KR850000061B1

KR850000061B1 - 아미딘의 제조방법

Info

Publication number: KR850000061B1
Application number: KR1019840005216A
Authority: KR
Inventors: 렌너 울리히; 아. 애기 크누트
Original assignee: 시바-가이기 에이지; 아놀드 자일러, 에른스트 알테르
Priority date: 1980-03-04
Filing date: 1984-08-27
Publication date: 1985-02-15
Also published as: ES8402301A1; NZ196393A; ES509645A0; CY1340A; DE3170801D1; FI74007C; IL62249A; ATE13673T1; AU544236B2; EP0035474B1; JPS56138188A; EP0035474A1; PT72597A; ES8301989A1; IE810455L; MY8600361A; NO156012B; DK157757C; DD156599A5; CA1161433A

Abstract

내용 없음.

Description

아미딘의 제조방법

본 발명은 신규 아미딘, 특히 하기 일반식(Ⅰ)의 N, N'-가교된(bridged) 카복실산 아미딘 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서, R₁은 방향족 라디칼이고, R₂는 임의로 에스테르화되거나 아미드화된 1-카복시 저급 알킬이고, Ph는 임의로 치환된 1,2-페닐렌이고, alk는 이미노 그룹을 메틴 그룹으로부터 분리하는 탄소수 1내지 3의 지방족 탄화수소 라디칼이다.

방향족 라디칼은 탄소환 또는 복소환일 수 있고, 치환될 수 있으며, 예를들면 저급알킬, 저급알콕시, 임의의 할로겐-함유 저급 알킬티오, 저급 알칸설피닐이나 저급 알칸 설포닐, 임의로 치환된 설파모일 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐, 또는 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐에 의해 임의 치환된 헤테로 아릴이다. 치환된 설파모일의 예로는 N-모노-또는 N, N-디-저급 알킬설파모일을 들 수 있다.

헤테로 아릴의 예로는 일환성, 바람직하게는 5-또는 6-원 헤테로 아릴을 들 수 있으며, 헤태로 원자로는 질소, 산소, 또는 황, 또는 질소와 그외에 황 또는 산소를 함유한다. 이런 형태의 5-원 라디칼의 예로는 2-피롤릴과 같은 피롤릴, 2-푸릴과 같은 푸릴, 2-또는 3-티에닐과 같은 티에닐, 또는 2-티아졸릴과 같은 티아졸릴 등이 있다. 6-원 헤테로 아릴은 하나이상의 질소원자를 함유하며 그 예로는 2-3-또는 4-피리딜과 같은 피리딜 또는 2-피리미딜과 같은 피리미딜을 들 수 있다.

에스테르화 1-카복시-저급알킬은 에스테르화 카복시 그룹으로서, 예를들어 페닐이나 피리딜과 같은 임의 치환된 아릴로 일치환되거나, 하이드록시, 할로겐 또는 저급알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있는 저급알콕시 카보닐을 함유하는데, 그 예로는 하이드록시, 저급알콕시 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 저급알콕시 카보닐, 즉 모노 또는 디-하이드록시-저급알콕시-, 할로겐-또는 저급알콕시-저급알콕시카보닐, 또는 저급알킬 저급알콕시 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐-저급알콕시 카보닐이 있다.

아미드화 1-카복시-저급알킬은 아미드화 카복시 그룹으로서, 임의로 하이드록시 또는 아미노로 일치환되거나, 저급알킬 또는 하이드록시-저급알킬로 일 또는 이치환되거나, 4내지 7원의 저급알킬렌 또는 3-옥사-, 3-티아-또는 3-아자-알킬렌으로 이치환될 수 있는 카바모일 등을 함유한다. 그 예로는 하기와 같은 것들을 들 수 있다. N-하이드록시-N-아미노-, N-모노-또는 N, N-디저급알킬-, 또는 N-모노-또는 N, N-디-하이드록시 알킬 카바모일.

4내지 7원의 저급알킬렌으로 두번 N-치환된 카바모일의 예로는 피롤리디노-또는 피페리디노-카보닐, 또는 모르폴리노-, 티오모르폴리노-, 피폐라지노-또는 N-메틸 피페라지노와 같은 N-저급알킬피페라지노-카보닐이 있다.

1,2-페닐렌은 또한, 예를들어, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 등으로 한번 또는 그 이상 치환될 수 있다.

라디칼 alk는 예를들면, 메틴그룹을 이미노 그룹으로부터 분리하는 탄소수 1내지 3의 저급알킬렌라디칼이며, 그 예로는 에틸렌, 1,2-또는 특히 1,3-프로필렌이거나, 메틴그룹을 이미노 그룹으로부터 분리하는 탄소수 2의 비닐렌 라디칼이 있다.

"저급"이란 용어는 바람직하게 탄소수 7까지 특히 탄소수 4까지를 의미한다.

본 명세서에서 사용한 일반 정의는 특히 하기 의미를 나타낸다.

저급알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 펜틸, 헥실 또는 헵틸라디칼 등이 있다.

저급알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시 등이 있다.

저급알킬티오의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 또는 n-헵틸티오 등이 있으며, 저급알칸설피닐이나-설포닐의 예로는 메탄-, 에탄-또는 n-프로판-설피닐이나 설포닐 등이 있다.

N-저급알킬설파모일의 예로는 N-메틸설파모일, N--에틸설파모일 또는 N-프로필설파모일 등이 있으며, N, N-디-저급알킬설파모일의 예로는 N, N-디메틸설파모일, N, N-디에틸설파모일, N, N-메틸에틸설파모일 또는 N, N-디프로필설파모일 등이 있다.

할로겐의 예로는 원자번호 35번까지의 할로겐으로 불소, 염소 또는 브롬이 있다.

할로-저급알킬티오의 예로는 클로로메틸티오, 클로로에틸티오 또는 클로로프로필티오, 또는 상응하는 플루오로-또는 브로모-저급알킬티오 그룹 등이 있다.

할로-저급알칸설피닐이나-설포닐의 예로는 클로로메탄-클로로에탄-또는 클로로프로판-설피닐이나-설포닐, 및 상응하는 플루오로-또는 브로모-저급알칸설피닐이나-저급알칸설포닐 그룹 등이 있다.

저급 알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 또는 헵틸옥시카보닐 라디칼 등이 있다.

페닐-및 피리딜-저급알콕시 카보닐의 예로는 페닐메톡시카보닐, 페닐에톡시카보닐 및 2-3, -또는 4-피리딜메톡시카보닐 등이 있다.

하이드록시-저급알콕시 카보닐의 예로는 1-또는 2-하이드록시 에틸카보닐, 1-이나 3-하이드록시프로필 카보닐 또는 1-이나 4-하이드록시부틸 카보닐 등이 있으며, 디하이드록시-저급알콕시 카보닐의 예로는, 2,3-디하이드록시 프로폭시 카보닐, 2,3, -2,4-또는 3,4-디하이드록시 부톡시 카보닐 등이 있다.

저급알콕시-저급알콕시 카보닐의 예로는 2-메톡시에톡시카보닐, 1-또는 2-에톡시에톡시카보닐, 2-또는 3-메톡시프로폭시카보닐 또는 2-3-또는 4-메톡시부톡시 카보닐 등이 있다.

하이드록시 알킬의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 히이록시프로필 또는 하이드록시부틸 등이 있다.

N-저급 알킬카바모일의 예로는 N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-프로필카바모일, N-이소프로필 카바모일 또는 N-부틸 카바모일 등이 있으며, N, N-디-저급알킬 카바모일의 예로는 N, N-디메틸카바모일, N, N-디에틸카바모일 또는 N, N-메틸에틸 카바모일 등이 있다.

N-하이드록시-저급 알킬카바모일의 예로는 N-하이드록시메틸카바모일 또는 N-2-하이드록시에틸카바모일 등이 있으며, N, N-디하이드록시-저급알킬카바모일의 예로는 N, N-2,3-디하이드록시프로필 카바모일 등이 있다.

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ) 화합물의 염은 바람직하게 상응하는 산부가염과 같은 제약학상 허용되는 염 및/또는 R₂가 1-카복시-저급알킬인 경우에는 내염(internal salt) 또는 염기와의 염이다. 적절한 산부가염의 예로는 광산과 같은 무기산, 또는 시클로헥실 설팜산 등의 설팜산, 임의의 불포화된 디카복실산, 하이드록시로 임의 치환되거나 옥소 및/또는 카복시를 부가적으로 함유하는 카복실산 또는 설폰산 등의 유기산과의 염이 있다. 무기산의 예로는 황산, 또는 브롬화수소산이나 염산과 같은 할로겐화 수소산이 있다. 임의의 불포화 디카복실산으로는 옥살산, 말론산, 푸마르산 또는 말레산 등이 있으며, 임의로 하이드록시로 부가 치환되거나 옥소 및/또는 카복시를 부가적으로 함유하는 카복실산으로는 타르타르산, 말산, 피루브산 또는 시트르산 등이 사용된다. 설폰산의 예로는 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산 등이 있다.

적절한 염기와의 염의 예로는 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속과 같은 금속염, 아연 또는 구리염과 같은 전이 금속염, 암모니아와의 염, 또는 모노-, 디-또는 트리-저급알킬아민이나 모노-, 디-또는 트리-하이드록시-저급알킬아민(예, 모노-디-, 또는 트리-에탄올아민)과 같은 치환된 유기아민(예, 모폴린, 티오모폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘)과의 염 등이 있다. 모노-저급알킬아민의 예로는 에틸아민 또는 3급-부틸아민 등이 있다. 디-저급알킬아민의 예로는 디에틸아민 또는 디프로필아민 등이 있으며, 트리-저급알킬 아민의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 디메틸프로필아민 등이 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 유효한 약리학적 활성을 갖고 있다. 특히, 이들은 현저한 진통 활성을 나타내는데, 이는 쥐(rat)의 아세트산-비틀림 증상에서 약 1내지 30mg/kg의 용량을 경구 투여하므로써 또는 생쥐를 사용한 페닐-p-벤조퀴논-비틀림 시험에서 약 1 내지 30mg/kg의 용량을 경구 투여하므로써 입증될 수 있다.

또한, 본 화합물은 탁월한 소염 및 항-관절염 활성을 나타내는데, 이는 경구 투여용량 약 10내 지 100mg/kg에 의한 정상 쥐의 카올린족(paw) 부종의 억제 및 파스궐 등의 하기 문헌에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법에 의한 약 3 내지 300mg/kg의 경구 투여용량에서의 쥐의 케라제닌(carrageenin) 족부종 억제시험으로 입증될 수 있다[참조 : Pasquale 등의 Agents and Actions 5,256(1976)].

또한, 경구 투여용량 약 10 내지 100mg/kg을 4회 투여할때, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 관절염 쥐의 카올린족부종을 억제한다.

따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염증성 질환, 특히 류마티스 및 관절염의 치료에서 소염제 및/또는 말초 진통제로서 특히 적절하다.

본 발명은 예를들어 R₁이 임의 치환된 페닐(이것은 저급알킬 ; 저급알콕시 ; 임의의 할로겐-함유 저급알킬티오 ; 저급알칸설피닐이나 저급알칸설포닐 ; 또는 저급알킬 및/또는 할로겐으로 일-이나 이치환된 설파모일에 의해 임의 치환된다). 또는 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐을 임의로 함유하고 있으며, 헤테로 원자로써 질소, 산소 또는 황, 또는 질소와 그외에 황 또는 산소를 갖는 5-또는 6-원의 일환 헤테로 아릴을 나타내고, R₂가 일반식 -CH(R₃)R₂'의 1-카복시-저급알킬(여기서 R₂'는 카복시 또는 저급알킬-, 저급알콕시-, 할로겐-함유 페닐이나 피리딜, 하이드록시 또는 저급알콕시로 임의 치환된 저급알콕시 카보닐을 나타내거나 ; 임의로 하이드록시 또는 아미노에 의해 일치환되거나, 저급알킬 또는 하이드록시-저급알킬에 의해 일-또는 이치환되거나, 4-내지-7원의 저급알킬렌이나 3-옥사-, 3-티아-또는 3-아자-알킬렌에 의해 이치환된 카바모일을 나타낸다)을 나타내고, R₃는 수소 또는 저급알킬이고, Ph는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 임의 치환된 1,2-폐닐렌이고, alk는 메틴그룹을 이미노 그룹으로부터 분리하는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬렌이거나 메틴그룹을 이미노 그룹으로부터 분리하는 탄소수 2의 저급알킬렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

