JPH01207269A - アミン誘導体およびその塩 - Google Patents
アミン誘導体およびその塩Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なアミン誘導体およびその項に関する。
さらに詳しくは、次の一般式CIJ
[式中 R1は置換基をMしていてもよいアリールまた
は複索環式基を、142は置換基をMしていてもよいフ
リル、チエニル、またはビリゾル基を、pは0,1,2
.または3を、Xは、酸素または懺貢原子を、qは2.
3.または4を、2は酸素、もしくは硫黄原子、式NR
4で表わされる基(式中、R4は、水素原子、マタハシ
アン、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、アルケニル、
アルコキシ、1−xi’t−vしていてもよいアシル、
d侯基kmしていてモヨいアリール、カルバモイル、ス
ルファモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホ
ニル、(を侠基をMしていてもよいアリールスルホニル
、置換基’に!していてもよいアリールオキシ、を侯基
を肩していてもよいアシルアミノ、アルコキシカルボニ
ルアミノまたはカルボキシアルキルアミノ−MSヲ示す
。)、または弐C1(R5で表わされる基(式中 R5
は、ニトロ、置換基を有していてもよいアシル、置換f
ie有していてもよいアリール、アルキルスルホニル、
またはt換基をイしていてもよいアリールスルホニル基
をそれぞれ示す。)を、Yはメチレンf;5を、そして
R3が、水素原子またはヒドロキシル保@基をそれぞれ
示す。」で表わされる新規なアミン誘導体およびその塩
に関する。
は複索環式基を、142は置換基をMしていてもよいフ
リル、チエニル、またはビリゾル基を、pは0,1,2
.または3を、Xは、酸素または懺貢原子を、qは2.
3.または4を、2は酸素、もしくは硫黄原子、式NR
4で表わされる基(式中、R4は、水素原子、マタハシ
アン、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、アルケニル、
アルコキシ、1−xi’t−vしていてもよいアシル、
d侯基kmしていてモヨいアリール、カルバモイル、ス
ルファモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホ
ニル、(を侠基をMしていてもよいアリールスルホニル
、置換基’に!していてもよいアリールオキシ、を侯基
を肩していてもよいアシルアミノ、アルコキシカルボニ
ルアミノまたはカルボキシアルキルアミノ−MSヲ示す
。)、または弐C1(R5で表わされる基(式中 R5
は、ニトロ、置換基を有していてもよいアシル、置換f
ie有していてもよいアリール、アルキルスルホニル、
またはt換基をイしていてもよいアリールスルホニル基
をそれぞれ示す。)を、Yはメチレンf;5を、そして
R3が、水素原子またはヒドロキシル保@基をそれぞれ
示す。」で表わされる新規なアミン誘導体およびその塩
に関する。
而して、その目的とするところは、人および動物に頻繁
に見られる消化性潰瘍の治療に有用な化合物およびその
塩を提供せんとするにるる。
に見られる消化性潰瘍の治療に有用な化合物およびその
塩を提供せんとするにるる。
さらに本発明の他の目的は、ヒスタミンHz受容体にお
いてヒスタミンと競合的に拮抗する新規な化合物を提供
するにある。
いてヒスタミンと競合的に拮抗する新規な化合物を提供
するにある。
不発明者らは、ヒスタミンH2抑制作用を有する化合物
が、消化性潰瘍の治療に有用であることに看目し%H2
受谷体においてヒスタミンと競合的に拮抗する化合物に
ついて、我意研究した結果、一般式(IJで表わされる
新規なアミン誘導体およびその瓜が、所期の目的を満足
させることを見出し、本発明を児属するに至った。
が、消化性潰瘍の治療に有用であることに看目し%H2
受谷体においてヒスタミンと競合的に拮抗する化合物に
ついて、我意研究した結果、一般式(IJで表わされる
新規なアミン誘導体およびその瓜が、所期の目的を満足
させることを見出し、本発明を児属するに至った。
本発明の一般式(IJで表わされるアミン評を有すると
ころに待機かめる。
ころに待機かめる。
本明細省において、アルキル基とは、たとえば、メチル
、エチル、プロピル、イングロビル、n−ブチル、イソ
ブチル、 sea、−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
およびオクチルなどのC1〜8 アルキル基ヲ;アルケ
ニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、インゾロペニ
ルおよびブテニルなどのC2〜4アルケニル基を;シク
ロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシク
ロブチルなどのC3〜アシクロアルキル基ヲ;アルコキ
シ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ。
、エチル、プロピル、イングロビル、n−ブチル、イソ
ブチル、 sea、−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
およびオクチルなどのC1〜8 アルキル基ヲ;アルケ
ニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、インゾロペニ
ルおよびブテニルなどのC2〜4アルケニル基を;シク
ロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシク
ロブチルなどのC3〜アシクロアルキル基ヲ;アルコキ
シ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ。
ゾロボキシ、インゾロボキシ、およびn−ブトキシなど
のC1〜4 アルコキシ基を;アルケニルオキシ基とに
、たとえば、ビニルオキシ、アリルオキシ、イングロペ
ニルオキシ、およびブテニルオキシなどのC2〜4 ア
ルケニルオキシ基を;アルキルチオ基とは、たとえば、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イン7’oビ
ルチオ、およびn−ブチルチオなどのC1〜4 アルキ
ルチオ基ヲ;ヒドロキシアルキル基とは、たとえば、ヒ
ドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキ
シエチル、3−ヒドロキシゾロビル、および4−ヒドロ
キシブチルなどのヒドロキシC1〜4アルキル基を;ア
ルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、
エトキシメチル、2−メトキシエチル、および3−メト
キシプロピルなどのC1〜4アルコキシ−〇l〜4 ア
ルキル基を;ハロゲノアルキル基とは、たとえば、モノ
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ゾプロ
モメチル、およびトリフルオロメチルなどのハロゲノ−
01〜4 アルキル基金;アルキルアミノ基とは、たと
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、 n−fロピル
アミノ、およびn−ブチルアミノなどの01〜4アルキ
ルアミノ基乞;シアルキルアミノ基とは、たとえば、ジ
メチルアミノ、エチルメチルアミン、ジエチルアミノ、
およびシーn−ブチルアミノなどのシー〇!〜4 アル
キルアミノ基金;アシル基とは、ホルミル基、アセチル
。
のC1〜4 アルコキシ基を;アルケニルオキシ基とに
、たとえば、ビニルオキシ、アリルオキシ、イングロペ
ニルオキシ、およびブテニルオキシなどのC2〜4 ア
ルケニルオキシ基を;アルキルチオ基とは、たとえば、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イン7’oビ
ルチオ、およびn−ブチルチオなどのC1〜4 アルキ
ルチオ基ヲ;ヒドロキシアルキル基とは、たとえば、ヒ
ドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキ
シエチル、3−ヒドロキシゾロビル、および4−ヒドロ
キシブチルなどのヒドロキシC1〜4アルキル基を;ア
ルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、
エトキシメチル、2−メトキシエチル、および3−メト
キシプロピルなどのC1〜4アルコキシ−〇l〜4 ア
ルキル基を;ハロゲノアルキル基とは、たとえば、モノ
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ゾプロ
モメチル、およびトリフルオロメチルなどのハロゲノ−
01〜4 アルキル基金;アルキルアミノ基とは、たと
えば、メチルアミノ、エチルアミノ、 n−fロピル
アミノ、およびn−ブチルアミノなどの01〜4アルキ
ルアミノ基乞;シアルキルアミノ基とは、たとえば、ジ
メチルアミノ、エチルメチルアミン、ジエチルアミノ、
およびシーn−ブチルアミノなどのシー〇!〜4 アル
キルアミノ基金;アシル基とは、ホルミル基、アセチル
。
ゾロピオニル、インバレリル、およびピバロイルなどの
C2〜S アルカノイルf5t;アシルオキシ基とは、
前述したアシル基が酸素原子と結合したアシル−〇−基
を;アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、
およびインダニルなどの芳査族炭化水索から誘導さルる
基を;アルアルキル基とは、たとえば、ベンシル、フェ
ネチル、およびナフチルメチルなどのアルアルキル基ヲ
;アシルオキシアルキル基とは、前述したアシルオキシ
基がアルキル基に置保したアシルオキシC!〜4 アル
キル&、ヲ;カルバモイル基とは、たとえば、N)i、
CO−、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボ
ニル、およびfロビルアミノヵルボニルなどのC皿〜4
アルキルアミノカルボニル基、並び(・こツメチルア
ミノカルボニル、およびジエチルアミノカルボニルなど
のシー〇l〜4アルキルアミノカルlニル基ヲ;スルフ
ァモイル基とは、たとえば、 NH2St)2−、メチ
ルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、および
10ビルアミノスルホニルなどのC,〜4 アルキルア
ミンスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル、および
ジエチルアミノスルホニルなどのシーC1〜4 アルキ
ルアミノスルホニル冶金;アルキルスルホニル基トは、
たとえば、メタンスルホニル、およびエタンスルホニル
などのC1〜4 アルキルスルホニル基ヲ;アリールス
ルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、およ
びナフタレンスルホニルなどのアリールスルホニル基ヲ
;アシルアミノ基とは、前述したアシル基でアミン基が
11を侯されたアシルアミノSを;アリールオキシ基と
は、たとえば、フェニルオキシ、およびナフチルオキシ
などのアリールオキシ基を;ハロゲン原子とは、たとえ
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハ
ロゲン原子を−f:f′Lそれ′を休する。
C2〜S アルカノイルf5t;アシルオキシ基とは、
前述したアシル基が酸素原子と結合したアシル−〇−基
を;アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、
およびインダニルなどの芳査族炭化水索から誘導さルる
基を;アルアルキル基とは、たとえば、ベンシル、フェ
ネチル、およびナフチルメチルなどのアルアルキル基ヲ
;アシルオキシアルキル基とは、前述したアシルオキシ
基がアルキル基に置保したアシルオキシC!〜4 アル
キル&、ヲ;カルバモイル基とは、たとえば、N)i、
CO−、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボ
ニル、およびfロビルアミノヵルボニルなどのC皿〜4
アルキルアミノカルボニル基、並び(・こツメチルア
ミノカルボニル、およびジエチルアミノカルボニルなど
のシー〇l〜4アルキルアミノカルlニル基ヲ;スルフ
ァモイル基とは、たとえば、 NH2St)2−、メチ
ルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、および
10ビルアミノスルホニルなどのC,〜4 アルキルア
ミンスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル、および
ジエチルアミノスルホニルなどのシーC1〜4 アルキ
ルアミノスルホニル冶金;アルキルスルホニル基トは、
たとえば、メタンスルホニル、およびエタンスルホニル
などのC1〜4 アルキルスルホニル基ヲ;アリールス
ルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、およ
びナフタレンスルホニルなどのアリールスルホニル基ヲ
;アシルアミノ基とは、前述したアシル基でアミン基が
11を侯されたアシルアミノSを;アリールオキシ基と
は、たとえば、フェニルオキシ、およびナフチルオキシ
などのアリールオキシ基を;ハロゲン原子とは、たとえ
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハ
ロゲン原子を−f:f′Lそれ′を休する。
つぎに、本発明を史に詳細に説明する。
一般式CDにおけるR1はf換iをMしていてもよいア
リール、または複素環式基金示し、そして復素環式基は
、辷社66チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサシ
リル、インキサゾリル、チアゾリゾニル、オキサゾリゾ
ニル、1,3.4−チアゾアゾリル、1,2.4−トリ
アゾリル、ビリゾル、ビリミゾニル、ビラゾニル、ピリ
ダゾニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
ミダゾリル、1.4−ペンゾゾオキサニル丞をそルそれ
示す。そして R1のアリールまたは機素環式基および
R2のフリル、チエニル、またはビリゾル基のVt侯−
、!15は、710グン原子、ヒドロキシル基、ニトロ
基、オキン基、シアノ基、カルボキシル丞、メルカプト
基、アミン基、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、メチルチオメチル、エチルチオメ
チルもしくはメチルチオエチルでるるアルキルチオアル
キル基またはこれらの8−オキシド体、ヒドロキシアル
キル基、アルケニルオキシ基、アルコキシアルキル基、
2−ヒドロキシエトキシもしくは3−ヒドロキシ7’o
7キシであるヒドロキシアルコキシ基、ハロゲノアルキ
ル基、アルキルアミノ基、シアルキルアミノ基、アシル
基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、メチレ
ンゾオキシ、エチレンゾオキシもしくはトリメチレンジ
オキシでろる環のF!!4接する炭素原子に結付するア
ルキレ/ジオキシ基、シクロアルキル基、アリール基、
アルアルキル基、アシR( ルアミノ基1式R7,N −A−で表わされる基(式中
、R6およびに7は、同一または異なって、水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルア
ルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル基、ヒド
ロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、2−アミノ
エチル、3−アミノゾロピルなどのアミノC1〜4 ア
ルキル基、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチ
ルなどの01〜4 アルキルアミノ−01〜4 アルキ
ル基、ジメチルアミンメチル、2−ジメチルアミノエチ
ルなどのシーC1〜4アルキルアミノ−C1〜4アルキ
ル基、またはR6およびityが、そnらが結付する屋
系原子と一浦VCなって飽和複索環式基τ、Aは、メf
V7. エチレン、ゾロピレン、トリメチレン、テトラ
メチレンであるアルキレン基イrさ扛る基(式中、ル8
は、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基または
アシル基全示す。)である。
リール、または複素環式基金示し、そして復素環式基は
、辷社66チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサシ
リル、インキサゾリル、チアゾリゾニル、オキサゾリゾ
ニル、1,3.4−チアゾアゾリル、1,2.4−トリ
アゾリル、ビリゾル、ビリミゾニル、ビラゾニル、ピリ
ダゾニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
ミダゾリル、1.4−ペンゾゾオキサニル丞をそルそれ
示す。そして R1のアリールまたは機素環式基および
R2のフリル、チエニル、またはビリゾル基のVt侯−
、!15は、710グン原子、ヒドロキシル基、ニトロ
基、オキン基、シアノ基、カルボキシル丞、メルカプト
基、アミン基、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、メチルチオメチル、エチルチオメ
チルもしくはメチルチオエチルでるるアルキルチオアル
キル基またはこれらの8−オキシド体、ヒドロキシアル
キル基、アルケニルオキシ基、アルコキシアルキル基、
2−ヒドロキシエトキシもしくは3−ヒドロキシ7’o
7キシであるヒドロキシアルコキシ基、ハロゲノアルキ
ル基、アルキルアミノ基、シアルキルアミノ基、アシル
基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、メチレ
ンゾオキシ、エチレンゾオキシもしくはトリメチレンジ
オキシでろる環のF!!4接する炭素原子に結付するア
ルキレ/ジオキシ基、シクロアルキル基、アリール基、
アルアルキル基、アシR( ルアミノ基1式R7,N −A−で表わされる基(式中
、R6およびに7は、同一または異なって、水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルア
ルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル基、ヒド
ロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、2−アミノ
エチル、3−アミノゾロピルなどのアミノC1〜4 ア
ルキル基、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチ
ルなどの01〜4 アルキルアミノ−01〜4 アルキ
ル基、ジメチルアミンメチル、2−ジメチルアミノエチ
ルなどのシーC1〜4アルキルアミノ−C1〜4アルキ
ル基、またはR6およびityが、そnらが結付する屋
系原子と一浦VCなって飽和複索環式基τ、Aは、メf
V7. エチレン、ゾロピレン、トリメチレン、テトラ
メチレンであるアルキレン基イrさ扛る基(式中、ル8
は、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基または
アシル基全示す。)である。
これらの置換基のうち、R6およびR7がそれらが結合
する室索原子と一緒になって紹昶複素環式基乞形成した
場合の妃刈C!累環式基は、l−ピロリゾニル、ビペリ
ゾノ、モルホリノ、チオモルホリノ、l−へキサメチレ
ンイミノ、l−ビペラゾニル、4−メチル−1−ビペラ
ゾニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリゾニル、3−ヒド
ロキシメチル−1−ピロリジニル、2−ヒドロキシメチ
ル−1−ピロリゾニル、3−ヒドロキシ−1−ピペリジ
ニル、4−ヒドロキシ−1−ビペリゾニル、3−ヒドロ
キシメチル−1−ピペリジニル、およヒ4− ヒドロキ
シメチル−1−ピペリジニル、l−それぞれ示す。
する室索原子と一緒になって紹昶複素環式基乞形成した
場合の妃刈C!累環式基は、l−ピロリゾニル、ビペリ
ゾノ、モルホリノ、チオモルホリノ、l−へキサメチレ
ンイミノ、l−ビペラゾニル、4−メチル−1−ビペラ
ゾニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリゾニル、3−ヒド
ロキシメチル−1−ピロリジニル、2−ヒドロキシメチ
ル−1−ピロリゾニル、3−ヒドロキシ−1−ピペリジ
ニル、4−ヒドロキシ−1−ビペリゾニル、3−ヒドロ
キシメチル−1−ピペリジニル、およヒ4− ヒドロキ
シメチル−1−ピペリジニル、l−それぞれ示す。
Zμ、は累原子、懺黄原子、弐NR4で表わされる湖ま
たは式CMR5で表わされる基?示す。
たは式CMR5で表わされる基?示す。
さらに、R4は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル丞
s ニトロ基、アルキル基、アルケニル丞、アルコキシ
基、置換基金上゛していてもよいアシル基、置換基をM
していてもよいアリール基、カルバモイル基、スルファ
モイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
7′Oボキ/カルボニルなどのC1〜4 アルコキシカ
ルボニル基、アルキルスルホニル基、filtM基をゼ
していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有して
いてもよいアリールオキシ基、置換基金石していてもよ
いアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、た
とえば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニ
ルアミノ、n−ブトキシカルボニルアミノなどの01〜
4 アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキ
ルアミン基、たとえば、カルボキンメチルアミン、2−
カルボキシエチルアミンなどのカルボキシC1〜4アル
キルアミノm(il−示し、またR51j、ニトロ、置
換基を儒゛していてもよいアシル基、置換基をMしてい
てもよいアリール蚕、アルキルスルホニル基、および置
換基金イしていてもよいアリールスルホニル基金それぞ
れ示す。
s ニトロ基、アルキル基、アルケニル丞、アルコキシ
基、置換基金上゛していてもよいアシル基、置換基をM
していてもよいアリール基、カルバモイル基、スルファ
モイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
7′Oボキ/カルボニルなどのC1〜4 アルコキシカ
ルボニル基、アルキルスルホニル基、filtM基をゼ
していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有して
いてもよいアリールオキシ基、置換基金石していてもよ
いアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、た
とえば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニ
ルアミノ、n−ブトキシカルボニルアミノなどの01〜
4 アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキ
ルアミン基、たとえば、カルボキンメチルアミン、2−
カルボキシエチルアミンなどのカルボキシC1〜4アル
キルアミノm(il−示し、またR51j、ニトロ、置
換基を儒゛していてもよいアシル基、置換基をMしてい
てもよいアリール蚕、アルキルスルホニル基、および置
換基金イしていてもよいアリールスルホニル基金それぞ
れ示す。
また、R4およびR5のTIt換基は、アルキル基、ハ
ロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子である
。
ロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子である
。
i3V′i、水素原子またはとドロ干シル保護基を示し
、ヒドロキシル保護基としては、アシル、1.1−ノメ
チルゾロボキシカルボニル。
、ヒドロキシル保護基としては、アシル、1.1−ノメ
チルゾロボキシカルボニル。
tert、〜ブトキシカルボニル、インゾロ?キシカル
ボニル、2.2.2−ト+)クロロエトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、2,2゜2−トリブロモエトキ
シカルボニル、ベンシルオキシカルボニル、4−ニトロ
ベンシルオキシカルボニル、4−ブロモベンシルオキシ
カルボニル、4−メトキシベンゾルオキシカルホニル、
3.4−ゾメトキシベンゾルオ千ジカルボニル、4−(
フェニルアソ)ヘンシルオキシカルボニル、4−(4−
メトキシカルニルアソ)ベンシルオキシカルボニル、モ
ノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、2−7 ル
ア +)ルオキシ力ルゴニルml 7ダマンチルオキ
シカルビニル、3−キノリルオキシカルビニル、ベンシ
ル、ベンズヒドリル、トリチル、アルキル、メトキシメ
チル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、2
−ニトロフェニルチオ、 オxo:2.4−ソニトロフ
ェニルチオ基が挙げられる。
ボニル、2.2.2−ト+)クロロエトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、2,2゜2−トリブロモエトキ
シカルボニル、ベンシルオキシカルボニル、4−ニトロ
ベンシルオキシカルボニル、4−ブロモベンシルオキシ
カルボニル、4−メトキシベンゾルオキシカルホニル、
3.4−ゾメトキシベンゾルオ千ジカルボニル、4−(
フェニルアソ)ヘンシルオキシカルボニル、4−(4−
メトキシカルニルアソ)ベンシルオキシカルボニル、モ
ノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、2−7 ル
ア +)ルオキシ力ルゴニルml 7ダマンチルオキ
シカルビニル、3−キノリルオキシカルビニル、ベンシ
ル、ベンズヒドリル、トリチル、アルキル、メトキシメ
チル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、2
−ニトロフェニルチオ、 オxo:2.4−ソニトロフ
ェニルチオ基が挙げられる。
−g式[IJのアミン誘導体およびその項の塩としては
、たとえば、塩酸、Ji4.化水素rIR1憾酸、およ
びリン酸などの無機酸との塩;酢酸、ゾロピオン酸、蓚
酸、クエン酸、乳酸、マレインg、コハクv、to石e
、マンデル識、1)−)ルエンスルホン酸、およびピク
リン酸などの有機酸との項;ナトリウム、およびカリウ
ムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム、2よびマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金踊との瓜ニア′ロカイン
、N−ベンゾルーI−フエネテルアミン、1−エフエナ
ミン l’J。
、たとえば、塩酸、Ji4.化水素rIR1憾酸、およ
びリン酸などの無機酸との塩;酢酸、ゾロピオン酸、蓚
酸、クエン酸、乳酸、マレインg、コハクv、to石e
、マンデル識、1)−)ルエンスルホン酸、およびピク
リン酸などの有機酸との項;ナトリウム、およびカリウ
ムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム、2よびマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金踊との瓜ニア′ロカイン
、N−ベンゾルーI−フエネテルアミン、1−エフエナ
ミン l’J。
N−ソベンゾルエチレンゾアミン、トリエチルアミンお
よびN−メチルビベリシンなどの含窒素有情塩基との塩
などが争けられる。
よびN−メチルビベリシンなどの含窒素有情塩基との塩
などが争けられる。
また、本発明の一般式〔IJのアミン誘導体2よびその
塩は、異性体(幾何異性体、互変、l!4性体、光学f
4注体お上びラセミ体など)並びVこすべての結晶形お
よび水不Iけも観賞する。
塩は、異性体(幾何異性体、互変、l!4性体、光学f
4注体お上びラセミ体など)並びVこすべての結晶形お
よび水不Iけも観賞する。
上述した本発明の一般式CDのアミン誘導体およびその
塩のうち好ましい化合物としては、たとえば、 K10
)qが、置換基をMしていてもよいフェニル、チエニル
、フリル、ビリゾル、チアゾリル%またはイミダゾリル
基から選ばれる基である化合物が挙げらnlまた、Zが
酸素原子、ニトロメチレン、アルキルスルホニルイミノ
、置換基?ff(、ていてもよいアリールスルホニルイ
ミノ、シアノイミノ%またはスルファモイルイミノ基で
ろる化合物が挙げられる。
塩のうち好ましい化合物としては、たとえば、 K10
)qが、置換基をMしていてもよいフェニル、チエニル
、フリル、ビリゾル、チアゾリル%またはイミダゾリル
基から選ばれる基である化合物が挙げらnlまた、Zが
酸素原子、ニトロメチレン、アルキルスルホニルイミノ
、置換基?ff(、ていてもよいアリールスルホニルイ
ミノ、シアノイミノ%またはスルファモイルイミノ基で
ろる化合物が挙げられる。
石らに、好1しくは、つぎの一般式[1aJ 。
[IbJ tたは[IcJの化合物およびその塩が挙げ
られる。
られる。
Rす
Cla」
「式中 R9は水素原子またはアルキル基金、R”、R
3,R’、it’、A、p、q、X、Y、およびZは、
そnぞれ前述した怠体?示す。」〔よりJ [式中、K”、 Rj、 R’、 R7,R’、 A
、 p 、 q 。
3,R’、it’、A、p、q、X、Y、およびZは、
そnぞれ前述した怠体?示す。」〔よりJ [式中、K”、 Rj、 R’、 R7,R’、 A
、 p 、 q 。
X、Y、およびZは、そrしぞれ前述した]は米を示す
。」 「式中、 R2,Rj、R’、R7,A、q 、X、
Y。
。」 「式中、 R2,Rj、R’、R7,A、q 、X、
Y。
およびZは、それぞれ前述した意味を示す。」これらの
一般式[1aJ〜[:IcJの化@物のうち、Rdおよ
びR7が、アルキル基であるか、またはR6およびR7
が、それらが納会する窒素原子と一緒になって形成する
朗、TO複素環式基である化合物、pが1で、qが2ま
たは3である化合物、2が弐NR4aで表わされる基(
式中、R4aはシアノ基またはアルキルスルホニル基を
示す。)またはCHNO2である化合物がさらに好まし
い。
一般式[1aJ〜[:IcJの化@物のうち、Rdおよ
びR7が、アルキル基であるか、またはR6およびR7
が、それらが納会する窒素原子と一緒になって形成する
朗、TO複素環式基である化合物、pが1で、qが2ま
たは3である化合物、2が弐NR4aで表わされる基(
式中、R4aはシアノ基またはアルキルスルホニル基を
示す。)またはCHNO2である化合物がさらに好まし
い。
本発明によれば、以下に述べるように袖口および非経口
で優れた酸分泌抑制作用と、抗潰嚇作用を有し、ざらに
各作用が艮時間持続する安全性の高い新規な化合物を得
ることができる。
で優れた酸分泌抑制作用と、抗潰嚇作用を有し、ざらに
各作用が艮時間持続する安全性の高い新規な化合物を得
ることができる。
つぎに、一般式〔I」のアミン酵導体およびその塩の代
表的化合初の楽壇作用について述べる。
表的化合初の楽壇作用について述べる。
(I)酸分泌迎制作用
1)ゴーシュおよびシルト汰(Ghoshおよび5ch
ildffi) Lエム・エヌ・ゴーシュおよびエイチ
・オー・シルト(M、N、 Ghosh andH,(
J、 5child :グリティッシュ・シャーナル・
オプ・ファーマコロゾー(Urit、J、 Pharm
acol) 。
ildffi) Lエム・エヌ・ゴーシュおよびエイチ
・オー・シルト(M、N、 Ghosh andH,(
J、 5child :グリティッシュ・シャーナル・
オプ・ファーマコロゾー(Urit、J、 Pharm
acol) 。
第13巷第54頁(1958年)に準じた」18時間杷
貸したウィスター(Wistar)系ラット(坩、20
0〜2501をウレタン麻酔し、開腹後、前冑都?切開
し、胃内を生理賞塩水で十分仇伊し、切口を縫合した。
貸したウィスター(Wistar)系ラット(坩、20
0〜2501をウレタン麻酔し、開腹後、前冑都?切開
し、胃内を生理賞塩水で十分仇伊し、切口を縫合した。
十二指@側よりシリコンチューブを胃内に約5鵡押入し
、同友した。
、同友した。
ついで、7ICU化ナトリウム水浴液で…約10に調歪
された生理食塩水を、−足速就(1d/min )
で経口ゾンデを通して胃内を潅流させ、シリコンチュー
ブよシ流出したl狼流版の声変化を連続的に記録した。
された生理食塩水を、−足速就(1d/min )
で経口ゾンデを通して胃内を潅流させ、シリコンチュー
ブよシ流出したl狼流版の声変化を連続的に記録した。
この間、酸分泌刺激剤としてヒスタミン30μi/す7
m i n全0.3 ml / minの割合で大腿静
脈から持VC注入した。
m i n全0.3 ml / minの割合で大腿静
脈から持VC注入した。
薬剤は、酸分泌がほぼ定常(Ill(3,3±0.2)
になったところで靜猟内投与し、谷用重の醒分泌仰制作
用がプラトーに達したところで累積的に退〃口投与した
。
になったところで靜猟内投与し、谷用重の醒分泌仰制作
用がプラトーに達したところで累積的に退〃口投与した
。
4刑の累積投与によって酸分泌が、はぼ児全に仰市りさ
れ、流出1精訛漱の一1直がヒスタミン投与前QpH値
とほぼ同じになった時点から、−1値が4となるまでの
時間を作用持続時間とした。
れ、流出1精訛漱の一1直がヒスタミン投与前QpH値
とほぼ同じになった時点から、−1値が4となるまでの
時間を作用持続時間とした。
笑験例敗は谷用溜につき3例とした。
その結果を表−1に示す。
次−1
薬剤
1. N−<2−([5−(ジメチルアミノ)メチル
−2−フリルコメチルチオ)エチル〉−N’ −([2
−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)]エチル)−2−
二トロー1.1−エテンゾアミン 2、 N−<2−([5−Cツメチルアミノ)メチル
−2−フリル〕メチルチ、t−1工f # ) −N’
−((2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−チエ
ニル)〕エテル)−2−ニトロ−1,1−二テンゾアミ
ン 3、N −<2−[5−(ジメチルアミノ)メチル−2
−フリルコメチルチオ)エチル〉−N’−([2−ヒド
ロキシ−2−(3−ビリゾル)]エチル)−2−二トロ
ー1.1−エテンゾアミン 4、N−([2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−
チエニル)〕エチル)−2−二トローN’−(3−(3
−ビベリゾノメチルフェノキシ)プロピルJ−1,1−
エテンゾアミン5、N−(〔2−ヒドロキシ−2−(3
−ビリゾル)〕エテル)−2−二トローN’−(3−(
3−ビペリゾノメチルフェノキシ)プロピル3−1.1
−エテンゾアミン シメチジン:l−シアノ−2−メチル−3−(2−((
5−メチル−4−イミダゾリル)メチルチオ」エチル)
グアニジン ラニチジン: N−<2− ([5−(ジメチルアミノ
)メチル−2−フリル」メチルチオ)エチル〉−N′−
メチル−2−ニトロ−1゜l−エテンゾアミン C:N−<2−([5−(ジメチルアミノ)メチル−2
−フリルコメチルチオ)エチル〉−2−二トローN′−
7エネチルー1.1−エテンゾアミン L):N−<2−((5−(ジメチルアミノ)メチル−
4−メチル−2−チエニルコメチルチオ)エチル〉−2
−二トローN′−フェネチル−1,1−エテンゾアミン E:2−ニトロ−N−7エネチルーN’−1:3−(3
−ビペリゾノメチルフエノキシ)70ロビル〕−1,1
−エテンゾアミン it)幽門結紮法 〔エイチ・シエイら(H,5hay et al )
:ガストロエンテooシー(Gastroentero
logy)。
−2−フリルコメチルチオ)エチル〉−N’ −([2
−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)]エチル)−2−
二トロー1.1−エテンゾアミン 2、 N−<2−([5−Cツメチルアミノ)メチル
−2−フリル〕メチルチ、t−1工f # ) −N’
−((2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−チエ
ニル)〕エテル)−2−ニトロ−1,1−二テンゾアミ
ン 3、N −<2−[5−(ジメチルアミノ)メチル−2
−フリルコメチルチオ)エチル〉−N’−([2−ヒド
ロキシ−2−(3−ビリゾル)]エチル)−2−二トロ
ー1.1−エテンゾアミン 4、N−([2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−
チエニル)〕エチル)−2−二トローN’−(3−(3
−ビベリゾノメチルフェノキシ)プロピルJ−1,1−
エテンゾアミン5、N−(〔2−ヒドロキシ−2−(3
−ビリゾル)〕エテル)−2−二トローN’−(3−(
3−ビペリゾノメチルフェノキシ)プロピル3−1.1
−エテンゾアミン シメチジン:l−シアノ−2−メチル−3−(2−((
5−メチル−4−イミダゾリル)メチルチオ」エチル)
グアニジン ラニチジン: N−<2− ([5−(ジメチルアミノ
)メチル−2−フリル」メチルチオ)エチル〉−N′−
メチル−2−ニトロ−1゜l−エテンゾアミン C:N−<2−([5−(ジメチルアミノ)メチル−2
−フリルコメチルチオ)エチル〉−2−二トローN′−
7エネチルー1.1−エテンゾアミン L):N−<2−((5−(ジメチルアミノ)メチル−
4−メチル−2−チエニルコメチルチオ)エチル〉−2
−二トローN′−フェネチル−1,1−エテンゾアミン E:2−ニトロ−N−7エネチルーN’−1:3−(3
−ビペリゾノメチルフエノキシ)70ロビル〕−1,1
−エテンゾアミン it)幽門結紮法 〔エイチ・シエイら(H,5hay et al )
:ガストロエンテooシー(Gastroentero
logy)。
第5巻、第43頁(1945年)に準じた。Jl#5〜
6匹のウィスター(Wistar J系ラット(jl、
190〜230f)を35時間絶食させた後、薬剤を経
口投与し、2時間後エーテル麻酔Fに幽門部を結紮した
。ついで、腹壁を縫合し、ただちにヒスタミン25η/
Kgを背部皮下に投与し、3時間後に屠殺して、噴門部
を結紮し、冑を通出した。摘出した南門に#留水l−を
注入した後、胃散金遠心分離し冑漱のt’に測定した。
6匹のウィスター(Wistar J系ラット(jl、
190〜230f)を35時間絶食させた後、薬剤を経
口投与し、2時間後エーテル麻酔Fに幽門部を結紮した
。ついで、腹壁を縫合し、ただちにヒスタミン25η/
Kgを背部皮下に投与し、3時間後に屠殺して、噴門部
を結紮し、冑を通出した。摘出した南門に#留水l−を
注入した後、胃散金遠心分離し冑漱のt’に測定した。
分離した胃液lゴを0.1N水酸化す) IJウム水溶
液で滴定し。
液で滴定し。
−7,0を終点としてその冑漱の酸度を測定して餓産出
tを求めた。
tを求めた。
対照群には生理食塩水を投与した。
胃酸分泌抑制率は次式により求めた。
X 100
その結果を表−2に示す。
以下余白
表−2
注) ** : p<0.01
* : p<0.05
〔■〕急性毒性 に
ICR系マウス(雄、20〜25))に薬剤 ′を経
口投与し、liM+15後まで観察した。 →
その結果を表−3に示す。 (表−3
。
ICR系マウス(雄、20〜25))に薬剤 ′を経
口投与し、liM+15後まで観察した。 →
その結果を表−3に示す。 (表−3
。
蝿
表−1〜3から、一般式CI]のアミン彷導体およびそ
の塩は、潰れた酸分泌抑制作用を有し、抗1j!を瘍作
用が漬れていること、その作用は長時間持続すること、
低用賞で効力を発揮すること、低毒性で、安全域が広い
などの漬れた性質を有することが明らかである。さトに
また、本発明化合物(薬剤番号1および3)の酸分泌抑
制作用上、特開昭54−109963号公報および同5
3−149936号公報に記載9代表的化合物(薬剤番
号AおよびB)のそtと比較して試験した。
の塩は、潰れた酸分泌抑制作用を有し、抗1j!を瘍作
用が漬れていること、その作用は長時間持続すること、
低用賞で効力を発揮すること、低毒性で、安全域が広い
などの漬れた性質を有することが明らかである。さトに
また、本発明化合物(薬剤番号1および3)の酸分泌抑
制作用上、特開昭54−109963号公報および同5
3−149936号公報に記載9代表的化合物(薬剤番
号AおよびB)のそtと比較して試験した。
≦剤
A:N−<2−((5−(ジメチルアミノ)メチル−2
−フリル〕メチルチオ)エ チル>−N’−<2− (C5−(ジメチルアミン)メ
チル−2−チエニル〕メ チルチオ)エチル〉−2−二トロー1゜1−エテンゾア
ミン BIN−メチル−N’−(3−(3−(1−ピロリゾニ
ルメチル)フェノキシ〕ゾ ロピル)−2−ニトロ−1,1−二テ ンゾアミン く試験方法〉 [mJ酸分泌抑制作用 1)ゴーシュおよびシルト法(Ghoshおよび5ch
ild 法)[エム・エヌ・ゴーシュおよびエイチ・オ
ー・シルト(M、N、Ghosh and H。
−フリル〕メチルチオ)エ チル>−N’−<2− (C5−(ジメチルアミン)メ
チル−2−チエニル〕メ チルチオ)エチル〉−2−二トロー1゜1−エテンゾア
ミン BIN−メチル−N’−(3−(3−(1−ピロリゾニ
ルメチル)フェノキシ〕ゾ ロピル)−2−ニトロ−1,1−二テ ンゾアミン く試験方法〉 [mJ酸分泌抑制作用 1)ゴーシュおよびシルト法(Ghoshおよび5ch
ild 法)[エム・エヌ・ゴーシュおよびエイチ・オ
ー・シルト(M、N、Ghosh and H。
0、5child ) :ブリティッシュ・シャーナル
・オブ・ファーマコロゾー(Br1t、 J。
・オブ・ファーマコロゾー(Br1t、 J。
Pharmacol ) 、第13巻、第54頁(19
58年)に準じたつ 18時間絶大したウィスター(Wistar )系ラッ
ト(雄、200〜250y)をウレタン麻酔し、開腹後
、前青部を切開し、胃内を生理食塩水で十分洗浄し、切
口を縫合した。
58年)に準じたつ 18時間絶大したウィスター(Wistar )系ラッ
ト(雄、200〜250y)をウレタン麻酔し、開腹後
、前青部を切開し、胃内を生理食塩水で十分洗浄し、切
口を縫合した。
十二指1Mh4JJJJよりシリコンチューブを胃内に
約5■挿入し、固定した。
約5■挿入し、固定した。
ついで、水酸化ナトリウム水溶液で一約lOに、S1整
された生理食塩水金、一定速度(1ゴ/ min )で
経口ゾンデを通して胃内全潅流させ、シリコンチューブ
より流出した1a流液の声変化を連続的に記録した。こ
の間、酸分泌刺激剤としてヒスタミン30μ? /Ky
/minを0.02 ml / minの割合で大腿
静脈から持続注入した。
された生理食塩水金、一定速度(1ゴ/ min )で
経口ゾンデを通して胃内全潅流させ、シリコンチューブ
