BRPI0609529A2 - processo para a preparação de compostos derivados de sulfamato-carboxilato e composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE SULFAMATO-CARBOXILATO E COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do Composto (III), sal ou solvato do mesmo por reação do Composto (I), sal ou solvato do mesmo com o Composto (II) em um solvente de tolueno na presença de um aditivo tal como água ou um álcool. Também é descrito um processo para a preparação do Composto (IV) compreendendo hidrolisar o Composto (III) obtido caso necessário, e em seguida oxidação. [Fórmula 1] Na fórmula, R¹ é hidrogênio, alquíla inferior opcíonalmente substituído, arila opcionalmente substitu(da, ou aril alquila inferior opcionalmente substituida, e R² é alquil inferior opcionalmente substituida, cicloalquila opcionalmente substituida ou aril alquila inferior opcionalmente substituida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE SULFAMATO-CARBOXILATO".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de sulfamato-carboxilato.
Antecedentes da Técnica
Derivados de sulfamato-carboxilato são compostos úteis como materiais sintéticos ou intermediários para medicamento. Por exemplo, podem ser usados como um intermediário sintético de um composto tendo atividade antagonista de receptores NPYY5 descrito no Documento de Patente 1.
O Documento de Patente 1 descreve um processo para a preparação de ácido 4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino-1 -cicloexanocarboxílico compreendendo submeter éster metílico de ácido 4-amino-1 -cicloexanocarboxílico e cloreto t-butilsulfinílico à reação de ligação em um solvente de di-clorometano, oxidando o composto obtido, e em seguida hidrolisando. É difícil usar industrialmente este processo, porque é necessário que seja usado diclorometano de uso restrito e o produto é isolado por cromatografia.
O Documento de Patente 2 descreve um processo para a preparação de ácido trans-4-(2-metilpropano-2-sulfonilamino-1-cicloexanocarboxílico compreendendo submeter éster metílico de ácido cis-4-amino-1-cicloexanocarboxílico e t-butilsulfinil cloreto à reação de ligação em um solvente de acetato de etila, a reação de oxidação, transformação em isômero trans, e em seguida hidrólise. Este processo estava longe de um processo de preparação de alto rendimento uma vez que a produção de ácido cis-4-amino-1-cicloexanocarboxílico para ácido trans-4-(2-metil propano-2-sulfonilamino) cicloexanocarboxílico é de 70% ou menos mesmo se a perda em transformação em isômero trans for excluída.
Adicionalmente, o documento descreve um exemplo de que tetraidrofurano é usado em uma etapa de ligação. No entanto, foi necessário melhorar o processo como um processo para a preparação industrial, porquefoi necessário isolar os intermediários da reação em cada etapa, as operações foram complicadas e a eficiência da preparação não foi elevada.
Documento de Patente 1 WO01/37826 Documento de Patente 2 WO2003/076374
Descrição da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela Invenção
O objeto da presente invenção é proporcionar um processo eficiente para a preparação de derivados de sulfamato-carboxilato os quais são úteis como materiais sintéticos ou intermediários para medicamento.
Meios para Resolver o Problema
A presente invenção é como segue. (1) Um processo para a preparação de um composto da fórmula (III):
Fórmula 3
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, arila op-15 cionalmente substituída, ou aril alquila inferior opcionalmente substituída, e R2 é alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (III)), caracterizado por reagir um composto da fórmula (I):
Fórmula 1
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 tem o mesmo significado conforme definido acima, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (I)), com um composto da fórmula (II):Fórmula 2
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R2 tem o mesmo significado conforme definido acima, e Hal é halo-gênio (referido nas partes que se seguem como Composto (II)), em solvente de tolueno na presença de no mínimo um dos aditivos selecionados entre o grupo consistindo em água, álcool, dimetilformamida, dimetilacetamida e di-metoxietano.
(2) O processo para a preparação do (1) acima, em que o aditivo é água ou isopropanol.
(3) Um processo para a preparação de um composto da fórmula (IV): Fórmula 4
<formula>formula see original document page 4</formula>
(4) Um processo para a preparação de um composto da fórmula (IVb):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 e R2 têm os mesmos significados conforme definido acima, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (IV)), caracterizado por obter um composto da fórmula (III), sal ou solvato do mesmo pelo processo do (1) acima, e oxidar o obtido composto, sal ou solvato do mesmo.
Fórmula 7
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R2 tem o mesmo significado conforme definido acima, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (IVb)), caracterizado por hidrolisar um composto da fórmula (llIa):Fórmula 5
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1a é alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou aril alquila inferior opcionalmente substituída, e R2 tem o mesmo significado conforme definido acima, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (llla)), para obter um composto da fórmula (lllb):
Fórmula 6
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R2 tem o mesmo significado conforme definido acima, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (lllb)), e oxi-10 dar o composto obtido, sal ou solvato do mesmo.
(5) O processo para a preparação do (4) acima, caracterizado por obter um composto da fórmula (llla):
Fórmula 8
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1a e R2 têm os mesmos significados conforme definido acima, sal ou solvato do mesmo pelo processo do (1) acima, e usar o composto obtido, sal ou solvato do mesmo.
(6) O processo para a preparação do (5) acima, caracterizadopor reagir sem isolar um composto da fórmula (llla) ou (lllb) ou o sal para darum composto da fórmula (IVb), sal ou solvato do mesmo.
(7) Um processo para a preparação de um composto da fórmula (VI):Fórmula 9
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R2, R3 e Z têm os mesmos significados conforme definido acima, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (VI)), caracterizado por obter um composto da fórmula (IV) ou (IVb), sal ou solvato do mesmo pelo processo de qualquer um dentre (3) a (6) acima, e reagir o composto obtido, sal ou solvato do mesmo com um composto da fórmula (V):
R3NH-Z (V)
em que R3 é hidrogênio ou alquilã inferior; Z é alquil inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (V)). (8) Um composto da fórmula (lllb-1):
Fórmula 10
<formula>formula see original document page 6</formula>
sal ou solvato do mesmo.
Efeito da Invenção
Um processo para a preparação da presente invenção pode ser usado para obter de modo fácil e seguro o Composto (III) ou (IV) em alta produção, e é útil para química verde.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Nesta descrição, "alquila inferior" inclui alquila reto ou ramificado C1 a C10, preferencialmente C1 a C6, e mais preferencialmente C1 a C3. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila, isohexila, n-heptila, isoheptila, n-octila, isooctila, n-nonila e n-decila. "Alquil inferior" de R1, R1aou R3 é preferencialmente metila ou etila. "Alquila inferior" de R2 é preferencialmente etila, isopropila ou t-butila.
A parte alquila inferior de "aril alquila inferior", "halogênio alquila inferior" ou "hidróxi alquila inferior" é a mesma que a "alquila inferior" acima.
Exemplos de substituintes para "alquila inferior opcionalmente substituída" de Z incluem (1) halogênio; (2) ciano; e (3) os seguintes grupamentos (i) a (xvi): (i) hidróxi, (ii) alcóxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquiltio inferior, (v) acila, (vi) acilóxi, (vii) carbóxi, (viii) alcoxicarbonila inferior, (ix) imino, (x) carbamoila, (xi) tiocarbamoila, (xii) alquilcarbamoil inferior, (xiii) alquiltio-carbamoila inferior, (xiv) amino, (xv) alquilamino inferior ou (xvi) heterociclil-carbonila, a qual pode ser opcionalmente substituída por no mínimo um dos grupamentos selecionados entre Grupamento de Substituintes (3 definido abaixo.
Exemplos de substituintes para "alquila inferior opcionalmente substituída" de R1 ou R1a incluem no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o grupo consistindo em halogênio, hidróxi opcionalmente protegido, mercapto, alcóxi inferior, alquenila inferior, dialquilamino inferior, alquiltio inferior, acila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoila, ciano, cicloal-quila fenoxila e heterociclila.
Exemplos de substituintes para "alquilinferior opcionalmente substituída" exceto para os de Z, R1 e R1a incluem no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o Grupo de Substituintes 3 definido abaixo.
"Alquenila inferior" inclui alquenila reta ou ramificada C2 a C10, preferencialmente C2 a C8 e mais preferencialmente C3 a C6 tendo no mínimo uma ligação dupla em posições arbitrárias. Exemplos incluem vinil, propenil, isopropenil, butenil, isobutenil, prenil, butadienil, pentenil, isopente-nil, pentadienil, hexenil, isohexenil, hexadienil, heptenil, octenil, nonenil e decenil.
Exemplos de substituintes para "alquenila inferior opcionalmente substituído" incluem halogênio, alcóxi inferior, alquenila inferior, amino, alqui-lamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoil, ciano, cicloalquil, fenila, alquilfenila inferior, alcoxifenil inferior, naftila e /ou heterociclila.
Exemplos de substituintes para "amino opcionalmente substituído" incluem o Grupo de Substituintes p abaixo, benzoila opcionalmente substituída e /ou heterociclilcarbonila opcionalmente substituída (em que o substituinte é hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior e/ou alquiltio inferior).
A parte alquila inferior de "alcóxi inferior", "alquiltio inferior", "al-quilcarbamoil inferior", "alquiltiocarbamoila inferior", "alquilamino inferior", "dialquilamino inferior", "alquilsulfinil inferior", "alquilsulfonila inferior", "alquil-sulfamoila inferior", "alcoxicarbonila inferior", "alcóxi inferior alquila inferior", "hidróxialquila inferior", "alcoxicarbonilamino inferior", "alquilfenil inferior", "alcoxifenil inferior", "halogênio alquila inferior", "fenila alcóxi inferior" ou "fenila alquiltio inferior" é a mesma que a "alquila inferior" acima.
Exemplos de substituintes para "alcóxi inferior opcionalmente substituída" incluem no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o Grupo de Substituintes p abaixo. É preferencial fenila, alquilfenila inferior, alcoxifenil inferior, naftila ou heterociclila.
"Acila" inclui (1) C1 a C10, preferencialmente C1 a C6 e mais preferencialmente C1 a C4 alquilcarbonil ou alquenilcarbonila reto ou ramificado, (2) C4 a C9 e preferencialmente C4 a C7 cicloalquilcarbonila e (3) C7 a C11 arilcarbonila. Exemplos incluem formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, velerila, pivaloila, hexanoila, acriloila, propioloila, metacriloila, crotonoila, ciclo-propilcarbonila, ciclohexilcarbonila, ciclohexilcarbonila e benzoila.
A parte acila de "acilóxi" é a mesma que acima.
O grupamento protetor de "hidróxi opcionalmente protegido" ou "hidróxi opcionalmente protegido alquila inferior" inclui todos os grupamentos protetores hidróxi usados geralmente. Exemplos incluem acila (por exemplo, acetila, tricloroacetila e benzoila), alcoxicarbonila inferior (por exemplo, t-butoxicarbonil), alquilsulfonila inferior (por exemplo, metanossulfonila), alcóxi inferior alquila inferior (por exemplo, metoximetila) e trialquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila)."Halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Especialmente preferencial é Flúor ou cloro.
A parte halogênio de "halogenofenila" ou "halogênio alquila inferior" é a mesma que o "halogênio" acima.
"Alquilenodióxi" inclui metilenodióxi, etilenodióxi, trimetilenodióxi, tetrametilenodióxi, pentametilenodióxi e hexametilenodióxi. É preferencial metilenodióxi ou etilenodióxi.
"Carbociclila" inclui "cicloalquila", "cicloalquenila", "bicicloalquila" e "arila".
"Cicloalquila" inclui C3 a C8 e preferencialmente C5 ou C6 alquila cíclica. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
Exemplos de substituintes para "cicloalquil opcionalmente substituída" incluem no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o Grupo de Substituintes (3 definido abaixo.
"Cicloalquenila" inclui a cicloalquila acima com no mínimo uma das ligações duplas em posições arbitrárias no anel. Exemplos incluem ci-clopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e ciclohexadienila.
"Bicicloalquila" inclui grupamentos C5 a C8 alicíclicos em que os dois anéis compartilham dois ou mais átomos e os quais são dados removendo um hidrogênio do grupamento C5 a C8 alicíclico. Exemplos incluem biciclo[2.1.0]pentil, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e bici-clo[3.2.1]octila.
"Arila" inclui carbociclila aromática monocíclica ou policíclica, e exemplos incluem fenila, naftila, antrila e fenantrila. Também inclui arila a qual é fundida com outra carbociclila não-aromática, e exemplos incluem indanila, indenila, bifenilila, acenaftila, tetraidronaftila e fluorenila. Especialmente preferencial é fenila.
Exemplos de substituintes para "carbociclila opcionalmente substituída" incluem no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o Grupo de Substituintes a e p abaixo. A "carbociclila" pode ser substituída em posições arbitrárias.Exemplos de substituintes para "arila opcionalmente substituída," ou "arila alquila inferior opcionalmente substituída," de R1 ou R1a incluem no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o grupo consistindo em ha-logênio, hidróxi opcionalmente protegido, mercapto, alquila inferior, halogênio alquila inferior, hidróxi alquila inferior, alcóxi inferior, alquenila inferior, di-alquilamino inferior, alquiltio inferior, acila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoila, ciano, cicloalquila, fenila, fenoxila, alquil fenila inferior, alcóxi fe-nila, halogenofenila, naftila e heterociclila.
Exemplos de substituintes para o outro "aril opcionalmente substituída," incluem no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o Grupo de Substituintes (3 definido abaixo.
A parte cicloalquila de "cicloalquilcarbamoila", "cicloalquilsulfa-moila" ou "cicloalquilóxi" é a mesma que o "cicloalquila" acima.
A parte arila de "arilsulfonila" ou "aril alquila inferior" é a mesma que a "arila" acima.
"Heterociclila" inclui heterociclo o qual contém no mínimo um heteroátomo opcionalmente selecionado entre ou grupo de O, S e N. Exemplos incluem heteroarila de 5 a 6 membros tais como pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazolila, triazinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, furila e tienila; heterociclila bicíclica fundida tal como indolila, isoindolila, in-dazolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, quinoxalinila, purinila, pteridinila, benzo-piranila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imidazopiridila, triazolopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, quinazolinila, naftiridinila, diidropiridila, tetraidroquinolila e tetraidrobenzotienila; heterociclila tricíclica fundida tal como carbazolila, acri-dinila, xantenila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila e dibenzofurila; heterociclila não-aromática tal como dioxanila, tiiranila, oxiranila, oxatiolanila, a-zetidinila, tianila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazoli-dinila, pirazolinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila,tiomorfolino, diidropiridila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiazolila e tetraidroisotiazolila.
Heterociclila fundida ao qual é fundida com um anel diferente de heterociclo (por exemplo, benzotiazolila) pode ter um radical de ligação sobre qualquer anel.
Preferencial como heterociclila de Z é imidazolila, benzotiazolila, isotiazolila, benzopiranila, morfolino, piridila, quinolila, pirimidila ou similares.
Exemplos de substituintes para "heterociclila opcionalmente substituída" são os mesmos que os substituintes para o "carbociclila" substituída acima.
A parte heterociclila de "heterociclilóxi", "heterocicliltio", "hetero-ciclilcarbonila" ou "heterociclilsulfonila" é a mesma que o "heterociclila" acima.
Grupo de Substituintes a é um grupo de (1) halogênio; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5) imino opcionalmente substituído por alquila inferior ou hidróxi; (6) os seguintes grupamentos (i) a (xxi): (i) hidróxi, (ii) alquila inferior, (iii) alquenila inferior, (iv) alcóxi inferior, (v) carbóxi, (vi) alcoxicarbonila inferior, (vii) acila, (viii) acilóxi, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alquiltio inferior, (xii) carbamoila, (xiii) alquilcarbamoila inferior, (xiv) cicloalquilcarbamoila, (xv) tiocarbamoila, (xvi) alquiltiocarbamoila inferior, (xvii) alquilsulfinila inferior, (xviii) alquilsulfonila inferior, (xix) sulfamoila, (xx) alquilsulfamoila inferior e (xxi) cicloalquilsulfamoila, o qual pode ser opcionalmente substituída por no mínimo um dos grupamentos selecionados entre o Grupo de Substituintes (3; (7) os seguintes grupamentos (i) a (v): (i) cicloalquila, (ii) cicloalquenila, (iii) cicloalquilóxi, (iv) amino e (v) alquilenodióxi, o qual pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado entre o Grupo de Substituintes (5, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, hidróxi opcionalmente protegido-alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquilsulfonila inferior e /ou arilsulfo-nil; e (8) os seguintes grupamentos: (i) fenila, (ii) naftila, (iii) fenóxi, (iv) fenila-alcóxi inferior, (v) feniltio, (vi) fenila-alquiltio inferior, (vii) fenilazo, (viii) heterociclila, (ix) heterociclilóxi, (x) heterocicliltio, (xi) heterociclilcarbonil e (xii) hete-rociclilsulfonil, o qual pode ser opcionalmente substituído por um substituinteselecionado entre Substituinte (3, alquila inferior, halogênio-alquil inferior e/ou oxo.
Grupo de Substituintes (3 é um grupo de halogênio, hidróxi opcionalmente protegido, mercapto, alcóxi inferior, alquenila inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acila, car-bóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoila, ciano, cicloalquila, fenila, fenoxila, alquilfenila inferior, alcoxifenila inferior, halogenofenila, naftila e heterociclila.
Um composto da fórmula (I), (III), (IV) ou (VI) na presente invenção pode ser o sal. Exemplos incluem sais de ácido inorgânico tal como á-cido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; sais de ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico e ácido cítrico; sais de base orgânica tal como amônio,' trimetilamônio e trietilamônio; sais de metal de álcali tal como sódio e potássio; e sais de metal alcalino terroso tal como cálcio e magnésio.
O Composto (III) ou (IV) pode ser preparado de acordo com os processos seguintes.
Processo A
Fórmula 11
<formula>formula see original document page 12/formula>
Na fórmula, R1 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou arila alquila inferior opcionalmente substituída, R2 é alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquil opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, e Hal é halogênio.
A Primeira Etapa
O Composto (I) é reagido com haleto sulfinila. Composto (II) em solvente de tolueno na presença de no mínimo um dos aditivos selecionados entre o grupo consistindo em água, álcool, dimetilformamida, dimetilacetami-da e dimetoxietano, caso necessário, com base para dar o Composto (III).
A quantidade de Composto (II) pode ser cerca de 1 equivalentemolar ou mais e preferencialmente cerca de 1,3 equivalente molar ou mais, e cerca de 3 equivalente molar ou menos e preferencialmente cerca de 1,5 equivalente molar ou menos com relação a 1 mol do Composto (I).
Exemplos de aditivos incluem água, metanol, etanol, isopropa-nol, n-propanol, n-butanol, t-butanol, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetoxietano e a mistura de 2 ou 3 tipos de aditivos selecionados entre os mesmos. É preferencial água ou isopropanol.
É preferencial que a quantidade do aditivo seja decidida considerando a quantidade de Composto (I) e (II), solubilidade, estabilidade contra o aditivo e similar. Por exemplo, quando o peso do Composto (I) é v (g), a quantidade do aditivo pode ser cerca de 0,5v (ml) ou mais e preferencialmente cerca de 1v (ml) ou mais, e cerca de 5v (ml) ou menos e preferencialmente cerca de 2v (ml) ou menos.
A quantidade do solvente de tolueno não é especialmente limitada. Pode ser usada a quantidade arbitrária para dar uma pasta semifluida ou solução reativa . Por exemplo, quando o peso do Composto (I) é v (g), a quantidade do solvente pode ser cerca de 1v (ml) ou mais preferencialmente cerca de 2v (ml) ou mais. A quantidade máxima não é especialmente limitada, mas cerca de 10v (ml), preferencialmente cerca de 8v (ml) e mais preferencialmente cerca de 5v (ml) considerando a eficiência da preparação.
Exemplos de bases incluem trietilamina, piridina, diisopropileti-lamina, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e carbonato de hidrogênio de sódio. A quantidade da base é cerca de 1 equivalente molar ou mais e preferencialmente cerca de 2 equivalente molar ou mais, e cerca de 5 equivalente molar ou menos e preferencialmente cerca de 4 equivalente molar ou menos com relação a 1 mol do Composto (I).
A reação pode ser realizada a -20 9C até sob aquecimento, preferencialmente cerca de -10 a 50 9C e mais preferencialmente cerca de 0 a 20 eC, por cerca de 5 minutos até 10 horas e preferencialmente cerca de 1 a 3 horas.
O Composto (III) obtido pode ser isolado ou proporcionado para a próxima etapa sem isolamento. Quando é usado na etapa seguinte semisolamento, há uma vantagem que as etapas podem ser realizadas em sucessão.
Como um solvente usado nesta etapa, é especialmente preferencial tolueno, mas podem ser usados éster acético (acetato de etila, metil acetato, isopropil acetato ou isobutil acetato), tetraidrofurano, benzeno, xileno, benzene chloride, diclorometano ou similares.
A Segunda Etapa
O Composto (IV) é obtido submetendo o Composto (III) a reação de oxidação em um solvente apropriado com um agente de oxidação arbitrário por um método de conhecimento geral.
Um solvente pode ser selecionado considerando a propriedade de um substrato ou um agente de oxidação ou similar. Exemplos incluem tolueno, dimetilformamida, tetraidrofurano e acetato de etila.
A solução da reação obtida na primeira etapa sem isolar o Composto (III) pode ser submetida à reação de oxidação. No caso em que o Composto (III) na solução da reação obtida na primeira etapa ser um composto em que R1 é hidrogênio, é possível que o Composto (III) seja transformado para o sal, a água é adicionada ao mesmo e a mistura é submetida a reação de oxidação em uma solução aquosa por um método de conhecimento geral. O mesmo tolueno que na etapa anterior ou água é preferencialmente usado como um solvente.
A quantidade do solvente não é limitada. Pode ser usada uma quantidade arbitrária para dar uma pasta semifluida ou solução reativa. Por exemplo, quando o peso do Composto (III) é v (g), a quantidade mínima do solvente é cerca de 1v (ml), preferencialmente cerca de 2v (ml) e mais preferencialmente cerca de 3v (ml). A quantidade máxima não é limitada, mas cerca de 10v (ml), preferencialmente cerca de 8v (ml) e mais preferencialmente cerca de 5v (ml) considerando a eficiência da preparação.
Pode ser usado um agente de oxidação arbitrário. Exemplos de agentes de oxidação incluem ácido peracético, ácido m-cloroperbenzóico, ácido pertrifluoroacético, periodato de sódio, monoperoxi ftalato de magnésio (MMPP), permanganato de potássio, hipoclorito de sódio, hipoclorito de cál-cio, ácido perclórico, ácido cloroso, oxônio (2KHSO5KHSO4K2SO4) e 02. É preferencial peróxido.
Peróxido pode ser usado como solução de peróxido de hidrogênio. Como um catalisador, pode ser usado tetraidrato de moiibdato de amô-nio ((NH4)6Mo7024'4H20), tungstato de sódio, o hidrato ou similares. A quantidade de superóxido pode ser cerca de 0,5 equivalente molar ou mais e preferencialmente cerca de 1 equivalente molar ou mais, e cerca de 3 equivalente molar ou menos e preferencialmente 2 equivalente molar ou menos com relação a 1 mol do Composto (III). A quantidade mínima de catalisador pode ser cerca de 0,005 equivalente molar ou mais e preferencialmente cerca de 0,01 equivalente molar ou mais, e cerca de 0,1 equivalente molar ou menos e preferencialmente cerca de 0,06 equivalente molar ou menos com relação a 1 mol do Composto (III).
A temperatura da reação não é limitada, mas geralmente cerca de 0 a 100 9C e preferencialmente cerca de 20 a 60 9C.
O tempo da reação não é limitada, mas geralmente cerca de 1 a 24 horas e preferencialmente cerca de 1 a 5 horas.
Depois de acabar a reação, o composto alvo, Composto (IV), é cristalizado adicionando ácido tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico a cerca de 10 a 50 QC e preferencialmente cerca de 20 a 30 9C, e agitando por cerca de 15 minutos a 10 horas e preferencialmente a 30 minutos a 3 horas. E em seguida, o composto alvo, Composto (IV), pode ser obtido lavando, filtrando e secando por um método de conhecimento geral.
Conforme mostrado em um exemplo comparativo descrito abaixo, quando o Composto (I) e o Composto (II) foram reagidos na ausência de um aditivo em solvente de tolueno, o índice de preparação do composto alvo, Composto (III), permaneceu em torno de 50%. Além disso, os presentes inventores confirmaram que os índices de preparação do Composto (III) foram alterados por lote porque a reatividade do Composto (I) se alterou por factores tais como forma de cristal. Por outro lado, um processo da presente invenção foi realizado preferencialmente e de modo estável em todos os lotes reagindo o Composto (I) e o Composto (II) na presença de um aditivo e ocomposto alvo, Composto (III), pode ser obtido de modo estável com um índice de preparação elevado, cerca de 95%.
Os presentes inventores confirmaram que a solubilidade do Composto (I) em tolueno foi menor do que a solubilidade em acetato de etila ou tetraidrofurano no Documento de Patente 2. Nesta circunstância, as pessoas versadas na técnica devem esperar que seja geralmente difícil realizar a reação. No entanto, de acordo com um processo da presente invenção, o composto alvo pode ser obtido em índice de preparação muito elevado u-sando um aditivo. Adicionalmente, embora o Composto (II) seja instável em água ou similar, a reação é preferencialmente realizada sem degradação do Composto (II) de acordo comum processo da presente invenção.
Comparado com processos descritos no Documento de Patente 1 ou 2, o presente processo é útil como um processo para a preparação industrial porque a primeira etapa e a segunda etapa podem ser realizadas em sucessão e o composto alvo pode ser obtido sem diclorometano ou similar cuja aplicação não é ambientalmente preferencial.
Processo B
Quando o Composto (III) obtido pela primeira etapa do Processo A acima é um composto em que R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou aril alquila inferior opcionalmente substituída, o Composto (Illb) pode ser obtido submetendo à etapa de hidró-lise antes da segunda etapa do Processo A acima, e em seguida submnetido a reação de oxidação.
Fórmula 12
<formula>formula see original document page 16</formula>Na fórmula, R1a é alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou arila alquila inferior opcionalmente substituída, R2 é alquil inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, e Hal é halogênio.
A Primeira Etapa
O Composto (llla) é obtido pelo mesmo processo que a primeita etapa do Processo A acima.
A Segunda Etapa
O Composto (lllb) é obtido por hidrólise do Composto (llla) em um solvente apropriado com base arbitrária e água por um método de conhecimento geral.
Um solvente pode ser selecionado considerando a propriedade de um substrato ou agente de oxidação ou similar. Exemplos incluem tolue-no, dimetilformamida, tetraidrofurano, benzeno, xileno, benzeno cloreto e diclorometano.
