå af metronidazol N-tert.-butoxycarbonylglycinat.

i Η NMR-spektret af produktet bekræfter denne struktur.

Dette råprodukt opløses i 50 ml methylenchlorid, og 50 ml trifluoreddikesyre tildryppes under omrøring og afkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 min., hvorefter opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i 200 ml ethylacetat, og 147640 11 til denne opløsning dryppes 3,0 N hydrogenchlorid i ethylacetat (17 ml) under omrøring og afkøling. Efter alt er tilsat omrøres yderligere 1 time ved 5°C, hvorefter produktet isoleres. Omkrystallisation i ethanol-ethylacetat-ether giver 5,5 g metronidazol glycinat hydro-chlorid.

Produktet er, ifølge kvantitative titreringer med henholdsvis 0,1 N perchlorsyre og 0,1 N natriumhydroxid, en blanding af mono- og dihydrochlorid.

60 MHz NMR-spektret (DMSO-dg+D20) viser følgende karakteristika: δ 7,95 (1H, s, CH), 4,3-4,7 (4H, m, NCHgCHgOOC), 3,70 (2H, s, OOCCH2), 2,47 (3H, s, CCHg).

EKSEMPEL 9

Metronidazol 3-aminopropionat hydrochlorid Metronidazol 3-aminopropionat hydrochlorid fremstilles analogt med eksempel 8 under anvendelse af 8,6 g (50 mmol) metronidazol, 11,4 g (60 mmol) N-tert.-butoxycarbonyl-p-alanin og 13,4 g (65 mmol) Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid. Udbytte efter om krystal I i sation i ethanol-ethylacetat-ether: 3,6 g.

Produktet er, ifølge kvantitative titreringer med henholdsvis 0,1 N perchlorsyre og 0,1 N natriumhydroxid, en blanding af mono-og dihydrochlorid.

60 MHz ^H NMR-spektret (DMSO-dg+DgO) viser følgende karakteristika: δ 8,50 (1H, s, CH), 4,72 (2H, t, CH2CH2OOC), 4,45 (2H, t, NCH2CH2OOC), 2,63 (s, CCH3) og 2,5-3,0 (m, OOCCH2CH2N) (ialt 7H).

Claims

147640 Analogifremgangsmåde til fremstilling af estere af 1-(2-hy-droxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol med den almene formel (I): 9 ^R1 CH,CH,0C-Alk-NC.p2 VCH3 (I) 1 2 - hvor R og R har samme eller forskellig betydning, og hver betegner hydrogen eller alkyl, der kan være lig eller forgrenet med 1 2 1-5 carbonatomer - eller R og R kan, sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danne en morpholin-, piperazin-, 4 eller N -methylpiperazingruppe, Alk betegner en lige eller forgrenet alkylenkæde med 1-4 carbonatomer, eller fysiologisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved a) omsætning af metronidazol med et carboxylsyrehalogenid med formlen O Hlg-Alk-C ^ Hig hvor Hig er et halogenatom og Alk har den ovenfor nævnte betydning, hvorpå den dannede forbindelse med formlen (II) O II CH2·CH2·0·C-Alk-Hlg (II) l!—n hvor Hig og Alk har de ovenfor nævnte betydninger, omsættes med en amin med formlen R1 HN V 2 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller