KR910002945B1 - 1-[2-카르브 에톡시 4-벤즈알킬아미도 펜옥시]-3-아미노-2-프로판올의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-[2-카르브 에톡시 4-벤즈알킬아미도 펜옥시]-3-아미노-2-프로판올의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규의 4-벤즈 알킬 아미도 2-카르브 알콕시 펜옥시 아미노-프로판올 유도체 및 이들의 산부가염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서 R 및 R'는 각각 수소 원자, 할로겐 원자(예, 불소)니트로 또는 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 1내지 5개를 가진 알킬 또는 알콕시기, 또는 SCH3또는 CF3를 나타낼수 있고, R1은 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 1내지 5개를 가진 저급알킬기, 바람직하게는 에틸기를 나타내며, R2는 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 1내지 5개를 가진 저급알킬기, 바람직하게는 이소프로필기 또는 t-부틸기를 나타내고, n은 5미만의정수, 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 발명의 유도체들은 β1차단성과 연관된 이뇨특성을 지니고 있기 때문에 대단히 놀라운 약리학적 성질을 나타낸다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 합성에 사용되는 신규의 중간 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 일반식(II)의 화합물을 NH2-R2의 염기(R2는 상술한 바와 같음)와 용매 부재하에 또는 알콜과 같은 통상의 유기 용매내에서 20℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시킴으로써 합성된다.
Figure kpo00002
상기 일반식(II)에서 R, R', R1및 n은 상술한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물은 일반적으로 일반식(III)의 페놀을 과량의 에피할로히드린, 특히 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린과 벤질트리메틸암모니움 클로라이드와 같은 촉매 존재하에 110℃ 내지 130℃의 온도에서 반응시켜 수득한다. 이 방법으로 완전 결정화된 화합물을 이후에 설명된 방법에서 보다 더 높은 수율로 수득할 수 있다. 일반식(II)의 화합물은 또한 일반식(III)의 페놀을 에피할로히드린과 통상의 방법에 따라 반응 시킴으로써 수득할 수 있다.
일반식(III)의 페놀은 묽은 알콜, 알콜성 용매 또는 디메틸 포름 아마이드(DMF)대에서 20℃ 내지 150℃의 온도에서 수산화칼륨, 수산화나트륨, 알콜레이트나 수소화나트륨과 같은 통상의 금속화제로써 금속화 할수 있다. 그러나, 이러한 방법은 덜 우수한 화합물을 생성시킨다.
Figure kpo00003
상기 일반식(III)에서 R, R', R1및 n은 상술한 바와 같다.
일반식(III)의 화합물들은 상응하는 아일알카노산의 클로라이드를 4-아미노 2-카르브 알콕시 페놀과 아세톤이나 벤젠과 같은 용매내에서 트리에틸 아민과 같은 염기 존재하에 반응시키거나 또는 다음 일반식(IV)의 상응하는 산을 황산-알콜 매체내에서 에스테르화 하는, 공지된 제조 방법에 따라 얻는다.
Figure kpo00004
상기 일반식(IV)에서 R, R' 및 n은 상술한 바와 같다.
일반식(I)의 화합물의 부가염들은 공지된 방법에 따라 이들 화합물을 무기 또는 유기산과 반응 시킴으로써 얻을 수 있다. 이러한 목적에 사용할 수 있는 산으로 염산, 브롬산, 아세트산, p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 신남산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 아스콜브산, N-아세틸 아스파르산, N-아세틸 글루탐산 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물들은 탁원한 약리적 특성을 지니고 있으며 특히 놀라웁게도 이들은 β1차단성 및 낮은 독성과 함께 이뇨특성을 갖고 있기 때문에 고혈압 치료를 위한 치료제로 사용할 수 있다. 이러한 특성은 분자내 오르토-위치에 에스테르 기능과 파라-위치에 아미드 기능의 존재에 기인되는 것으로 간주된다.