상술한 화합물중에는 예를들면 R₁이 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로-저급알킬티오, 저급알칸설피닐, 할로-저급알칸설피닐, 저급알칸설포닐, 할로-저급알칸설포닐, 설파모일, N-모노-또는 N, N-디저급알킬설파모일 및/또는 할로겐에 의해 임의 치환된 폐닐을 나타내거나, 각각 저급알킬, 저급알콕시 및/또는 할로겐에 의해 임의 치환된 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜을 나타내고 R₂는 일반식 -CH(R₃)-R₂' 그룹(여기서, R₂'는 카복시 ; 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 폐닐-이나 피리딜-저급알콕시 카보닐 ; 하이드록시-또는 저급알콕시-저급알콕시카보닐 ; 저급알콕시 카보닐 ; 카바모일 ; N-하이드록시 카바모일 ; N-아미노 카바모일 : N-모노-또는 N, N-디-저급알킬 카바모일이나-하이드록시-저급알킬-카바모일, 또는 4내지 7원의 저급알킬렌, 또는 3-옥소-, 3-티아 또는 3-아자-알킬렌 아미노-카보닐에 의해 치환된 카바모일을 나타낸다)을 나타내며, R₃는 수소 또는 저급알킬이고, Ph는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 임의 치환된 1,2-폐닐렌을 나타내고, alk는 메틴그룹을 이미노 그룹으로부터 분리하는 탄소수 1내지 3의 저급알킬렌 또는 메틴그룹을 이미노 그룹으로부터 분리하는 탄소수 2의 저급알킬렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염이 포함된다.

본 발명은 특히 R₁이 메틸같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시, 클로로 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 할로-저급알킬티오, 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급알킬티오, 클로로메탄 설피닐과 같은 탄소수 4까지의 할로-저급알칸 설피닐, 메탄설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸 설피닐, 클로로메탄 설포닐과 같은 할로-저급 알칸설포닐, 메탄 설포닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸설포닐, 설파모일, N-메탄설파모일 또는 N, N-디에틸설파모일과 같은 N-모노-또는 N, N-디-저급알칸설파모일(알킬라디칼의 탄소수는 4이하이다), 및/또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 페닐을 나타내거나 각각 메틸같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 및/또는 염소 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환되는 2-, 3-또는 4-피리딜과 같은 피리딜 또는 2-티에닐 같은 티에닐을 나타내며, R₂는 일반식 -CH(R₃)-R₂'의 그룹(여기서 R₂'는 카복시, 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 및/또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 2-, 3-또는 4-피리딜-저급알콕시 카보닐과 같은 페닐-또는 피리딜-저급 알콕시카보닐 ; 메톡시카보닐과 같은 저급알콕시카보닐 : 2-하이드록시에톡시-또는 2,3-디하이드록시 프로폭시카보닐과 같은 모노-또는 디-하이드록시 저급알콕시카보닐 ; 2-메톡시에톡시 카보닐과 같은 저급알콕시-저급알콕시카보닐 ; N-하이드록시-또는 N-아미노-카바모일 ; N-메틸-또는 N, N-디에틸 카바모일과 같은 N-모노-또는 N, N-디-저급알콕시바카모일 ; 또는 카바모일을 나타낸다)을 나타내고, R₃는 수소 또는 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬을 나타내고, Ph는 메틸과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬, 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 및/또는 불소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 1,2-에틸렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 우선적으로 R₁이 할로겐, 저급알킬티오, 저급알칸설피닐, 저급알칸설포닐, 할로-저급알킬티오 및/또는 설파모일로 임의 치환된 페닐, 또는 피리딜이나 티에닐을 나타내고, R₂가 일반식-CH₂-R₂'그룹(여기서 R₂'는 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일이다)을 나타내고, Ph는 저급알콕시, 저급알킬 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 1,2-에틸렌 또는 비닐렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학성 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 바람직하게 R₁이 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐, 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급알킬티오, 메탄설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸설피닐, 클로로메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 할로-저급알킬티오 및/또는 설파모일로 치환된 페닐, 또는 피리딜 특히 2-피리딜이나 티에닐 특히 2-티에닐을 나타내고, R₂는 일반식-CH₂-R₂'그룹(여기서 R₂'는 카복시, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐 또는 카바모일이다)을 나타내고, Ph는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시, 메틸 같은 탄소수 4까지의 저급알킬 및/또는 불소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 1,2-에틸렌 또는 비닐렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 특히 바람직하게, R₁이 클로로 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 할로-저급알킬티오, 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급알킬티오, 메탄설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸설피닐, 또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 p-위치가 임의 치환되거나, 설파모일로 3위치가 임의 치환되며, 또한 4-위치가 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 페닐, 피리딜 특히 2-피리딜, 또는 티에닐 특히 2-티에닐을 나타내고, R₂는 일반식-CH₂-R₂'그룹(여기서 R₂'는 카복시, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시 카보닐 또는 카바모일이다)을 나타내고, Ph는 결합된 질소원자에 대해 4-위치가 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시로, 3-및 5-위치가 메틸같은 탄소수 4까지의 저급알킬로, 및/또는 4-위치가 불소같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 1,2-에틸렌 또는 비닐렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 특히 바람직하게 R₁이 p-위치가 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급알킬티오, 메탄설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸설피닐 또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 폐닐을 나타내고, R₂는 에톡시카보닐메틸과 같은 저급알콕시카보닐메틸을 나타내고, Ph는 결합된 질소원자에 대해 4-위치가 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시로 임의로 일-치환되거나 4-위치가 불소같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의로 일-치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 1,2-에틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 더욱 R₁이 p-위치가 메틸티오와 같은 탄소수 4까지의 저급알킬티오, 메탄설피닐과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸설피닐, 또는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 페닐을 나타내고, R₂는 카복시메틸을 나타내고, Ph는 질소원자에 대해 p-위치가 메톡시같은 탄소수 4까지의 저급알콕시 또는 불소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 임의 치환된 1,2-페닐렌을 나타내고, alk는 1,2-에틸렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물이나 이의 염은 또한, 예를들어, 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물 또는 이의 염으로부터 R₂ ⁰를 가용매분해에 의해 R₂그룹으로 전환시키고, 필요에 따라, 수득된 일반식(Ⅰ)의 유리화합물을 염으로 전환시키거나, 이 방법으로 수득한 염을 유리화합물 또는 다른 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서