A quantidade de solvente não é limitada. Pode ser usada uma quantidade arbitrária para dar uma pasta semifluida ou solução reativa. Por exemplo, quando o peso do Composto (llla) is v (g), a quantidade mínima do solvente é cerca de 1 v (ml), preferencialmente cerca de 2v (ml) e mais preferencialmente cerca de 3v (ml). A quantidade máxima não é limitada, mas cerca de 10v (ml), preferencialmente cerca dé 8v (ml) e mais preferencialmente cerca de 5v (ml) considerando a eficiência da preparação. Base e água são adicionados à solução preparada conforme acima.
Alternativamente, base e água podem ser adicionados a uma solução de reação sem isolar o Composto (llla) obtido pela primeira etapa.
A quantidade aditiva de água não é especialmente limitada. Por exemplo, quando peso do Composto (llla) é v (g), a quantidade mínima de água adicionada é cerca de 1v (ml), preferencialmente cerca de 2v (ml) e mais preferencialmente cerca de 3v (ml). A quantidade máxima não é limitada, mas cerca de 10v (ml), preferencialmente cerca de 8v (ml) e mais preferencialmente cerca de 5v (ml) considerando a eficiência da preparação. Quando o Composto (llla) obtido na primeira etapa é submetido a esta etapacomo uma solução da reação sem isolamento, a quantidade mínima de água adicionada é cerca da metade de e preferencialmente cerca do mesmo volume da solução da reação. A quantidade máxima é cerca de 10 vezes e preferencialmente cerca de 3 vezes o volume da solução da reação.
Como uma base, pode ser usado hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidróxido de potássio ou similar. A quantidade da base pode ser cerca de 1 equivalente molar ou mais e preferencialmente cerca de 2 equivalente molar ou mais, e cerca de 5 equivalente molar ou menos e preferencialmente cerca de 3 equivalente molar ou menos com relação a 1 mol do Composto (IIIa).
A temperatura da reação não é limitada, mas geralmente cerca de 0 a 80 eC e preferencialmente cerca de 20 a 50 SC.
O tempo da reação é preferencialmente cerca de 1 a 24 hours e mais preferencialmente cerca de 1 a 10 horas.
O Composto (lllb) pode ser isolado da camada de água da solução da reação obtida ou proporcionado para a próxima etapa como camada de água sem isolamento. Quando é usado na próxima etapa sem isolamento, há uma vantagem que as etapas podem ser realizadas em sucessão.
Quando se usa peróxido como um agente de oxidação na próxima etapa, a reação de oxidação pode ser preferencialmente realizada neutralizando antes a solução da reação com ácido tal como ácido sulfúrico clorídrico.
A Terceira Etapa
O composto alvo, Composto (IVb), é obtido pelo mesmo processo que a segunda etapa do Processo A acima.
O Documento de Patente 2 descrito acima descreve um método para ligar o Composto (I) e o Composto (II) para dar o Composto (Mia), oxidando o Composto (llla) para dar o Composto (IV) em que R1 é alquila inferior, e hidrolisando depois de transformar o Composto (IV) em isômero trans para dar o Composto (IVb). De acordo com este método, a produção do Composto (Ia) para Composto (IVb) foi em torno de 50%. O rendimento permaneceu somente de 70% ou menos mesmo se for excluída a perda naetapa de transformação em isômero trans. Além disso, a reação foi realizada isolando cada intermediário da reação e alterando o solvente da reação para um solvente diferente tal como acetato de etila, dimetilformamida, tolu-eno ou tetraidrofurano.
Os presentes inventores descobriram que o Composto (llla) foi degradado sob a condição ácida, e completaram um método para obter o composto alvo, o Composto (IVb), com alto rendimento, em torno de 90% (rendimento do Composto (I)), submetendo a reação de oxidação depois de hidrólise alcalina. De acordo com um processo da presente invenção, o composto alvo pode ser obtido de modo eficiente e seguro porque as etapas desde a primeira etapa até a terceira etapa podem ser realizadas em sucessão e não se usa diclorometano ou similar.
O Composto (VI) pode ser preparado reagindo o Composto (IVb) obtido no Processo A ou B acima com o Composto (V).
Quando um composto em que R1 é alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou aril alquila inferior opcionalmente substituída, sal ou solvato do mesmo (referido nas partes que se seguem como Composto (IVa)) pode ser obtido pelo Processo A acima, o composto é transformado no Composto (IVb) antes hidrolisando.
Fórmula 13
<formula>formula see original document page 19</formula>
Na fórmula, R1a é alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou aril alquila inferior opcionalmente substituída, R2 é alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, R3 é hidrogênio ou alquila inferior, e Z é alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, amina opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída ou heteroci-clila opcionalmente substituída.O Composto (VI) pode ser obtido reagindo o Composto (V) com o Composto (IVb). Esta reação pode ser realizada de acordo com a reação de amidação descrita no Documento de Patente 1 acima ou similar.
Por exemplo, o Composto (IVb) e um ativador tal como haleto ácido (por exemplo, usa-se cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo ou similar), anidrido ácido ou éster ativado do Composto (V) são reagidos em um solvente apropriado a cerca de 0 a 100 SC por cerca de 3 minutos a 10 horas.
Como um solvente, pode ser usado tetraidrofurano, dimetilfor-mamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, cicloexano, hexano, clorofórmio, acetato de etila, acetato de butila, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água, a mistura de solventes ou similar. É preferencial tolueno ou tetraidrofurano. Adicionalmente, caso necessário, pode ser usado ativador tal como base (É preferencial trietilamina, piridina ou similar), cloreto de tionila, haleto ácido (por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou oxicloreto de fósforo), anidrido ácido ou éster ativado.