인체의 치료시 일반식(I)의 화합물 및 이의 비독성 산부가염은 특히 경구로 투여할 수 있다. 이 경우 50내지 300㎎의 유효 성분을 생리적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유시킨 젤라틴 캅셀 도는 정제를 사용하는 것이 좋다. 특허청구된 본 발명의 화합물들은 치료가 보다 용이한 장점이 있는 반면, 고혈압 치료에 이용되는 β-차단/이뇨특성 연관성 면에서 일반식(I)의 화합물은 단일 약동학작용의 장점을 갖는다. 다른 적용 가능한 예로는 협심증과 부정맥증을 들 수 있다.
본 발명의 기타 특징 및 장점들은 본 발명을 설명하기 위하여 제시된 다음의 비제한 실시예로써 더욱 명백하게 알수 있을 것이다.
실시예에 해당하는 일반식들은 명세서의 마지막에 기술한 표에 제시하였다.
[실시예 1]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈아미도) 펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=4위치에 불소, R1=C2H5, R'=H, n=0
플라스크 내에서 34g의 2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈아미도)페놀과 150㎖의 에피클로로히드린의 혼합물을 110℃로 가열하고 2.7g의 벤질트리메틸암모니움 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 1/2시간동안 환류시킨 다음 냉각 시킨다. 온도가 50℃로 강하되면 150㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 잘 교반한다. 유기상을 따라내고 수성상을 50㎖의 에테르로 2회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 수득한 불순한 잔유물을 200㎖의 에테트로 결정화하여 115℃에서 융해하는 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판 22g을 수득한다.
[실시예 2]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-플루오로 벤즈아미도) 펜옥시]2,3-에톡시 프로판
[일반식 II] R=3위치에 불소, R1=CH2H5,R'=H, n=0
조작 방법은 실시예 1에 기술한 바와 동일하다.
50g의 2-카르브 에톡시 4-(3-플루오로 벤즈아미도)페놀, 4g의 벤질트리메틸암모니윰 클로라이드와 250㎖의 에피클로로히드린으로부터 100℃에서 행하는 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판 24g을 수득한다.
[실시예 3]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II ]R=2위치에 불소, R1=C2H5, R'=H, n=0
조작 방법은 실시예 1에 기술한 바와 동일하다.
36g의 2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아마도) 폐놀, 3g의 벤질트리메틸아모니움 클로라이드와 185㎖의 에피클로로히드린으로부터 89℃에서 융해하는 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판 14g을 수득한다.
[실시예 4]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올 ·
[일반식 I]
Figure kpo00005
11g의 실시예 1의 생성물, 20㎖의 t-부틸 아민과 60㎖의 에탄올의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열한 다음 진공하에 농축한다. 잔유물을 3200㎖의 물에 가한 3㎖의 아세트산과 200㎖의 이소프로필 아세테이트로 처리하고 혼합물을 잘 교반하고 이소프로필 아세테이트를 경사 분리하여 제거한다. 수성상을 암모니아로 중화시킨 다음, 50㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 유기상을 농축시킨후 수득한 잔유물을 에테르로 결정화시킨다. 이소프로필 아세테이트로 재결정하여 130℃에서 융해하는 백색 결정 형태의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]-3-t-부틸아미노 2-프로판을 8g을 수득한다.
[실시예 5]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-이소프로필 아미노-2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00006
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와 동일하나, t-부틸아민 대신에 이소프로필 아민을 사용한다. 11g의 실시예 1의 생성물로부터 수득한 불순한 생성물을 이소프로필 아세테이트로 재결정하여 117℃에서 용해하는 백색결정 형태의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-이소프로필 아미노 2-프로판올 6g을 수득한다.
[실시예 6]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸 아미노 2-프로판올
[일반식 Ⅰ]
Figure kpo00007
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와 같다. 14g의 실시예 2의 생성물과 80㎖의 t-부틸아민으로부터 출발하고, 이소프로필 아세테이트로 재결정하여 114℃에서 융해하는 백색결정 형태의 1-[2-카르브 에톡시4-(3-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올 7g을 수득한다.