R₁, Ph 및 alk는 상기에서 정의한 바와 같고, R₂ ⁰는 일반식 일반식-CH(R₃)-R₂" 그룹을 나타내고, R₃는 수소 또는 저급알킬이고, R₂"는 R₂'와는 다른 기능상 변형된 카복시를 나타내거나 일반식

그룹을 나타내며,

는 클로라이드, 브로마이드 또는 테트라플루오로보레이트 등의 무기산 음이온을 나타낸다.

기능상 변형된 카복시 화합물 및, 기능상 변형된 R₂'와는 다른 카복시 화합물의 예를들면, 트리할로-, 할로-디-저급알콕시-또는 트리-저급알콕시메틸 그룹과 같은 임의로 기능상 변형된 오르토-에스테르그룹 ; 시아노와 같은 무수 카복시 ; 일반식=C=O의 그룹 ; 시아노-, 아지도-또는 할로카보닐 ; 아세톡시카보닐과 같은 아실옥시카보닐 ; 또는 식 R₂' 또는 R₂" 카복시유도체(여기서 옥소는 티오 또는 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된다) (예, 에틸티오카복시 등의 저급알킬티오카복시, 아미드화 티오카복실, 이미노클로로메틸 또는 아미노디클로로메틸 등의 이미드-또는 아미드-할라이드 그룹과 같은 이미노-에스테르, 메토시이미노 메틸렌 또는 에톡시이미노 메틸렌 등의 저급알킬이미노 에테르 또는 저급알킬렌이미노 에테르 그룹과 같은 이미노에테르 그룹, 또는 아미디노 또는 메틸아미디노 등의 저급알킬 아미디노와 같은 아미디노그룹)등이 있다.

임의로 기능상 변형된 오르토-에스테르, 무수카복시 또는 아실옥시카보닐과 같은 기능상 변형된 카복시 화합물은 유리, 에스테르화 또는 아미드화 카복시로 직접 가용매분해시키거나, 몇 단계로 가용매분해시킬 수 있다.

R₂"의 가용매 분해는 예를들어, 물을 사용한 가수분해, 암모니아를 사용한 가암모니아 분해, 필요한 1급 또는 2급 아민을 사용한 가아민분해 또는 상응하는 알콜을 사용한 가알콜분해 등의 공지방법으로 수행된다. 이 반응은, 필요에 따라, 촉매의 존재하에, 용매 또는 희석제내에서, 밀폐용기내에서, 약 0°내지 약 150℃의 온도 및/또는 질소 등의 불활성기체하에 수행된다.