より流出した1a流液の声変化を連続的に記録した。こ
の間、酸分泌刺激剤としてヒスタミン30μ? /Ky
/minを0.02 ml / minの割合で大腿
静脈から持続注入した。
薬剤は、酸分泌がほぼ足常(m3.3±0.2)になっ
たところで静脈内投与し、各用量の酸分泌抑制作用がノ
ラトーに達したところで累積的に追加投与した。
たところで静脈内投与し、各用量の酸分泌抑制作用がノ
ラトーに達したところで累積的に追加投与した。
薬剤の累積投与によって酸分泌がほぼ完全に抑制され、
流出潅流液のpH1直がヒスタミン投与前の一厘とほぼ
同じになった時点から、…値が4となるまでの時間を作
用持続時間とした。
流出潅流液のpH1直がヒスタミン投与前の一厘とほぼ
同じになった時点から、…値が4となるまでの時間を作
用持続時間とした。
実験例数は各用量につき3例とした。
その結果を表−4に示す。
表−4
11)幽門結紮法
〔エイチ・シエイら(HlShay et al )
:ガストロエンテooシー(Gaatroentero
logy)。
:ガストロエンテooシー(Gaatroentero
logy)。
第5巻、第43頁(1945年)に準じた。〕11群6
〜7のライスp −(Wistar )系ラント(,2
1I!:、190〜230F)を24時時間穴させた後
、薬剤を経口投与し、2時間後エーテル麻酔下に幽門部
全結紮した。ついで、腹壁を縫合し、ただちにヒスタミ
ン25m1i/に9を背部皮下に投与し、3時間後に屠
殺して、噴門部を結紮し、背金摘出した。摘出した胃内
に蒸留水1−を注入した後、胃液を遠心分離し胃液の量
を測定した。分離した胃液l−全0.IN水酸化ナトリ
ウム水溶液で滴定し、田7.0を終点としてその胃液の
酸度を測定して酸量出量を求めた。
〜7のライスp −(Wistar )系ラント(,2
1I!:、190〜230F)を24時時間穴させた後
、薬剤を経口投与し、2時間後エーテル麻酔下に幽門部
全結紮した。ついで、腹壁を縫合し、ただちにヒスタミ
ン25m1i/に9を背部皮下に投与し、3時間後に屠
殺して、噴門部を結紮し、背金摘出した。摘出した胃内
に蒸留水1−を注入した後、胃液を遠心分離し胃液の量
を測定した。分離した胃液l−全0.IN水酸化ナトリ
ウム水溶液で滴定し、田7.0を終点としてその胃液の
酸度を測定して酸量出量を求めた。
対照群には生理食塩水を投与した。
胃酸分泌抑制率は次式により求めた。
×100
その結果を表−5に示す。
表−5
注) ** : P<0.01
以上の比較試験結果から、本発明化合物(薬剤番号1お
よび3)は公知化合物(薬剤査号AおよびB)に比較し
、優れた酸分泌抑制作用を有することが明らかでるる。
よび3)は公知化合物(薬剤査号AおよびB)に比較し
、優れた酸分泌抑制作用を有することが明らかでるる。
つぎに、一般式CDのアミン誘導体またはその塩の製造
法について述べる。
法について述べる。
一般式(I)のアミン誘導体またはその塩は、自体公知
の方法によって製造できるが、たとえば、つぎの製造工
程によって製造することができる。
の方法によって製造できるが、たとえば、つぎの製造工
程によって製造することができる。
以下余白
[式中、Q、Q’およびマは、同一または異なって脱離
しうる基=1.、g3aは、ヒドロキシル保護基を、
RIGは、アルキル基またはアルアルキル基金、Rtb
は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基f1アルキル
基、アルケニル基、アルコキシ基、置換基を有していて
もよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール
オキシ基、またはアミン基を、 Kl、 82. R3
゜p、q、x、y、および2は、それぞれ前述した意味
を示す。」 以下、各製造ルートについて述べる。
しうる基=1.、g3aは、ヒドロキシル保護基を、
RIGは、アルキル基またはアルアルキル基金、Rtb
は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基f1アルキル
基、アルケニル基、アルコキシ基、置換基を有していて
もよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール
オキシ基、またはアミン基を、 Kl、 82. R3
゜p、q、x、y、および2は、それぞれ前述した意味
を示す。」 以下、各製造ルートについて述べる。
i) cIIJ +(LID −+ CIV)および[
lVJ + [VJ 4 Cl)の工程 一般式CDのアミン14体およびその塩は、一般式(t
V)の化合物と一般式CVIの化合物てたはその塩を溶
媒の存在下、あるいは不存在下に反応させることによっ
て得ることができる。
lVJ + [VJ 4 Cl)の工程 一般式CDのアミン14体およびその塩は、一般式(t
V)の化合物と一般式CVIの化合物てたはその塩を溶
媒の存在下、あるいは不存在下に反応させることによっ
て得ることができる。
一般式[IV)におけるQの脱離しうる基としては、た
とえば、ハロゲン原子;アルキルチオ基;メチルスルフ
ィニル、およびエチルスルフィニルなどのアルキルスル
フィニル基;ペンシルチオなどのアルアルキルチオ基;
アルコキシ基;1−イミダゾリル基; 3 、5−ジメ
チルビラゾリル基などの通常知られている脱離しうる基
が挙げられる。
とえば、ハロゲン原子;アルキルチオ基;メチルスルフ
ィニル、およびエチルスルフィニルなどのアルキルスル
フィニル基;ペンシルチオなどのアルアルキルチオ基;
アルコキシ基;1−イミダゾリル基; 3 、5−ジメ
チルビラゾリル基などの通常知られている脱離しうる基
が挙げられる。
一般式(V)の化合物の項としては、一般式CI)のア
ミン誘導体の塩で例示したと同様の塩が挙げられるが、
酸化力ff塩の場合は、たとえば、ナトリウムメトキシ
ド、炭酸カリウムなどの適当な塩基で処理し、遊離塩基
として使用することが好ましい。
ミン誘導体の塩で例示したと同様の塩が挙げられるが、
酸化力ff塩の場合は、たとえば、ナトリウムメトキシ
ド、炭酸カリウムなどの適当な塩基で処理し、遊離塩基
として使用することが好ましい。
溶媒を使用する場合は、反応に悪影響を与えない溶媒で
あれば特に限定されることなく使用され、たとえば、メ
タノール、エタノール、イングロノ9ノール、およびエ
チレングリコールナトのアルコール類;アセトニトリル
、およびゾロビオニトリルなどのニトリル類;ジエチル
エーテル、ソイソゾロビルエーテル、1.2−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど
のエーテル類−塩化メチン/、クロロホルム、および1
,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベ
ンゼン、トルエン、おヨヒキシレンなどの芳香族炭化水
素類;ジメチルホルムアミド、およびジメチルアセトア
ミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシド;ビリシン
、および水などのgii単独あるいはこれらの二種以上
を混合して使用することができる。
あれば特に限定されることなく使用され、たとえば、メ
タノール、エタノール、イングロノ9ノール、およびエ
チレングリコールナトのアルコール類;アセトニトリル
、およびゾロビオニトリルなどのニトリル類;ジエチル
エーテル、ソイソゾロビルエーテル、1.2−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど
のエーテル類−塩化メチン/、クロロホルム、および1
,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベ
ンゼン、トルエン、おヨヒキシレンなどの芳香族炭化水
素類;ジメチルホルムアミド、およびジメチルアセトア
ミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシド;ビリシン
、および水などのgii単独あるいはこれらの二種以上
を混合して使用することができる。
さらに、一般式(IVIの化合物と一般式(V)の化合
′@またはその塩との反応では、必要に応じて塩基や重
金属塩が使用でき、かかる塩基としては、水酸化カリウ
ム、および水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ類;
炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカ
リ類;炭酸水素カリウム、および炭酸水素ナトリウムな
どの炭酸水素アルカリ類などの無機塩基;またはトリエ
チルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルビベリ
シン、およびビリシンなどの第三アミン類が挙げられる
。
′@またはその塩との反応では、必要に応じて塩基や重
金属塩が使用でき、かかる塩基としては、水酸化カリウ
ム、および水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ類;
炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカ
リ類;炭酸水素カリウム、および炭酸水素ナトリウムな
どの炭酸水素アルカリ類などの無機塩基;またはトリエ
チルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルビベリ
シン、およびビリシンなどの第三アミン類が挙げられる
。
また、一般式〔v〕の化合′fmを過剰に使用すること
によって塩基に代えることもできる。
によって塩基に代えることもできる。
重金属塩としては、硝醒銀、酢酸第二鉛、および酢酸第
二水銀などが挙げられる。
二水銀などが挙げられる。
一般式〔1v〕の化合物並びに一般式〔v〕の化合物お
よびその塩には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体
およびラセミ体が存在するが、それらのいずれも使用す
ることができる。
よびその塩には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体
およびラセミ体が存在するが、それらのいずれも使用す
ることができる。
轡に、一般式〔V)の化合物またはその塩はその分子中
に不斉炭素を有することから、一般式(Ilのアミン誘
導体またはその塩の元学活性体金得る場合は、一般式[
V]の化合物またはその塩の光学活性体を使用すること
が好ましい。このことは、他の工程においても同球でろ
る。
に不斉炭素を有することから、一般式(Ilのアミン誘
導体またはその塩の元学活性体金得る場合は、一般式[
V]の化合物またはその塩の光学活性体を使用すること
が好ましい。このことは、他の工程においても同球でろ
る。
一般式CVIの化合物またはその堰の使用量は、−数式
CN」の化合物に対して当モル以上使用することが好ま
しい。
CN」の化合物に対して当モル以上使用することが好ま
しい。
この工程における反応温度および反応時間はtp!fK
限定されないが、通常、−5℃から200℃、好ましく
は5℃から120℃、10分から48時間である。
限定されないが、通常、−5℃から200℃、好ましく
は5℃から120℃、10分から48時間である。
つき′に、−数式[IVJの化合g:Jは、−数式〔■
」の化合物またはその塩と一般式〔徂〕の化合物を溶媒
の存在下るるいは不存在下に反応させることによって得
ることができる。
」の化合物またはその塩と一般式〔徂〕の化合物を溶媒
の存在下るるいは不存在下に反応させることによって得
ることができる。
−数式〔■〕におけるQおよびQ′は、同一または異な
って、脱離しうる基全示し、そのような基としては、た
とえば、前述した一数式CN〕のQで説明したのと同様
な基が挙げられる。
って、脱離しうる基全示し、そのような基としては、た
とえば、前述した一数式CN〕のQで説明したのと同様
な基が挙げられる。
一般式[111Jの化合物の塩としては、−数式(V)
の化合物の塩で説明したのと同様な塩が挙げられる。
の化合物の塩で説明したのと同様な塩が挙げられる。
この反応は、前述した一般式〔1v〕の化8gIと一般
式(V)の化合物またはその塩全反応させる場合に準じ
て行われるが、−数式CIIIJの化合物の使用量は、
−数式〔■〕の化合物またはその塩に対して当モル以上
使用するのが好ましい。
式(V)の化合物またはその塩全反応させる場合に準じ
て行われるが、−数式CIIIJの化合物の使用量は、
−数式〔■〕の化合物またはその塩に対して当モル以上
使用するのが好ましい。
この工程において、−数式[1■Jの化合物を単離する
ことなく、−数式CDの目的化合物を製造することもで
きる。
ことなく、−数式CDの目的化合物を製造することもで
きる。
ii) (II) + [VIJ→[I)の工程−数式
CDのアミン誘導体およびその塩は、−数式CIIJの
化合物またはその塩と一般式(VIEの化合物全溶媒の
存在下めるいは不存在下に反応させることによって得る
ことができる。
CDのアミン誘導体およびその塩は、−数式CIIJの
化合物またはその塩と一般式(VIEの化合物全溶媒の
存在下めるいは不存在下に反応させることによって得る
ことができる。
−数式〔VDにおける1(3aのヒドロキシル保護基と
しては、ベンズヒドリル、ベンシル、トリチル、テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロヒラニル、メトキシメチル
、2−ニトロフェニルチ、t−12,4−ゾニトロフェ
ニルチオ、およびアルキル基が挙げられる。
しては、ベンズヒドリル、ベンシル、トリチル、テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロヒラニル、メトキシメチル
、2−ニトロフェニルチ、t−12,4−ゾニトロフェ
ニルチオ、およびアルキル基が挙げられる。
この工程は、前述した一般式〔lv」の化合物と一般式
CVJの化合物またはその瓜を反応させる場合に準じて
行われる。
CVJの化合物またはその瓜を反応させる場合に準じて
行われる。
また、−数式(Vl〕の化合物は、−数式CILDの化
合物と対応するアミン化合切金先の1)で述べたと同様
にして製造することができる。
合物と対応するアミン化合切金先の1)で述べたと同様
にして製造することができる。
III)〔ID→〔■〕→[Idlの工程−数式[1d
] の化合物は、常法により得られる一般式〔■」の
インチオシアネート類と一般式〔v〕の化合物またはそ
の塩を反応させることによって得られる。