[실시예 7]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-플루오로 벤즈아미도) 펜옥시]3-이소프로필 아미노 2-프로판올의 염산염
[일반식 I]
Figure kpo00008
조작 방법은 실시예 4에 기술한 방와 같와 동이라나, 8g의 실시예 2의 생설물과 30㎖의 이소프로필 아민으로 출발하여 수득한 백색생성물을 에테르로 결정화한다. 이 생성물을 아세톤(200㎖)에 용해시키고 pH 2가 될때까지 염산성 에테르를 첨가하면 목적하는 염산염이 침전된다. 아세톤으로 세척하고 건조하여 182℃에서 융해하는 백색결정 형태의 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-플루오르 벤즈아미도)펜옥시]3-이소프로필아미노 2-프로판올의 염산염 3g을 수득한다.
[실시예 8]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도) 펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00009
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와 같다. 12g의 실시예 3의 생성물로부터 출발하여 3.5g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 124℃에서 용해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 9]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-이소프로필 아미노 2-프로판올의 염산염
[일반식 I]
Figure kpo00010
조작 방법은 실시예 7에 기술한바와 같으나, 14g의 실시예 3의 생성물로부터 3.2g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-이소프로필 아미노 2-프로판올의 염산염을 188℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 10]
1-[2-카르브 에톡시 4-벤즈아미도 펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=R'=H, R1=C2H5, n=0
조작 방법은 실시예 1에 기술한 바와 동일하나, 42g의 2-카르브 에톡시 4-벤즈아미도 페놀, 257㎖의 에클로로히드린과 3.5g의 벤질 트리메틸아모니움 클로라이드로 부터 23g의 1-(2-카르브 에톡시 4-벤즈아미도 펜옥시)2,3-에폭시 프로판올 129℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 11]
1-[2-카르브 에톡시 4-벤즈아미도 펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00011
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와 동일하다. 10g의 실시예 10의 생성물과 50㎖의 t-부틸아민으로부터 3.5g의 1-[2-카르브 에톡시 4-벤즈아미도 펜옥시]3-t-부틸 아미노-2-프로판올을 120℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 12]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=4위치에 CH3, R'=H, R1=C2H5, n=0
조작 방법은 실시예 1에서 기술한 바와같다. 27g의 2-카르브 에톡시 4-(4-메틸 벤즈아미도)페놀, 40㎖의 에피클로로히드린과 2.3g의 벤질트리메틸암모니움 클로라이드로부터 13.1g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판올 117℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 13]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00012
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와같으나, 단 11g의 실시예 12의 생성물과 60㎖의 t-부틸아민으로부터 출발하여 6.6g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 140℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 14]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-이소프로필 아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00013
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와 동일하나, 단 -부틸 아민 대신에 이소프로필 아민을 사용한다. 15g의 실시예 12의 생성물과 70㎖의 이소프로필 아민으로부터 출발하여, 9g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸 벤즈아미도 펜옥시]3-이소프로필 아미노 2-프로판올을 114℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 15]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에톡시 프로판
[일반식 II] R=4위치에 OCH3, R1=C2H5, R'=H, n=0
조작 방법은 실시예 1에 기술한 바와 동일하나 단 13.1g의 2-카르브 에톡시 4-(4-메톡시 벤즈아미도)페놀, 66㎖의 에피클로로히드린과 1g의 벤질트리메틸아모니움 클로라이드로부터 출발하여 8.6g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에톡시 프로판올 126℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 16]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00014
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와 같다. 8.6g의 실시예 15의 생성물과 20㎖의 t-부틸아민으로부터 5.2g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 124℃에서융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 17]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2,4-디플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노-2-프로판올
[일반식 I]R=2위치에 불소, R1=C2H5,
Figure kpo00015
이 생성물은 동일한 방법으로 합성한다. 1-[2-카르브 에톡시 4-(2,4-디플루오로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판과 t-부틸아민으로부터 상술한 제조 방법에 따라, 1-[2-카르브 에톡시 4-(2,4-디플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 수득한다. 융점 : 138 내지 140℃
[실시예 18]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로벤즈 아세트아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00016
동일한 방법으로, 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈 아세트아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 상술한 방법과 동일한 조작방법에 따라 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-플루오로 벤즈 아세트아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판과 t-부틸아민으로부터 수득한다. 융점 : 109℃
[실시예 19]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-클로로 벤즈아미도 펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=4위치에 염소, R1=C2H5, R'=H, n=0
조작 방법은 실시예 1에 기술한 바와 같다. 32g의 2-카르브 에톡시 4-(4-클로로 벤즈아미도)페놀, 140㎖의 에피클로로히드린과 3g의 벤질트리메틸암모니웁 클로라이드로부터 13.2g의 1-[2-카르브 에톡시4-(4-클로로 벤즈아미도) 펜옥시]2,3-에폭시 프로판을 수득한다.