Como o processo alternativo, o composto alvo pode ser obtido reagindo o Composto (IVb) e o Composto (V) em um solvente apropriado (por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, cicloexano, hexano, clorofórmio, acetato de etila, acetato de butila, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água ou a mistura de solventes) na presença de um agente de condensação a cerca de 0 a 100 eC por cerca de 3 minutos a 10 horas.
Exemplos de agentes de condensação incluem 1,1-carbonildi- imidazol, dicicloexil carbodiimida e carbodiimida (1-etil-3-(3'-dimetilamino propil) carbodiimida) hidrossolúvel.
Exemplos dos grupamentos de Z são os seguintes.Fórmula 14
<formula>formula see original document page 21</formula>
O Composto (VI) obtido conforme acima é útil como um antago-nista de NPYY5 receptores.
Esta invenção é adicionalmente explicada pelos seguintes Exemplos, os quais não se pretende que limitem o âmbito da presente invenção.Exemplo 1
Fórmula 15
<formula>formula see original document page 22</formula>
Aditivo: Água
Ao cloridrato do Composto (1-1) (10,00 g), foram adicionadostolueno (40 ml_), trietilamina (10,72 g) e água da bica (20 mL) e a mistura foiesfriada até 3 QC. O Composto (11-1) (7.45g) foi adicionado gota a gota àmesma a 3 a 6 ÕC durante 65 minutos. Esta solução da reação foi agitada a0 a 10 eC por cerca de 60 minutos e em seguida separada para obter a ca-mada superior (46,69 g) (Composto (llla-1) em solução de tolueno). A estasolução da reação, foram adicionadas água da bica (40 mL) e solução a48% de NaOH (10,03 g). A mistura foi agitada a cerca de 40 9C por 2 horas,e em seguida separada para obter a camada inferior. Solução a 20% de á-cido sulsulúrico (17,54 g) foi adicionada gota a gota à mesma a 40 a 48 QCpara ser pH 6.5 (Composto (lllb-1) na solução da reação). A esta solução dareação, foi adicionado diidrato de tungstato de sódio (794 mg). Solução a35% de peróxido de hidrogênio (9,36 g) foi adicionada gota a gota à mesmaa 32 a 52 BC durante 61 minutos. Esta solução da reação foi agitada a cercade 40 eC por 90 minutos. 18,12 g de uma solução em que sulfito de sódio(8.00g) foi dissolvido em água da bica (100 g) foi adicionado gota a gota àmesma e o excesso de superóxido foi removido. A esta solução da reação,foi adicionada gota a gota solução a 20% de ácido sulsulúrico (12,32 g) a 40a 45 QC para ser pH3. A mistura foi agitada a cerca de 2 9C por 120 minutos.A mistura da reação foi filtrada, e em seguida o filtrado foi lavado com 30 mLde água da bica. O cristal não secado foi coletado e secado sob pressãoreduzida com aquecimento (80 9C) para dar 11,41 g do Composto (IVb-1)(90,0% de rendimento, com base no cloridrato do Composto (1-1)).
Composto (lllb-1)
1H-NMR (CDCI3TMS padrão interno 300MHz)
õ 1,05-1,20 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 2,09 (t, 4H, J = 14Hz), 2,28(tt, 1H, J = 12,0, 3.6Hz), 3,18 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 6,0Hz)
Análise Elementar:
Calculado: C, 53,41; H, 8,56; N, 5,66; S, 12,96
Encontrado: C, 53,21; H, 8,59; N, 5,85; S, 12,57
Ponto de fusão: Degradando acima de cerca de 180 eC
Exemplo 2
Aditivo: Isopropanol
Ao cloridrato do Composto (1-1) (7,00 g), foram adicionados tolu-eno (28 mL), trietilamina (7,50 g) e isopropanol (7 mL) e a mistura foi esfria-da até 3 -C. O Composto (11-1) (5,21 g) foi adicionado gota a gota à mesmaa 2 a 8 9C durante 17 minutos. Esta solução da reação foi agitada a 0 a 109C por cerca de 60 minutos. Água da bica (14 mL) foi adicionada à mesma eseparada para obter a camada superior (36,31 g) (Composto (llla-1) em so-lução de tolueno). A esta solução da reação, foram adicionadas água dabica (28 mL) e solução a 48% de NaOH (7,02 g). A mistura foi agitada a cer-ca de 25 9C por 4 horas, e em seguida separada para obter a camada inferi-or. Solução a 20% de ácido sulsulúrico (12,73 g) foi adicionada gota a gotaà mesma em cerca de temperatura ambiente para ser pH 7.5 (Composto(lllb-1) na solução da reação). A esta solução da reação, foi adicionado dii-drato de tungstato de sódio (556 mg). Solução a 35% de peróxido de hidro-gênio (6.55g) foi adicionada gota a gota à mesma a 40 a 43 9C durante 59minutos. Depois de agitar esta solução da reação a cerca de 40 eC por 120minutos, 4,63 g de uma solução em que sulfito de sódio (8,00 g) foi dissolvi-do em água da bica (100g) foi adicionado gota a gota à mesma e o excessode superóxido foi extinto. A esta solução da reação, foi adicionada gota agota solução a 20% de ácido sulsulúrico (8,39 g) a cerca de temperaturaambiente para ser pH 3. A mistura foi agitada a cerca de 2 eC por cerca de30 minutos. A mistura da reação foi filtrada, e em seguida o filtrado foi lava-do com 21 mL de água da bica. O cristal não secado foi coletado e secadosob pressão reduzida com aquecimento (80 eC) para dar 7,86 g do Compos-to (IVb-1) (88,5% de rendimento, com base no cloridrato do Composto (I-1))-Exemplo 3
Aditivo: Metanol
Ao cloridrato do Composto (1-1) (7,00 g), foram adicionados tolu-eno (35 mL), trietilamina (7,50g) e metanol (7 mL) e a mistura foi esfriada até3 QC. O Composto (11-1) (5,21 g) foi adicionado gota a gota à mesma a 2 a 99C durante 48 minutos. Trietilamina (7,50 g) foi adicionada à mesma e oComposto (11-1) (5,21 g) foi adicionado gota a gota a 2 a 9 SC. Trietilamina(7,50 g) foi adicionada à mesma e o Composto (11-1) (5,21 g) foi adicionadogota a gota a 2 a 9 9C. Depois de agitar esta solução da reação a 0 a 10 eCpor cerca de 30 minutos, água da bica (14 mL) foi adicionada à mesma eseparada para obter a camada superior (46,57 g) (Composto (llla-1) em so-lução de tolueno). O índice de preparação do Composto (llla-1) foi de94,5%.