] の化合物は、常法により得られる一般式〔■」の
インチオシアネート類と一般式〔v〕の化合物またはそ
の塩を反応させることによって得られる。
一般式〔■]のイソチオシアネート類は%従来公知の方
法、たとえば、−数式CIIJの化合物にカルボシイミ
ド類、たとえば、N、N’−ジシクロへキシルカルボシ
イミドの存在下、二億化炭素を反応させることによって
得ることができる。
法、たとえば、−数式CIIJの化合物にカルボシイミ
ド類、たとえば、N、N’−ジシクロへキシルカルボシ
イミドの存在下、二億化炭素を反応させることによって
得ることができる。
また、−数式〔■〕のインチオシアネート類と一般式〔
VDの化合物またはその塩の反応は、溶媒中で行われる
。
VDの化合物またはその塩の反応は、溶媒中で行われる
。
使用される溶媒は、反応に悪影#を与えない溶媒でろれ
ば特に限定されることなく使用され、たとえば、エタノ
ール、およびイソゾロパノールナトのアルコール類;ア
セトニトリル、および7″ロビオニトリルなどのニトリ
ル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなトノ芳9族
炭化水素類;ゾエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
およびジオキサンなどのエーテル類:お、び水などの溶
媒全単独めるいはこれらの二種以上を混合して便用する
ことができる。
ば特に限定されることなく使用され、たとえば、エタノ
ール、およびイソゾロパノールナトのアルコール類;ア
セトニトリル、および7″ロビオニトリルなどのニトリ
ル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなトノ芳9族
炭化水素類;ゾエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
およびジオキサンなどのエーテル類:お、び水などの溶
媒全単独めるいはこれらの二種以上を混合して便用する
ことができる。
この工程における反応温度および反応時間は特に限定さ
れないが1通常、5〜120℃、5分から24時間で十
分である。
れないが1通常、5〜120℃、5分から24時間で十
分である。
モらに、こつ工程ニ、トリエチルアミン、N−メチルビ
ペリシン、N−メチルモルホリン、ビリシン、およびN
−メチルイミダゾールなどの第三アミンなどの存在下に
行うこともできる。
ペリシン、N−メチルモルホリン、ビリシン、およびN
−メチルイミダゾールなどの第三アミンなどの存在下に
行うこともできる。
+v) CId〕十(檀〕→[lXJの工程−数式〔■
〕の化合物は、−数式(Idコの化合物と一般式〔壇」
の化脅vlJを溶媒の存在下反応させることによって得
ることができる。
〕の化合物は、−数式(Idコの化合物と一般式〔壇」
の化脅vlJを溶媒の存在下反応させることによって得
ることができる。
−数式〔頃〕におけるQ″の脱離しうる基としては、ハ
ロゲン原子、メチルスルホネート、オヨU p −トル
エンスルホネートなどのスルホネート基が挙げられ g
lQ QLIのアルキル化剤およびアルアルキル化剤と
しては、たとえば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、p−
)ルエンスルホン酸メチルエステル、臭化ベンシルおよ
びメタノール−塩化水素などが挙げられる。
ロゲン原子、メチルスルホネート、オヨU p −トル
エンスルホネートなどのスルホネート基が挙げられ g
lQ QLIのアルキル化剤およびアルアルキル化剤と
しては、たとえば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、p−
)ルエンスルホン酸メチルエステル、臭化ベンシルおよ
びメタノール−塩化水素などが挙げられる。
浴妖としては、たとえば、ジメチルホルムアミド、およ
びジメチルアセトアミドなどのアミド類;メタノール、
およびエタノールなどのアルコール類;水など通常、ア
ルアキル化剤応に使用される溶媒が挙げられる。
びジメチルアセトアミドなどのアミド類;メタノール、
およびエタノールなどのアルコール類;水など通常、ア
ルアキル化剤応に使用される溶媒が挙げられる。
きらに、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムエト
キシドなどのアルカリ金属アルコキンド;炭酸カリウム
、または炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ;炭酸水素
カリウム、または炭酸水素す) l)ラムなどの炭酸水
素アルカリ;水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム
などの水酸化アルカリなどの塩基の存在下に反応を行っ
てもよい。
キシドなどのアルカリ金属アルコキンド;炭酸カリウム
、または炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ;炭酸水素
カリウム、または炭酸水素す) l)ラムなどの炭酸水
素アルカリ;水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム
などの水酸化アルカリなどの塩基の存在下に反応を行っ
てもよい。
この工程における反応温度および反応時間は特に限定さ
れないが、通常、20〜100℃、30分から12時間
で十分である。
れないが、通常、20〜100℃、30分から12時間
で十分である。
v) [IXJ + CXJ→〔Ie〕の工程−数式[
Ielの化合物は、−数式[IXJの化合物と一般式[
X]の化合物またはその項を溶媒の存在下に反応させる
ことによって得ることができる。
Ielの化合物は、−数式[IXJの化合物と一般式[
X]の化合物またはその項を溶媒の存在下に反応させる
ことによって得ることができる。
一般式[X]におけるル4bの性基はR4で説明したと
同様の意味を示す。
同様の意味を示す。
一般式CXIの化合物の塩としては、−数式(VJの化
合物の塩で説明したのと同様な塩が挙けられる。
合物の塩で説明したのと同様な塩が挙けられる。
使用される溶媒は、反応に悪影響を与えない溶媒でめれ
ば、特に限定されることなく使用され、たとえば、ジメ
チルホルムアミド、およびジメチルアセトアミドなどの
アミド類;テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど
のエーテル類; tert−7”タノール、:r−チV
ングリコール、およびゾロピレングリコールなどのアル
コール類:ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの
芳香族炭化水素類;およびジメチルスルホキシドなどの
溶媒を単独るるいはこれらの二種以上全混合して使用す
ることができる。
ば、特に限定されることなく使用され、たとえば、ジメ
チルホルムアミド、およびジメチルアセトアミドなどの
アミド類;テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど
のエーテル類; tert−7”タノール、:r−チV
ングリコール、およびゾロピレングリコールなどのアル
コール類:ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの
芳香族炭化水素類;およびジメチルスルホキシドなどの
溶媒を単独るるいはこれらの二種以上全混合して使用す
ることができる。
また、この工程では、塩基や重金属塩が使用でき、かか
る塩基としては、トリエチルアミン、l−メチルビペリ
シン、l−メチルモルホリン、およびビリシンなどの第
三アミン;ナトリウムメトキシド、およびカリウムte
rt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど
が挙げられる。重金属塩としては、硝酸銀、酢rR第二
鉛、および酢酸第二水銀などが挙げられる。さらには、
−数式[Xlの化せ@を過剰に使用することもできる。
る塩基としては、トリエチルアミン、l−メチルビペリ
シン、l−メチルモルホリン、およびビリシンなどの第
三アミン;ナトリウムメトキシド、およびカリウムte
rt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど
が挙げられる。重金属塩としては、硝酸銀、酢rR第二
鉛、および酢酸第二水銀などが挙げられる。さらには、
−数式[Xlの化せ@を過剰に使用することもできる。
−数式(Xlの化合物またはその塩の使、」櫨は、−数
式(IXJの化合物に対して当モル以上使用することが
好ましい。
式(IXJの化合物に対して当モル以上使用することが
好ましい。
この工程における反応温戻および反応時間は特に駆足さ
れないが、通常、20〜150℃、30分から48時間
で十分でろる。
れないが、通常、20〜150℃、30分から48時間
で十分でろる。
上述した各製造工程において、−数式〔■」、〔■〕、
CVI、〔ν厘〕、および〔X〕の原料化合物は、自体
分類の1沃、実施例で記載された方法およびこれらに準
じた方法によって製造される。
CVI、〔ν厘〕、および〔X〕の原料化合物は、自体
分類の1沃、実施例で記載された方法およびこれらに準
じた方法によって製造される。
かくして、得られた一般式〔IJのアミン誘導体または
その塩は1通常の操作、たとえば、再結晶、抽出、光学
分割、およびカラムクロマトグラフィーなどによシ容易
に単離採取することができる。また R3が、水素原子
である化合物は、さらにR3がヒドロキシル保護基であ
る化合物に常法により変換することができるし、またR
3が、ヒドロキシル保護基である化合wは、常法によジ
ヒドロキジル保護基金脱離させることによってR3が水
素原子である化合物に変換することができる。そして、
R1またはR2の置換基が、たとえば、ヒドロキシル基
である場合は、−数式[IJのアミン誘導体またはその
塩を、アシル化反応に付すことによって R1またはR
2が、アシルオキシ基で置換された目的物に変換するこ
とができるし、R1またはR2の置換基が、ニトロ基で
おる場合は、還元することによって、 R1またはR2
のt換基が、アミノ基である目的物に変換することがで
きる。
その塩は1通常の操作、たとえば、再結晶、抽出、光学
分割、およびカラムクロマトグラフィーなどによシ容易
に単離採取することができる。また R3が、水素原子
である化合物は、さらにR3がヒドロキシル保護基であ
る化合物に常法により変換することができるし、またR
3が、ヒドロキシル保護基である化合wは、常法によジ
ヒドロキジル保護基金脱離させることによってR3が水
素原子である化合物に変換することができる。そして、
R1またはR2の置換基が、たとえば、ヒドロキシル基
である場合は、−数式[IJのアミン誘導体またはその
塩を、アシル化反応に付すことによって R1またはR
2が、アシルオキシ基で置換された目的物に変換するこ
とができるし、R1またはR2の置換基が、ニトロ基で
おる場合は、還元することによって、 R1またはR2
のt換基が、アミノ基である目的物に変換することがで
きる。
このようにR1またはR2の各置換基は、常法によシ目
的とするR1またはR2の1it換基へ変換することが
できる。
的とするR1またはR2の1it換基へ変換することが
できる。
さらに2についても、たとえば、2が、 =NCNであ
る化合物を、30〜60℃で希塩酸などの酸性下で加水
分解することによって、2が、=NCONH2でろる化
合物へ変換することができ、さらに、Zが=NCONM
2でろる化合物を、常法によって容易に目的とするZが
弐NR4(式中、R4は前述した意味を有する。)で表
わされる基である化合物へ変換することもできる。−数
式CDのアミン誘導体の塩は、遊離体から常法によって
容易に得ることができる。
る化合物を、30〜60℃で希塩酸などの酸性下で加水
分解することによって、2が、=NCONH2でろる化
合物へ変換することができ、さらに、Zが=NCONM
2でろる化合物を、常法によって容易に目的とするZが
弐NR4(式中、R4は前述した意味を有する。)で表
わされる基である化合物へ変換することもできる。−数
式CDのアミン誘導体の塩は、遊離体から常法によって
容易に得ることができる。
一般式〔l)のアミン訪導体または七の塩を含有する抗
潰瘍剤は、たとえば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤%散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、軟鴬、
層剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤、るるいはシロッ
プ剤などの形に常法によシ調製し、経口または非経口的
経路で投与することができるが、符に経口投与が好まし
い。
潰瘍剤は、たとえば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤%散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、軟鴬、
層剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤、るるいはシロッ
プ剤などの形に常法によシ調製し、経口または非経口的
経路で投与することができるが、符に経口投与が好まし
い。
経口または非経口的投与に通した種々の形態に製剤する
Kは、通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤
、崩壊剤、または層剤基剤などの添加物全便用して製剤
することができ、さらに必要に応じて等張化剤、安定化
剤1分散剤、酸化防止剤、層色剤、香味剤、または緩衝
剤などの范加物を使用することもできる。
Kは、通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤
、崩壊剤、または層剤基剤などの添加物全便用して製剤
することができ、さらに必要に応じて等張化剤、安定化
剤1分散剤、酸化防止剤、層色剤、香味剤、または緩衝
剤などの范加物を使用することもできる。
また、治療上有用な他の檗剤を含有させることもできる
。
。
一般式CDのアミン−導体またはその塩の投与量は、経
口または非経口的投与にて、−般に成人で1日当シ0.
001η/ゆ〜lOlノダ/ Ky全1回から4回でる
るか、投与経路1.@者の症状の違いにより投与量およ
び投与回数は適宜変更が’aJ能でるる。
口または非経口的投与にて、−般に成人で1日当シ0.