[실시예 20]
1-[2-카르브 에톡시 4- (4-클로로 벤즈아미도) 펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00017
조작 방법은 실시예 4에 기술한 바와 동일하나, 단 실시예 19에서 제조된 13g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-클로로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판으로부터 134℃에서 융해하는 결정 형태의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-클로로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올 3.6g을 이소프로판올로 재결정후 수득한다.
[실시예 21]
1-[2-카르브 에톡시 4-/3-메틸 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=3위치에 CH3, R1=C2H5, R'=H, n=0
실시예 1의 조작 방법에 따라, 단 11g의 2-카르브 에톡시 4-(3-메틸 벤즈아미토)폐놀, 20㎖의 에피클로로히드린과 1g의 벤질트리메틸아모니움 클로라이드로부터 15g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-메틸 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판을 오일 형태로 수득한다.
[실시예 22]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-메틸 벤즈아미도) 펜옥시]3-t-부틸아미노-2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00018
실시예 4의 조작 방법에 따라, 실시예 21에서 제조된 15g의 에폭사이드로부터 8.6g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 109℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 23]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-메톡시 벤즈아미토)펜옥시]2,3-에폭시 프로판일반식 II R=3위치에 MeO, R1=C2H5, R'=H, n=0
실시예 1의 조작 방법에 따라, 단 16.4g의 2-카르브 에톡시 4-(3-메톡시 벤즈아미도)페놀, 50㎖의 에피클로로히드린과 1.5g의 벤질 트리메틸아모니움 클로라이드로부터 14.5g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판올 90℃에서 융해하는 결정 형태로 수득한다.
[실시예 24]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 1]
Figure kpo00019
실시예 4의 조작 방법에 따라, 단 실시예 23에서 제조된 14.5g의 에폭사이드로부터 2.6g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 94℃에서 융해하는 백색결정형태로 수득한다.
[실시예 25]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메틸 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=2위치에 CH3, R1=C2H5, R'=H, n=0
페이스트 형태의 수산화나트륨 화학량론양 존재하에 에탄올 내에서 20g의 2-카르브 에톡시 4-(2-메틸벤즈아미도)페놀의 나트륨염을 제조한 후, 교반하면서 50㎖의 에피클로로히드린을 첨가한 다음 혼합물을 8시간동안 환류시킨다.
반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시킨후 수득한 잔유물을 메틸렌 클로라이드로 처리하고 물로 세척한다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하여 여과후 진공하에 농축한다. 잔유물을 이소프로필 에테르로 고화하고 수득한 고체를 100㎖의 에틸 에테르와 10㎖의 이소프로필 아세테이트의 혼합물로 처리하여 6g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메틸 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판을 94℃에서 융해하는 핑크색 결정 형태로 수득한다.