촉매의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물 ; 및 피리딘, 또는 트리에틸아민 등의 트리알킬아민과 같은 3급 유기아민과 같은 염기성 축합제 ; 염산과 같은 할로겐화 수소산 등의 무기산, 및 아세트산이나 p-톨루엔 설폰산 등의 저급알칸카복실산이나 임의 치환된 벤젠설폰산과 같은 유기카복실산이나 또는 설폰산과 같은 산성 가수분해제가 있다.

출발물질인 일반식(Ⅹ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅵa)의 화합물을 포스포늄 일라이드 또는 포스포란형이기도 한 일반식 P(Z₂)₃-R₂ ⁰의 화합물 또는 일반식X₁=P(Z₃)₂-R₂ ⁰의 화합물(여기서, X₁는 옥소 또는 티옥소이며, Z₂는 알킬 및/또는 폐닐을 나타내고, Z₃는 알킬 및/또는 폐닐을 나타내거나 저급알콕시와 같은 알콕시 및/또는 폐녹시를 나타내며, R₂"는 기능상 변형된 R₂'와는 다른 카복시이거나 일반식

그룹이거나 포밀단계로 임의 산화된 메틸을 나타낸다)과 반응시킨 후, 이와 같이 하여 생성된 중간생성물인 하기 일반식(Ⅵh)의 화합물로부터 각각 일반식 X₁=P(Z₂)₃화합물 또는 일반식 X₁=P(X₁')(Z₃)₂화합물을 제거하고, 이렇게 하여 생성된 화합물을 일반식(Ⅹ)의 화합물로 이성화하여 수득한다.

상기 일반식에서

R₁,Ph,alk 및 R₂"는 상기에서 정의한 바와 같고, X₁은 옥소 또는 티옥소를 나타내고, X₁'는

또는

를 나타내며, Z₄는 일반식

의 라디칼 또는 일반식

의 라디칼을 나타낸다.

이 반응은 보통 벤젠 또는 톨루엔등의 방향족 화합물과 같은 임의 할로겐화된 탄화수소, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드 등의 불활성 용매중에서, 약 20°내지 약 150℃의 온도 및/또는 임의로 칼륨 3급-부탄올레이트와 같은 알칼리금속 알콜레이트 등의 염기와 같은 촉매 존재하에 수행된다.

바람직한 실시예에서, 출발물질인 일반식(Ⅹ)의 화합물(여기서, R₂ ⁰는 가용매분해 또는 산화에 의해 R₂로 전환될 수 있는 라디칼이다)은, 일반식(Ⅳd)의 화합물을 출발물질로 하여, 특히 벤질 클로라이드로 3급 질소원자를 4급화하고, 4급 질소원자상의 결합을 시안화나트륨 등의 시안화물과 같은 강염기에 의해 절단하고, 일반식(Ⅳe)의 화합물을 생성하고 이의 시아노그룹을 R₂ ⁰로 전환, 예를들어 가용매분해에 의해 카복시 또는 저급알콕시카보닐로 전환시킨 다음, 각각 하이드록시메틸 또는 저급알콕시메틸로 환원시키고, Bz 그룹을 수소화 촉매 존재하에 가수소분해에 의해 제거한다.

상기 일반식에서

Ph는 상기에서 정의한 바와 같고, Bz는 임의 치환된 α-페닐-저급알킬라디칼, 바람직하게 벤질이다.

이와 같은 방법으로 수득된 화합물을 Z₁'가 임의로 기능상 변형된 옥소를 나타내고 Hal이 할로겐을 나타내는 일반식

화합물과 반응시키고, 상응하는 일반식(Ⅹ)화합물의 폐환은 포스포러스 옥시클로라이드 등의 무기산할로겐화물과 같은, 통상적인 폐환제의 존재하에 수행한다.