001η/ゆ〜lOlノダ/ Ky全1回から4回でる
るか、投与経路1.@者の症状の違いにより投与量およ
び投与回数は適宜変更が’aJ能でるる。
つぎに、本発明金実鬼例および裂削例を挙げて説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。
が、本発明は、これらに限定されるものではない。
実施例1
(1) フルフリルアルコール1532%ジメチルア
ミン11111128yおよび、Qラホルムアルデヒド
70ノをエタノール600−に混合させて得られる混合
物を還流下に2時間反応させる。その後、さらにパラホ
ルムアルデヒド70yを加えて、還流下で18時間反応
させる。反応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去し
て、残留吻に水500−および無水炭酸ナトリウム86
1を加え、旧状物を分取する。得られた油状物をジエチ
ルエーテル500m1でそれぞれ3回抽出し、抽出液を
合わせた後、無水鎖酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去すれば旧状物が得られる。
ミン11111128yおよび、Qラホルムアルデヒド
70ノをエタノール600−に混合させて得られる混合
物を還流下に2時間反応させる。その後、さらにパラホ
ルムアルデヒド70yを加えて、還流下で18時間反応
させる。反応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去し
て、残留吻に水500−および無水炭酸ナトリウム86
1を加え、旧状物を分取する。得られた油状物をジエチ
ルエーテル500m1でそれぞれ3回抽出し、抽出液を
合わせた後、無水鎖酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去すれば旧状物が得られる。
得られた油状物を減圧蒸留すれば、那点128〜133
℃/15■Hノを示す5−(ジメチルアミノ)メチル−
2−フルフリルアルコール1055’(収率43.4チ
)を得る。
℃/15■Hノを示す5−(ジメチルアミノ)メチル−
2−フルフリルアルコール1055’(収率43.4チ
)を得る。
(2) システアミン塩酸塩50.OfをIIIk塩
酸180−に溶解させた溶頑に(1)で得られた5−(
ジメチルアミノ)メチル−2−フルフリルアルコール6
8.3r’i攪拌しながら、0〜5℃で滴下する。滴下
後、0〜5℃で200時間反応せる。これに、水400
WLl!’にカロえ、炭酸すl−I)ラムで中オフした
後、101’JyKml化ナトリウム水浴液で−lOに
v4金し、油状物を分取する。得られた旧状物をクロロ
ホルム500ゴで佃出し、抽出液を無水侃ばマグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下にこの抽出液から溶媒全留去
すれば旧状物が得られる。得られた油状物を減圧蒸留す
れば、沸点120〜b メチルアミン)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチ
ルアミン42.5S’(収率45%)を得る。
酸180−に溶解させた溶頑に(1)で得られた5−(
ジメチルアミノ)メチル−2−フルフリルアルコール6
8.3r’i攪拌しながら、0〜5℃で滴下する。滴下
後、0〜5℃で200時間反応せる。これに、水400
WLl!’にカロえ、炭酸すl−I)ラムで中オフした
後、101’JyKml化ナトリウム水浴液で−lOに
v4金し、油状物を分取する。得られた旧状物をクロロ
ホルム500ゴで佃出し、抽出液を無水侃ばマグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下にこの抽出液から溶媒全留去
すれば旧状物が得られる。得られた油状物を減圧蒸留す
れば、沸点120〜b メチルアミン)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチ
ルアミン42.5S’(収率45%)を得る。
(3) (2)で得られた2−([5−(ジメチルア
ミノ)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチルアミン
40.Ofおよび1.1−ビス(メテルテ、t)−2−
ニトロエテノ61.フPiゾオキサン200−に加えて
得られる混合mを加熱還流下、10分間反応させる。反
応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留物
にエタノール200−を刃口えて、不溶物を溶去した後
、減圧下にFaから溶媒を留去して、残留物全カラムク
ロマトグラフィー(フコ−グルC−200シリカゲル;
溶離剤、クロロホルム:エタノール=30:l)で精製
すれば、融点71℃を示す1−<2−(C5−(ジメチ
ルアミノ)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチルア
ミノ>−1−メチルチオ−2−ニドo xテy44 ?
(収率71.3 % )を得る。
ミノ)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチルアミン
40.Ofおよび1.1−ビス(メテルテ、t)−2−
ニトロエテノ61.フPiゾオキサン200−に加えて
得られる混合mを加熱還流下、10分間反応させる。反
応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留物
にエタノール200−を刃口えて、不溶物を溶去した後
、減圧下にFaから溶媒を留去して、残留物全カラムク
ロマトグラフィー(フコ−グルC−200シリカゲル;
溶離剤、クロロホルム:エタノール=30:l)で精製
すれば、融点71℃を示す1−<2−(C5−(ジメチ
ルアミノ)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチルア
ミノ>−1−メチルチオ−2−ニドo xテy44 ?
(収率71.3 % )を得る。
議(C仄Ls)δ値:
2.19 (6H,s 、−CH,x2) 。
2.59 (3H、s 、 −CH3) 。
2.76〜2.97 (2H,m 、 ”;CH2)
。
。
3.46 (21(、s 、 、CH2) 。
3.51〜3.83 (2J(、m、 lCH4) 。
3.91 (2H,s 、 lCH4) 。
6.32(If′i、d、フラン環H)。
6.42(IH,d、フラン環H)。
6.82 (IH,s 、=CH−) 。
10.1−10.5(11(、b、/NH)(4)
(3)で得られた1−<2−((5−(ジメチルアミノ
)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチルアミン〉−
1−メチルチオ−2−二トロエテン0.70fおよび〔
2−ヒドロキシ−2−(4−ビリゾル)〕エチルアミン
1.171をエタノール4−に溶解させて得られる溶液
を還流下、1時間反応をせる。反応終了後、減圧下に反
応液から溶媒を留去して、残留物をカラムクロマトグラ
フィー(フコ−グルC−200シリカゲル;溶離剤、ク
ロロホルム:メタノール=20:l)で精製すれば、油
状のN−<2−((5−(ジメチルアミン)メチル−2
−フリル〕メチルチオ)エチル〉−N′−(C2−ヒド
ロキシ−2−(4−ビリゾル)〕エチル)−2−二トロ
ー1.1−エチルアミノ0.55f(収率62%)を得
る。
(3)で得られた1−<2−((5−(ジメチルアミノ
)メチル−2−フリル〕メチルチオ)エチルアミン〉−
1−メチルチオ−2−二トロエテン0.70fおよび〔
2−ヒドロキシ−2−(4−ビリゾル)〕エチルアミン
1.171をエタノール4−に溶解させて得られる溶液
を還流下、1時間反応をせる。反応終了後、減圧下に反
応液から溶媒を留去して、残留物をカラムクロマトグラ
フィー(フコ−グルC−200シリカゲル;溶離剤、ク
ロロホルム:メタノール=20:l)で精製すれば、油
状のN−<2−((5−(ジメチルアミン)メチル−2
−フリル〕メチルチオ)エチル〉−N′−(C2−ヒド
ロキシ−2−(4−ビリゾル)〕エチル)−2−二トロ
ー1.1−エチルアミノ0.55f(収率62%)を得
る。
脇(C仄1−s )δ値:
2.13 (6M、 s 、 −CM3x2) 。
2.62〜2.99 (2H、rn 、 y CHz
) 。
) 。
3.20〜3.71 (4H,m、/C)12x2)
。
。
3.40 (2fi 、 s 、lCH2) 。
3.81 (2H,s 、、CH2) 。
6.26(21(,1,フラン環t−1x2)。
6.68 (LH,a 、=CH−) 。
7.55(2)I、d、ビリシン環1−IX2)。
8.67(2f(、d、ビリシン環Hx2)。
10.33 (1)i 、 bs 、 7 NM)同様
にして、次式のR2がそ几ぞれ置換された表−6に示す
化合物を得た。
にして、次式のR2がそ几ぞれ置換された表−6に示す
化合物を得た。
実施例2
(1)3−メチル−2−テニルアルコール20.8tお
よびトリエチルアミン27.1dを塩化メチレン200
−に溶解させ、これにチオニルクロリド12.9mを−
15−10’Cで30分を要して滴下し、さらに同温度
で30分間反応させる。反応液を氷水中に導入し、有機
ノーを分取した後、無水4A酸マグネシウムで乾燥させ
る。ついで、これを、ジメチルアミン955’をエタノ
ール550−に溶解させた溶液に水冷下部下し、室温で
1侠放置する。減圧下に反応液から溶媒を留去した佼、
残留物に水100g/を加え、さらに炭酸カリウムを加
えてpH1oに調整した後、酢酸エチル200T!11
で抽出する。抽出gを飽和食塩水メチル−3−メチルチ
オフェン1g、QP(収率75チンを得る。
よびトリエチルアミン27.1dを塩化メチレン200
−に溶解させ、これにチオニルクロリド12.9mを−
15−10’Cで30分を要して滴下し、さらに同温度
で30分間反応させる。反応液を氷水中に導入し、有機
ノーを分取した後、無水4A酸マグネシウムで乾燥させ
る。ついで、これを、ジメチルアミン955’をエタノ
ール550−に溶解させた溶液に水冷下部下し、室温で
1侠放置する。減圧下に反応液から溶媒を留去した佼、
残留物に水100g/を加え、さらに炭酸カリウムを加
えてpH1oに調整した後、酢酸エチル200T!11
で抽出する。抽出gを飽和食塩水メチル−3−メチルチ
オフェン1g、QP(収率75チンを得る。
(2) (1)で得られた2−(ジメチルアミノ)メ
チル−3−メチルチオフェン15.5fi無水テトラヒ
ドロフラン70−に溶解させ、これに窒素雰囲気下、−
20〜−1o℃でn−ブチルリチウム−n−ヘキサン#
1(1sチ浴液)70−を滴下し、滴下終了後徐々に昇
温させ、室温で4時間反応させる。反応終了後、この溶
液に水冷下、Qラホルムアルデヒド3.6ft添加し、
発熱がなくなった後さらに2時間反応させる。
チル−3−メチルチオフェン15.5fi無水テトラヒ
ドロフラン70−に溶解させ、これに窒素雰囲気下、−
20〜−1o℃でn−ブチルリチウム−n−ヘキサン#
1(1sチ浴液)70−を滴下し、滴下終了後徐々に昇
温させ、室温で4時間反応させる。反応終了後、この溶
液に水冷下、Qラホルムアルデヒド3.6ft添加し、
発熱がなくなった後さらに2時間反応させる。
反応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留
物に氷水20−とクロロホルム100m1を加え、有機
層を分取する。有機層を水20−および飽和食塩水lO
−で順欠洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、ついで減圧下にこの有機層から溶媒を留去すれば油状
物を得る。減圧下に110〜115℃の油浴上でこの油
状物から未反応の原料を留去すれば、粗の5−(ジメチ
ルアミノ)メチル−4−メfルー2−テニルアルコール
17、Or(収率92チ)(i−得る。
物に氷水20−とクロロホルム100m1を加え、有機
層を分取する。有機層を水20−および飽和食塩水lO
−で順欠洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、ついで減圧下にこの有機層から溶媒を留去すれば油状
物を得る。減圧下に110〜115℃の油浴上でこの油
状物から未反応の原料を留去すれば、粗の5−(ジメチ
ルアミノ)メチル−4−メfルー2−テニルアルコール
17、Or(収率92チ)(i−得る。
(3) システアミン塩酸塩15.6f全濃堰酸11
5−に溶解させた溶液に、(2)で得られた粗の5−(
ジメチルアミノ)メチル−4−メチル−2−テニルアル
コール17.Or’ThO℃テtlA 710し、これ
を室温で2日間反応させる。反応終了後、この反応液に
氷冷下、炭酸ナトIJウムを水がなくなるまで徐々に添
加し、遊離した油状物を酢酸エチル200−で抽出する
。抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下にこの
抽出液から溶媒を留去すれば、黄色油状の粗2− ((
5−(ジメチルアミノ)メチル−4−メチル−2−チエ
ニルコメチルチオ)エチルアミン20.4P(収率91
%)’Th得る。
5−に溶解させた溶液に、(2)で得られた粗の5−(
ジメチルアミノ)メチル−4−メチル−2−テニルアル
コール17.Or’ThO℃テtlA 710し、これ
を室温で2日間反応させる。反応終了後、この反応液に
氷冷下、炭酸ナトIJウムを水がなくなるまで徐々に添
加し、遊離した油状物を酢酸エチル200−で抽出する
。抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下にこの
抽出液から溶媒を留去すれば、黄色油状の粗2− ((
5−(ジメチルアミノ)メチル−4−メチル−2−チエ
ニルコメチルチオ)エチルアミン20.4P(収率91
%)’Th得る。
(4) (3)で得られた粗の2−((5−(ジメチ
ルアミノ)メチル−4−メチル−2−チエニルJメチル
チオ)エチルアミン14.Ofと1.1−ヒス(メチル
チオ)−2−ニトロエテン19.0riアセトニトリル
70−に混合させ、これ全還流下、2時間反応させる。
ルアミノ)メチル−4−メチル−2−チエニルJメチル
チオ)エチルアミン14.Ofと1.1−ヒス(メチル
チオ)−2−ニトロエテン19.0riアセトニトリル
70−に混合させ、これ全還流下、2時間反応させる。
反応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留
物にエタノール30rntを加えて不溶物をP去する。
物にエタノール30rntを加えて不溶物をP去する。
減圧下にFgから溶媒全留去して、残留物をカラムクロ
マトグラフィー(フコ−グルC−200シリカゲル;溶
離剤、クロロホルム:メタノール=30:l)で精製す
れば、融点61〜64℃を示すl−<2−([5−(ジ
メチルアミノ)メチル−4−メチル−2−チエニル〕メ
チルチオ)エチルアミン〉−1−メチルチオ−2−二ト
ロエテン19.02(収率92チ)を得る。
マトグラフィー(フコ−グルC−200シリカゲル;溶
離剤、クロロホルム:メタノール=30:l)で精製す
れば、融点61〜64℃を示すl−<2−([5−(ジ
メチルアミノ)メチル−4−メチル−2−チエニル〕メ
チルチオ)エチルアミン〉−1−メチルチオ−2−二ト
ロエテン19.02(収率92チ)を得る。
N處(CDCt、)δ値:
2.13 (3R,s 、−Cf(3)。
2.27 (61″i、 s 、 CH3X2 )
。
。
2.46 (3)i、 s 、 −CH3) 。
2.79 (21(、t 、 /CM、 ) 。
3.45〜3.85 (2R、m 、ンC)I2)。
3.51(2M、s、/Cf% )。
3.91(2H,s、ンcH,)。
6.60 (IH、s 、 =CH−) 。
6.71(IH,s、チオフェン環H)。
10.6 (1,H,bs 、ンN)I)(5)
(4)で得られた1−<2−[5−(ジメチルアミノ)
メチル−4−メチル−2−チエニル〕メチルチオ)エチ
ルアミン〉−1−メチルチオ−2−二トロエテン0.6
0Pおよび(2−(2−フリル)−2−ヒドロキシ〕エ
チルアミン0.85Piエタノール6−に混合させ、こ
れを還流下、1時間反応させる。反応終了後、減圧下に
反応液から溶媒を留去して、残留物全カラムクロマトグ
ラフィー(フコ−グルC−200シリカゲル;浴離剤、
クロロホルム:メタノール=20:l)でf[すれば、
油状のN−<2− ((5−(ジメチルアミン)メチル
−4−メチル−2−チエール〕メチルチオ)エチル>−
N’−[C2−(2−フリル)−2−ヒドロキシ〕エチ
ルー2−二トロー1.1−エテンゾアミン0.40r(
収率55%)を得る。
(4)で得られた1−<2−[5−(ジメチルアミノ)
メチル−4−メチル−2−チエニル〕メチルチオ)エチ
ルアミン〉−1−メチルチオ−2−二トロエテン0.6
0Pおよび(2−(2−フリル)−2−ヒドロキシ〕エ
チルアミン0.85Piエタノール6−に混合させ、こ
れを還流下、1時間反応させる。反応終了後、減圧下に
反応液から溶媒を留去して、残留物全カラムクロマトグ
ラフィー(フコ−グルC−200シリカゲル;浴離剤、
クロロホルム:メタノール=20:l)でf[すれば、
油状のN−<2− ((5−(ジメチルアミン)メチル
−4−メチル−2−チエール〕メチルチオ)エチル>−
N’−[C2−(2−フリル)−2−ヒドロキシ〕エチ
ルー2−二トロー1.1−エテンゾアミン0.40r(
収率55%)を得る。
N處(CDCt、 )δ値:
2.12 (3f−1,t 、 −CH,) 。
2.17 (6H、s 、 CH3X2 ) 。
2.45−2.95 (2)1.m、7CM、)。
3.0−3.75 (4M、m、ンCM2x2)。
3.41 (2H、s 、 7 CH2) 。
3.80 (2M + 3+ /”z ) +6.27
(2H,bs 、7ラン環1−IX2)。
(2H,bs 、7ラン環1−IX2)。
6.51 (LH、s 、 =CH−) 。
6.60(LH,s、チオフェン環1−1) 。
7.15〜7.45 (IH、m 、フラン環H))
同様にして、次式のR2がそれぞれ置換された表−
7に示す化合vlJ′f:得た。
同様にして、次式のR2がそれぞれ置換された表−
7に示す化合vlJ′f:得た。
表−7
実施例3
(1)N、N−ジメチルホルムアミド150−に水素化
ナトリウム4.8r(純度52チ)を懸濁させた懸濁液
に水冷下、3−ピペリジノメチルフェノール20.0?