Foram comparados os índices de preparação do Composto (llla-1) nos Exemplos acima e um caso em que o aditivo não foi adicionado.
Tabela 1
<table>table see original document page 24</column></row><table>
(1V da quantidade de um aditivo significa 1 mL relativo a 1 g do substrato.)
Para realizar a próxima reação sem isolar o Composto (llla-1), oíndice de preparação foi calculado quantificando a solução da reação comHPLC sem isolar o composto em todos os casos.
Foi esclarecido que os índices de preparação do Composto (llla-1) foram consideravelmente reforçados nos casos em que um aditivo foi adi-cionado comparados com o caso em que não foi usado um aditivo.Aplicabilidade Industrial
Um processo da presente invenção é útil como um processo para a preparação industrial porque pode preparar de modo seguro e eficaz o Composto (III) e (IV).
Claims (8)
1. Processo para a preparação de um composto da fórmula (III):Fórmula 3 <formula>formula see original document page 26</formula>em que R1 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, arila op-cionalmente substituída, ou aril alquila inferior opcionalmente substituída, eR2 é alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmentesubstituída ou arila opcionalmente substituída, sal ou solvato do mesmo, ca-racterizado por reagir um composto da fórmula (I):Fórmula 1 <formula>formula see original document page 26</formula>em que R1 tem o mesmo significado conforme definido acima, sal ou solvatodo mesmo com um composto da fórmula (II):Fórmula 2 <formula>formula see original document page 26</formula>em que R2 tem o mesmo significado conforme definido acima, e Hal é halo-gênio,em solvente de tolueno na presença de no mínimo um dos aditivos selecio-nados entre o grupo consistindo em água, álcool, dimetilformamida, dimetila-cetamida e dimetoxietano.
2. Processo para a preparação de acordo com a reivindicação 1,em que o aditivo é água ou isopropanol.
3. Processo para a preparação de um composto da fórmula (IV):Fórmula 4<formula>formula see original document page 27</formula>em que R1 e R2 têm os mesmos significados conforme definido acima,sal ou solvato do mesmo,caracterizado por obter um composto da fórmula (III), sal ou solvato domesmo pelo processo da reivindicação 1, e oxidar o composto obtido, sal ou solvato do mesmo.
4. Processo para a preparação de um composto da fórmula (IVb):Fórmula 7 <formula>formula see original document page 27</formula>em que R2 tem o mesmo significado conforme definido acima,sal ou solvato do mesmo,caracterizado por hidrolisar um composto da fórmula (Mia):Fórmula 5 <formula>formula see original document page 27</formula>em que R1a é alquila inferior opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, ou aril alquila inferior opcionalmente substituída, e R2 tem omesmo significado conforme definido acima, sal ou solvato do mesmo paraobter um composto da fórmula (lllb):Fórmula 6 <formula>formula see original document page 27</formula>em que R2 tem o mesmo significado conforme definido acima, sal ou solvatodo mesmo e oxidar o composto obtido, sal ou solvato do mesmo.
5. Processo para a preparação de acordo com a reivindicação 4,caracterizado por obter um composto da fórmula (IIIa):Fórmula 8 <formula>formula see original document page 28</formula>em que R1a e R2 têm o mesmo significado conforme definido acima, sal ousolvato do mesmo pelo processo como definido na reivindicação 1, e usar ocomposto obtido, sal ou solvato do mesmo.
6. Processo para a preparação de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por reagir sem isolar um composto da fórmula (llla) ou (lllb) ouo sal para dar um composto da fórmula (IVb), sal ou solvato do mesmo.
7. Processo para a preparação de um composto da fórmula (VI):Fórmula 9 <formula>formula see original document page 28</formula>em que R2, R3 e Z têm o mesmo significado conforme definido acima,sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado por obter um composto da fórmula (IV) ou (IVb), sal ou solvato do mesmo pelo processo de qualquer uma das reivindicações 3 a 6, e reagiro composto obtido, sal ou solvato do mesmo com um composto da fórmula (V): R3NH-Z (V)em que R3 é hidrogênio ou alquila inferior; Z é alquila inferior opcionalmentesubstituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, amina opcionalmen-te substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, carbociclila opcio-nalmente substituído ou heterociclila opcionalmente substituída, sal ou solva-to do mesmo.
8. Composto da fórmula (lllb-1):Fórmula 10 <formula>formula see original document page 29</formula>sal ou solvato do mesmo.
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