[실시예 26]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00020
실시예 4의 제조 방법에 따라, 실시예 25에서 제조한 13g의 에폭사이드로부터 출발하여 1.2g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노-2-프로판올을 126℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 27]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸티오 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=4위치에 CH3S, R1=C2H5, R'=H, n=0
실시예 25의 조작방법에 따라, 단 40g의 2-카르브 에톡시 4-(4-메틸티오 벤즈아미도)페놀과 80㎖의 에피클로로히드린으로부터 20g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메밀티오 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시프로판올 105℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 28]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메밀티오 벤즈아미도) 펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00021
실시예 4의 제조 방법에 따라, 단 실시예 27에서 제조된 12g의 에폭사이드와 t-부틸아민으로부터 출발하여 6g의 불순한 생성물을 얻은 다음, 이소프로필 아세테이트로 재결정하여 142℃에서 융해하는 백색결정형태의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-메틸티오 벤즈아미도)펜옥시]2-t-부틸아미노 2-프로판올 3.5g을 수득한다.
[실시예 29]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-클로로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=3위치에 염소, R1=C2H5, R'=H,n=0
조작 방법은 실시예 1과 동일하다. 7g의 2-카르브 에톡시 4-(3-클로로 벤즈아미도)폐놀, 30㎖의 에피클로로히드린과 0.7g의 벤질트리메틸아모눔 클로라이드로부터 4g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-클로로벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판올 95℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 30]
1-[2-카르브 에톡시 4-(3-클로로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00022
실시예 4에 기술한 조작 방법에 따라, 단 13g의 살시예 29에서 제조된 에폭사이드로부터 2g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(3-클로로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 107℃에서 융해하는 백색결정 형태로 수득한다.
[실시예 31]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부탈아미노 2-프로판올의 염산염.
[일반식 I]
Figure kpo00023
50㎖의 무수 에탄올에 실시예 8에서 제조된 4.5g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 용해한 용액을 염산성 에테프로 pH 2로 산성화시키고 용매를 진공하에 증발, 건조하고, 잔유물을 에테르로 처리한다.
수득한 침전물을 여과해내고 에테르로 세척한 후 168℃에서 융해하는 4.6g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-플루오로 벤즈아미도) 펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올의 염산염을 수득한다.
[실시예 32]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-트리플루오로메틸 벤즈아미도) 펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=4위치에 CF3, R1=C2H5, R'=H, n=0
실시예 25에 기술한 조작방법에 따라, 단 20g의 2-카르브 에톡시 4-(4-트리플루오로메틸 벤즈아미도)페놀과 50㎖의 에피클로로히드린으로부터 7g의 1-2-카르브 에톡시 4-(4-트리플루오로메틸 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판올 오일 형태로 수득한다.
[실시예 33]
1-[2-카르브 에톡시 4-(4-트리플루오로메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올
[일반식 I]
Figure kpo00024
실시예 4에 기술된 조작 방법에 따라, 단 실시예 32에서 제조된 13g의 에폭사이드와 50㎖의 t-부틸아민으로 출발하여 얻어진 생성물을 에테르로 결정시키고 이소프로필 아세테이트로 세척하여 155℃에서 융해하는 1.5g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(4-트리플루오로메틸 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 수득한다.
[실시예 34]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메톡시 벤즈아미도) 펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=2위치에 OCH3, R1=C2H5, R'=H, n=0
실시예 1에 기술된 조작 방법에 따라, 단 8.5g의 2-카르브 에톡시 4-(4-메톡시 벤즈아미도)페놀, 50㎖의 에피클로로히드린과 600㎎의 벤질트리메틸암모니움 클로라이드로 출발하고 이소프로필 아세테이트로결정화하여 70℃에서 융해하는 3.5g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판을수득한다.
[실시예 35]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로만올
[일반식 I]
Figure kpo00025
실시예 4에 기술된 조작 방법에 따라, 단 실시예 34에서 제조한 3.5g의 에폭사이드와 50㎖의 t-부틸아민으로부터 107℃에서 융해하는 1.2g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-메톡시 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 펜탄으로 결정화하여 수득한다.