を夕波ずつ攪拌しながら添加し、添加終了後、この混合
物を室温で1時間反応させる。この反応液に、N−(3
−ブロモグロビル)フタルイミド28.02を加えて得
られる混合物を室温で一昼夜反応させる。反応終了後、
減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留物に水300
7!およびクロロホルム3001+!7!i加えて溶解
させる。
ナトリウム4.8r(純度52チ)を懸濁させた懸濁液
に水冷下、3−ピペリジノメチルフェノール20.0?
を夕波ずつ攪拌しながら添加し、添加終了後、この混合
物を室温で1時間反応させる。この反応液に、N−(3
−ブロモグロビル)フタルイミド28.02を加えて得
られる混合物を室温で一昼夜反応させる。反応終了後、
減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留物に水300
7!およびクロロホルム3001+!7!i加えて溶解
させる。
有機層を分取し、無水減酸マグネシウムで乾燥させた後
、減圧下にこの有機層から溶媒を留去すれば、油状のN
−[3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プロピル
」フタルイミド35.Or(収率88.5チ)を得る。
、減圧下にこの有機層から溶媒を留去すれば、油状のN
−[3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プロピル
」フタルイミド35.Or(収率88.5チ)を得る。
(2) (1)で得られたN−1:3−(3−ピペリ
ジノメチルフェノキシ)プロピル」フタルイミド29.
3rをエタノール200−に溶解させ、このfg液に攪
拌しながら室温で抱水ヒドラゾン23.1−を加え、こ
れを同温度で一昼夜反応させる。反応終了後、減圧下に
反応液から溶媒全留去して、残留物にトルエン30o−
を加え、共沸脱水した後、クロロホルム500−を加え
、不浴物全戸去する。減圧下にP液から溶媒を留去すれ
ば、油状の3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)7
°0ピルアミン16.lr(収率84%)を得る。
ジノメチルフェノキシ)プロピル」フタルイミド29.
3rをエタノール200−に溶解させ、このfg液に攪
拌しながら室温で抱水ヒドラゾン23.1−を加え、こ
れを同温度で一昼夜反応させる。反応終了後、減圧下に
反応液から溶媒全留去して、残留物にトルエン30o−
を加え、共沸脱水した後、クロロホルム500−を加え
、不浴物全戸去する。減圧下にP液から溶媒を留去すれ
ば、油状の3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)7
°0ピルアミン16.lr(収率84%)を得る。
(3) (2)で得られた3−(3−ピペリジノメチ
ルフェノキシ)7’oピルアミン16.0?および1.
1−ビス(メチルチオ)−2−二トロエテン21.3r
’iアセトニトリル100−に混合させ、これを加熱還
流下、2時間反応させる。反応終了後、減圧下に反応液
から溶媒を留去して、残留物にエタノール100−を加
え、不溶物を戸去する。減圧下にF液から浴Sを留去し
て、残留物をカラムクロマトグラフィー(フコ−グルC
−200シリカゲル;溶離剤、クロロホルム:メタノー
ル−20=1)で精製すれば、融点68〜69.5℃全
示すl−メチルチオ−2−二トロー1−(3−(3−ピ
ペリジノメチルフェノキシ)プロピルアミン〕エデン1
8.or(収率76.3チ)を得る。
ルフェノキシ)7’oピルアミン16.0?および1.
1−ビス(メチルチオ)−2−二トロエテン21.3r
’iアセトニトリル100−に混合させ、これを加熱還
流下、2時間反応させる。反応終了後、減圧下に反応液
から溶媒を留去して、残留物にエタノール100−を加
え、不溶物を戸去する。減圧下にF液から浴Sを留去し
て、残留物をカラムクロマトグラフィー(フコ−グルC
−200シリカゲル;溶離剤、クロロホルム:メタノー
ル−20=1)で精製すれば、融点68〜69.5℃全
示すl−メチルチオ−2−二トロー1−(3−(3−ピ
ペリジノメチルフェノキシ)プロピルアミン〕エデン1
8.or(収率76.3チ)を得る。
N處(CDCLs)δ値:
1.16〜1.83 (6H、m、 /cHz×3)
。
。
1.89〜2.53 (6H,m、ンCM、X3)。
2.42(3H,s、 −〇M3)。
3.47 (2fi、 s 、 ’:;CH2) 。
3.69(21−1,td、ンC)i、)。
4.11(2)i、t、、C)I、)。
6.62 (I H、s 、 =CM−) 。
6.75−7.43 (4H,m、ベンゼン環HX4)
。
。
10.61(In、bs、、NH)
(4) (3)で得られた1−メチルチオ−2−二ト
ロー1−[3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)f
ロビルアミノ〕エテン1.0ノおよび〔2−ヒドロキシ
−2−(3−メチル−2−チエニル)〕エチルアミン1
.77r’iエタノール10−に溶解させ、これ全加熱
還流下、2.5時間反応させる。反応終了後、減圧下に
反応液から溶媒を留去して、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(クコ−ダルC−200シリカゲル;溶離剤、
クロロホルム:メタノール=30:1)で絹製すれば、
油状のN−〔2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−
チエニル)エチルクー2−二トローN’−[3−(3−
ピペリジノメチルフェノキシ)プロピルクー1.1−エ
テンゾアミン0.822(収率63%)を得る。
ロー1−[3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)f
ロビルアミノ〕エテン1.0ノおよび〔2−ヒドロキシ
−2−(3−メチル−2−チエニル)〕エチルアミン1
.77r’iエタノール10−に溶解させ、これ全加熱
還流下、2.5時間反応させる。反応終了後、減圧下に
反応液から溶媒を留去して、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(クコ−ダルC−200シリカゲル;溶離剤、
クロロホルム:メタノール=30:1)で絹製すれば、
油状のN−〔2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−
チエニル)エチルクー2−二トローN’−[3−(3−
ピペリジノメチルフェノキシ)プロピルクー1.1−エ
テンゾアミン0.822(収率63%)を得る。
NMR(CDC13)δ値:
1.10−1.80 (6H、rn 、 ;cm2x3
) 。
) 。
1.82〜2.55 (6H、m 、’/CH2X3)
。
。
2.1 7 (3H、s 、 −CH,ン 。
3.03−3.83 (6H,m、ンCH2X3)。
4.15(2H,m、”、CH,)。
6.69 (If(、s 、=CkI−) 。
6.75〜7.50 (6H,m、ベンゼン環)iX4
゜チオフェン環RX2) 同様にして、次式のR2がそれぞれtmされた表−8に
示す化合物を得た。
゜チオフェン環RX2) 同様にして、次式のR2がそれぞれtmされた表−8に
示す化合物を得た。
C)IN020H
表−8
実施例4
(1) 3−(3−C(3−ヒドロキシ−1−ピペリ
ジニル)メチル〕フェノキシ)プロピルアミン2yおよ
び1.1−ビス(メチルチオ)−2−二トロエテン5y
をジオキサン3〇−に混合させて得られる混合切金加熱
還流F130分間反応させる。反応終了後、減圧下に反
応液から溶媒を留去して、残留物にクロロホルム30−
を加え、不溶物を戸云する。減圧下にF液から溶媒を留
去して、残留物をカラムクロマトグラフィー(ワコーグ
ルC−2007リカグル;#離削、クロロホルム:エタ
ノール=20:1)で精製すれば、油状の1−<3−+
3−〔(3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル
]フェノキシ17’ロピルアミノ>−1−メチルチオ−
2−ニトロエテン2.2r(収率76.1%)を得る。
ジニル)メチル〕フェノキシ)プロピルアミン2yおよ
び1.1−ビス(メチルチオ)−2−二トロエテン5y
をジオキサン3〇−に混合させて得られる混合切金加熱
還流F130分間反応させる。反応終了後、減圧下に反
応液から溶媒を留去して、残留物にクロロホルム30−
を加え、不溶物を戸云する。減圧下にF液から溶媒を留
去して、残留物をカラムクロマトグラフィー(ワコーグ
ルC−2007リカグル;#離削、クロロホルム:エタ
ノール=20:1)で精製すれば、油状の1−<3−+
3−〔(3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル
]フェノキシ17’ロピルアミノ>−1−メチルチオ−
2−ニトロエテン2.2r(収率76.1%)を得る。
N廊(CDCl2 )δ値:
1.13−2.94 (1in 、 m 、 、ca2
xs 。
xs 。
7CM) 。
2.40 (3H、s 、 −CH3) 。
3.14〜3.94 (3H,m、ンC)i、、−0H
)。
)。
3.49 (2H,s 、″>C山)。
4.12 (2)i、zn、、CH,)。
6.64 (LH,s 、=CH−)。
6.71−7.54 (4H,m、ベンゼン環RX4)
。
。
10.64 (L H、bs 、 7NH)(2)
(1)で得られた1−<3− (3−C(3−ヒドロキ
シ−1−ピペリジニル)メチル」フェノキシ)プロピル
アミン>−1−メチルチオ−2−二トロエテン17およ
び〔2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−チエニル
)〕エチルアミン1.3vをエタノール1oTntK溶
解させて得られる溶gを加熱還流下、2時間反応させる
。反応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残
留物全カラムクロマトグラフィー(フコ−グルC−20
0シリカゲル;溶離剤、クロロホルム:メタノール;]
0:l)で摺装すれば、油状のN−((2−ヒドロキシ
−2−(3−メチル−2−チエニル)〕エチルl−N’
−<313−((3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)
メチル〕フェノキシ)テロピル>−2−二トロー1゜1
−エテンノアミン1.Or(収率78.1%)を得る。
(1)で得られた1−<3− (3−C(3−ヒドロキ
シ−1−ピペリジニル)メチル」フェノキシ)プロピル
アミン>−1−メチルチオ−2−二トロエテン17およ
び〔2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−チエニル
)〕エチルアミン1.3vをエタノール1oTntK溶
解させて得られる溶gを加熱還流下、2時間反応させる
。反応終了後、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残
留物全カラムクロマトグラフィー(フコ−グルC−20
0シリカゲル;溶離剤、クロロホルム:メタノール;]
0:l)で摺装すれば、油状のN−((2−ヒドロキシ
−2−(3−メチル−2−チエニル)〕エチルl−N’
−<313−((3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)
メチル〕フェノキシ)テロピル>−2−二トロー1゜1
−エテンノアミン1.Or(収率78.1%)を得る。
NMR(d6−DMSO)δgL:
0.65〜3.00 (IH’L、m、7CH2X5.
、Cf1) 。
、Cf1) 。
2.18(3H9B 、CH3)。
3.05−3.75(6H,m、zCf(2X3)。
4.02 (2H、m、 /CH2) 。
6.67 (l)i 、 s 、 =CH−) 。
6.65〜7.44 (6H,m、ベンゼン環H×4゜
チオフェン環H×2) 9.90〜10.70(IR,b、ンN1−1)実施例
5 (1)2−C(2−ジアミノメチレンアミノ−4−チア
ゾリル)メチルチオ」エチルアミン・二塩酸塩20yを
メタノール300ゴに懸濁させ、これにナトリウムメト
キシド7.1y(純度99.7%)を加えで、析出結晶
を戸去した後、減圧下にPgから溶媒を留去し、残留物
に、エタノール150WLt1アセトニトリル80−お
よび1.1−ビス(メチルチオ)−2−二トロエテン2
3.95”i混合させて得られる混合物を加熱還流下、
5時間反応させる。反応終了後、反応液を冷却し、析出
した結晶kF取し、メタノール500T1tI!で加熱
抽出する。抽出液を減圧下に濃縮乾固し、得られた結晶
をアセトニトリル100ゴで洗浄すれば、融点154〜
156℃(分解)を示す1−(2−((2−ジアミノメ
チレンアミノ−4−チアゾリル)メチルチオ〕エチルア
ミノ)−1−メチルチオ−2−二トロエテン14.8r
(収率65%)’に得る。
チオフェン環H×2) 9.90〜10.70(IR,b、ンN1−1)実施例
5 (1)2−C(2−ジアミノメチレンアミノ−4−チア
ゾリル)メチルチオ」エチルアミン・二塩酸塩20yを
メタノール300ゴに懸濁させ、これにナトリウムメト
キシド7.1y(純度99.7%)を加えで、析出結晶
を戸去した後、減圧下にPgから溶媒を留去し、残留物
に、エタノール150WLt1アセトニトリル80−お
よび1.1−ビス(メチルチオ)−2−二トロエテン2
3.95”i混合させて得られる混合物を加熱還流下、
5時間反応させる。反応終了後、反応液を冷却し、析出
した結晶kF取し、メタノール500T1tI!で加熱
抽出する。抽出液を減圧下に濃縮乾固し、得られた結晶
をアセトニトリル100ゴで洗浄すれば、融点154〜
156℃(分解)を示す1−(2−((2−ジアミノメ
チレンアミノ−4−チアゾリル)メチルチオ〕エチルア
ミノ)−1−メチルチオ−2−二トロエテン14.8r
(収率65%)’に得る。
N處(d、 −DMSO)δ値:
2.67 (3H、s 、 −CM、 ) 。
2.20〜3.15(2H,m、/cM2)。
3.15〜4.15(4H,m、ンCH,X2)。
6.77 (LH、ta 、 =CH−) 。
6.87(IH,s、チアゾール環)i)。
7.67 (4R,bs、−NH,X2)(2) (
1)で得られたN−(2−((2−ジアミノメチレンア
ミノ−4−チアゾリル)メチルチオ、〕エチルアミノ1
−1−メチルチオ−2−二トロエテン1.00?および
(2−(2−〕Uk)−2−ヒドロキシ〕エチルアミン
1.8orをエタノール30−に混合させて得られる混
合物を加熱還流下、2.5時間反応させる。反応終了後
、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留vlJを水
で2回洗浄した後、カラムクロマトグラフィー(フコ−
グルC−200シリカゲル:溶離剤、クロロホルム:メ
タノール:水=50:10:l)で精製すれば、融点1
71−173℃(分解)を示すN−+2−[(2−ジア
ミノメチレンアミノ−4−チアゾリル)メチルチオ〕エ
チル)−N’−([2−(2−フリル)−2−ヒドロキ
シ」エチル)−2−二トロー1.1−エテンゾアミン0
.49?(収率40%)を得る。
1)で得られたN−(2−((2−ジアミノメチレンア
ミノ−4−チアゾリル)メチルチオ、〕エチルアミノ1
−1−メチルチオ−2−二トロエテン1.00?および
(2−(2−〕Uk)−2−ヒドロキシ〕エチルアミン
1.8orをエタノール30−に混合させて得られる混
合物を加熱還流下、2.5時間反応させる。反応終了後
、減圧下に反応液から溶媒を留去して、残留vlJを水
で2回洗浄した後、カラムクロマトグラフィー(フコ−
グルC−200シリカゲル:溶離剤、クロロホルム:メ
タノール:水=50:10:l)で精製すれば、融点1
71−173℃(分解)を示すN−+2−[(2−ジア
ミノメチレンアミノ−4−チアゾリル)メチルチオ〕エ
チル)−N’−([2−(2−フリル)−2−ヒドロキ
シ」エチル)−2−二トロー1.1−エテンゾアミン0
.49?(収率40%)を得る。
NMi((d、−DMSO) δ1直二2.45−2
.9 5 (2H、m >CM、 ン 。
.9 5 (2H、m >CM、 ン 。
2.95〜3.90 (4H、m 、ンOn、x2)。
3.64 (2M、 s 、 /CH2) 。
6.35(2H,m、7ラン環HX2)。
6.48(IH,s、チアゾール環H)。
6.55 (LH、s 、 =CH−) 。
6.84 (4H、bs 、 NHx X2) 。
7.55(l)I、d、7ラン環H)
同様にして、つぎの化合物を得た。
0N−42−[(2−ジアミノメチレンアミノ−4−テ
アゾリルンメテルチオ〕エチル)−N’−([2−ヒド
ロキシ−2−(2−チエニル)〕エチル)−2−ニトロ
−1,1−エテンゾアミン 融点:181〜183℃(分解) NtViR(d6− DMS O) d 1直:2.4
0−3.0 0 (2H、m 、 /Cti2
) 。
アゾリルンメテルチオ〕エチル)−N’−([2−ヒド
ロキシ−2−(2−チエニル)〕エチル)−2−ニトロ
−1,1−エテンゾアミン 融点:181〜183℃(分解) NtViR(d6− DMS O) d 1直:2.4
0−3.0 0 (2H、m 、 /Cti2
) 。
3.00〜3.95 (4M 、 m、 /Ck42
X2) 。
X2) 。
3.74 (2H,s 、/CH2) 。
6.66(In、s、チアゾール環H)。
6.74 (l l−1、s 、 =CH−) 。
7.02 (4H、bs、 −NH,X2) 。
7.20(:2R,m、チオフェン環H×’l、)。
7.59(LH,m、チオフェン環H)以上
Claims (25)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、R^1は置換基を有していてもよいアリールま
たは複素環式基を、R^2は置換基を有していてもよい
フリル、チエニルまたはピリジル基を、pは0、1、2
または3を、Xは酸素または硫黄原子を、qは2、3ま
たは4を、Zは酸素もしくは硫黄原子、式NR^4で表
わされる基(式中、R^4は水素原子、またはシアノ、
ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルコ
キシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有し
ていてもよいアリール、カルバモイル、スルファモイル
、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換基
を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよ
いアシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはカ
ルボキシアルキルアミノ基を示す。)または式CHR^
5で表わされる基(式中、R^5はニトロ、置換基を有
していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアリ
ール、アルキルスルホニルまたは置換基を有していても
よいアリールスルホニル基をそれぞれ示す。)を、Yは
メチレン基を、そしてR^3が水素原子またはヒドロキ
シル保護基をそれぞれ示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩。 - (2)R^1が、置換基を有していてもよいフェニル、
チエニル、フリル、チアゾリルまたはイミダゾリル基で
ある特許請求の範囲第1項記載のアミン誘導体およびそ
の塩。 - (3)R^1およびR^2の置換基が、ハロゲン原子ま
たはヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキ
ル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ア
ルキレンジオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアミ
ノメチレンアミノ、ピペリジノアルキルまたは3−ヒド
ロキシ−1−ピペリジニルアルキル基である特許請求の
範囲第1項または第2項記載のアミン誘導体およびその
塩。 - (4)Zが、酸素原子、ニトロメチレン、アルキルスル
ホニルイミノ、置換基を有していてもよいアリールスル
ホニルイミノ、シアノイミノまたはスルファモイルイミ
ノ基である特許請求の範囲第1項〜第3項いずれかの項
記載のアミン誘導体およびその塩。 - (5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、R^6およびR^7は、同一または異なつて水
素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基
、アルアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ミノ−C_1_−_4アルキル基、C_1_−_4アル
キルアミノ−C_1_−_4アルキル基、ジ−C_1_
−_4アルキルアミノ−C_1_−_4アルキル基、ま
たはR^6およびR^7が、それらが結合する窒素原子
と一緒になつて飽和複素環式基を、Aはアルキレン基を
、R^9は水素原子またはアルキル基を、p、q、X、
Y、Z、R^2、およびR^3はそれぞれ前述した意味
を示す。」 で表わされる特許請求の範囲第1項記載のアミン誘導体
およびその塩。 - (6)R^6およびR^7が、同一または異なつて、ア
ルキル基である特許請求の範囲第5項記載のアミン誘導
体およびその塩。 - (7)Zが、式NR^4^aで表わされる基(式中、R
^4^aはシアノ基またはアルキルスルホニル基を示す
。)またはCHNO_2である特許請求の範囲第5項ま
たは第6項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (8)pが、1である特許請求の範囲第5項〜第7項い
ずれかの項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (9)Xが、硫黄原子である特許請求の範囲第5項〜第
8項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (10)qが、2である特許請求の範囲第5項〜第9項
いずれかの項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (11)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、R^2、R^3、R^6、R^7、R^9、A
、X、Y、Z、pおよびqは前述した意味を示す。」 で表わされる特許請求の範囲第1項記載のアミン誘導体
およびその塩。 - (12)R^6およびR^7が、同一または異なつて、
アルキル基である特許請求の範囲第11項記載のアミン
誘導体およびその塩。 - (13)Zが、式NR^4^aで表わされる基(式中、
R^1はシアノ基またはアルキルスルホニル基を示す。 )またはCHNO_2である特許請求の範囲第11項ま
たは第12項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (14)pが、1である特許請求の範囲第11項〜第1
3項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (15)Xが、硫黄原子である特許請求の範囲第11項
〜第14項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその
塩。 - (16)qが、2である特許請求の範囲第11項〜第1
5項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (17)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、R^2、R^3、R^6、R^7、A、X、Y
、Z、およびqは前述した意味を示す。」 で表わされる特許請求の範囲第1項記載のアミン誘導体
およびその塩。 - (18)R^6およびR^7が、それらが結合する窒素
原子と一緒になつて飽和複素環式基である特許請求の範
囲第17項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (19)Zが、式NR^4^aで表わされる基(式中、
R^4^aはシアノ基またはアルキルスルホニル基を示
す。)またはCHNO_2である特許請求の範囲第17
項または第18項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (20)Xが、酸素原子である特許請求の範囲第17項
〜第19項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその
塩。 - (21)qが、3である特許請求の範囲第17項〜第2
0項いずれかの項記載のアミン誘導体およびその塩。 - (22)R^3が、水素原子である特許請求の範囲第1
項〜第21項いずれかの項記載のアミン誘導体およびそ
の塩。 - (23)R^3が、ヒドロキシル保護基である特許請求
の範囲第1項〜第21項いずれかの項記載のアミン誘導
体およびその塩。 - (24)N−<2−{〔5−(ジメチルアミノ)メチル
−2−フリル〕メチルチオ}エチル>−N′−{〔2−
ヒドロキシ−2−(3−メチル−2−チエニル)〕エチ
ル}−2−ニトロ−1,1−エテンジアミンまたはその
塩である特許請求の範囲第1項記載のアミン誘導体およ
びその塩。 - (25)N−{〔2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−
2−チエニル)]エチル}−2−ニトロ−N′−〔3−
(3−ピペリジノメチルフエノキシ)プロピル〕−1,
1−エテンジアミンまたはその塩である特許請求の範囲
第1項記載のアミン誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63305594A JPH01207269A (ja) | 1988-12-02 | 1988-12-02 | アミン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63305594A JPH01207269A (ja) | 1988-12-02 | 1988-12-02 | アミン誘導体およびその塩 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP57198434A Division JPS5988458A (ja) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | アミン誘導体およびその塩 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01207269A true JPH01207269A (ja) | 1989-08-21 |
Family
ID=17947021
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP63305594A Pending JPH01207269A (ja) | 1988-12-02 | 1988-12-02 | アミン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPH01207269A (ja) |
-
1988
- 1988-12-02 JP JP63305594A patent/JPH01207269A/ja active Pending
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