[실시예 36]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2-클로로 벤즈아미도)펜옥시]2,3-에폭시 프로판
[일반식 II] R=2위치에 염소, R1=C2H5, R'=H, n=0
200㎖의 에탄올과 30㎖의 DMF에 용해한 10g(0.03몰)의 1-카르브 에톡시 4-(2-클로로 벤즈아미드)페놀과 2g의 85% 수산화칼륨(0.03몰) 용액을 50㎖의 에탄올에 가한 4.7㎖(0.06몰)의 에피클로로히드린에 적가한다. 이 용액을 주위온도에서 3시간동안, 50℃에서 1시간동안 교반하고 하룻밤 방치한다음 농축하고 물로 희석시킨후 에테로로 추줄한다. 건조하고 에테르를 증발시킨후 4g의 목적하는 오일상 물질을 수득한다.
[실시예 37]
1-[2-카르브 에톡시 4-(2[클로로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로만올과 염산염
[일반식 I]
Figure kpo00026
실시예 4에 기술된 조작 방법에 따라, 단 실시예 36에서 제조한 4g의 에폭사이드로부터 출발하여 113 내지 115℃에서 융해하는 2.5g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-클로로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 아세톤-에테르 혼합물로 결정화하여 수득한다.
[염산염의 제조]
6g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2-클로로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 50㎖의 아세톤에 용해시키고 이 용액을 염산성 에테르로 pH 2로 산성화시킨다. 이러한 방법으로 158 내지 161℃에서 융해하는 결정형태의 1-[2-카르브에폭시 4-(2-클로로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올의 염산염 4.5g을 수득한다.
[실시예 38]
1-2-카르브 에톡시 4-(2,4-디플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노-2-프로판올의 염산염.
[일반식 I] R=2위치에 불소, R1=C2H5,
Figure kpo00027
100㎖의 에탄올에 실시예 17에서 제조된 25g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2,4-디플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올을 용해한 용액을 염산성 에테르로 pH2로 산성화시키고 형성된 침전물을 여과해서 에테르로 세척한다.
수득한 24g의 불순한 염산염을 아세트니트릴로 결정화하여 151내지 152℃에서 융해하는 백색결정 형태의 22g의 1-[2-카르브 에톡시 4-(2,4-디플루오로 벤즈아미도)펜옥시]3-t-부틸아미노 2-프로판올의 염산염을 수득한다.
[표 1a]
Figure kpo00028
[표 1b]
Figure kpo00029
[표 1c]
Figure kpo00030
[표 1d]
Figure kpo00031
[표 1e]
Figure kpo00032

Claims (8)

  1. 일반식 NH2-R2의 염기를 다음 일반식(II)의 화합물과 알콜과 같은 통상의 유기용매존재 또는 부재하에서 20 내지 150℃의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서, R 및 R'는 각각 수소, 할로겐, 니트로 또는 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 1내지 5개를 가진 알킬 또는 알콕시기, 또는 SCH3또는 CF3를 나타내고; R1은 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 1내지 5개를 가진 저급알킬기를 나타내고; R2는 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 1내지 5개를 가진 저급알킬기를 나타내고; n은 5미만의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 에릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R2가 이소프로필 또는 t-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항중 어느 한항에 있어서, n이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항중 어느 한항에 있어서, R=H, R'=F 또는 R=R'=F인 것을 특징으로 하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 1-[2-카르브 에톡시-4-(2,4-디플루오로 벤즈아미도)페녹시]3-3급부틸아미노 2-프로탄올 염화물인 것을 특징으로 하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 페놀과 과량의 에피할로히드린을 벤질트리메틸암모늄클로라이드와 같은 촉매존재하에 110 내지 130℃의 온도에서 반응시켜 수득함을 특징으로 하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00035
    상기 일반식에서, R, R' 및 R1은 제14항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 에피할로히드린이 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린인 것을 특징으로 하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
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