생성된 염은 공지된 방법으로, 예를들면 광산과 같은 산성시약, 또는 알칼리 수산화물 용액 등의 염기로 처리하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 출발물질 및 방법의 선택에 따라, 신규 화합물이 가능한 이성체중의 한가지 형태 또는 그의 혼합물 형태로 될 수 있는데, 그 예를들면, 부제탄소원자의 수에 따라 대장체와 같은 순수한 광학이성체 형태로, 또는 라세메이트, 디아스테레오머의 혼합물 또는 라세메이트의 혼합물과 같은 이성체의 혼합물 형태로 제조된다.

생성된 디아스테레오머 혼합물 및 라세메이트 혼합물은, 크로마토그래피법 및/또는 분별결정화법 등의 공지된 방법으로, 성분의 물리화학적 차이를 근거로 하여 순수한 이성체, 디아스테레오머 또는 라세메이트로 분리할 수 있다.

생성된 라세메이트는 또한 공지된 방법, 예를들면 광학적 활성용매로부터의 재결정화법, 미생물의 사용 또는 산성 최종 생성물과 라세미산과의 염을 생성하는 광학적 활성 염기와 반응시킨 후, 이렇게 하여 수득된 염을, 예를들어, 이들의 용해도 차이를 근거로 하여 디아스테레오머를 분리하고, 이로부터 적절한 작용제를 작용시켜 대장체를 유리시키는 방법 등에 의해 광학대장체로 분해할 수 있다. 바람직하게, 두 종류의 대장체중 보다 활성이 큰 것을 분리한다.

염을 포함하는 본 화합물은 또한 수화물 형태로 제조될 수 있으며, 또는 결정화에 사용한 다른 용매를 포함하기도 한다.

신규 화합물의 유리형태와 그의 염형태 사이에는 밀접한 관계가 있으므로, 유리화합물 또는 이들의 염은, 본 명세서에서 각각 상응하는 염 또는 유리화합물도 나타낸다는 것에 주의해야 한다.

본 발명은 또한 제조도중 중간생성물로 수득된 화합물을 출발물질로 하여 나머지 단계를 수행하거나 출발물질이 염형태, 특히 반응 조건하에서 형성된 염형태로 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 있어서, 특히 유효하다고 전술한 화합물을 출발물질로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 신규 출발물질 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물이나 약제학상 허용되는 이들의 염을 함유하는 본 발명에 의한 약제는 온혈동물에게 경구 또는 직장투여와 같은 장내투여, 외용투여 및 비경구투여할 수 있으며, 이 약제는 약리학적 활성물질만을 함유하거나 제약학상 허용되는 담체를 함께 함유하기도 한다. 활성물질의 용량은 온혈동물의 종류, 나이, 개별적 조건 및 투여방법에 따라 좌우된다. 통상적으로, 체중이 약 75kg인 온혈동물에 경구투여할 경우, 약 30 내지 300mg의 1일 용량을 수회로 나누어 투여하는 것이 유리하다.

신규 약제는, 예를들어 약 10% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성물질을 함유한다. 장내 또는 비경구투여용 본 발명에 의한 약제는, 예를들어 당의정, 정제, 캅셀제 또는 좌제 등의 단위제형 또는 앰플제 등이 있다. 이들은, 통상적인 방법으로, 예를들면, 통상의 혼화, 입화, 코팅, 용해 또는 동결건조방법 등으로 제조된다. 그러므로, 경구투여용 약제는 활성물질을 고형 담체와 혼합한 후, 이 혼합물을 임의로 입화하고, 필요에 따라, 적절한 보조제를 가한후에 혼합물이나 과랍을 처리하여 정제 또는 당의정 핵으로 타정한다.

적절한 담체로는 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당류, 셀룰로오스 제제 및/또는 트리칼슘 포스페이트나 인산수소칼슘 등의 칼슘 포스페이트 같은 충전제가 특히 적절하며 ; 또한 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분 등을 사용한 전분호, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 ; 및/또는 필요에 따라, 상기에서 언급한 전분, 카복시메틸전분, 교차-결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염 등과 같은 붕해제도 적절하다. 보조제로는 특히 유동성조절제 및 활제를 들 수 있는데, 그 예를들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이들의 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등이 있다.

당의정핵은 적절한, 임의로는 위액에 견디는, 피막을 입혀 제조하는데, 그 중에서도 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유하는 농축된 당용액, 적절한 유기용매나 용매혼합물중의 락커용액, 또는 위액에 견디는 피막을 형성하기 위한 아세틸셀룰로오스프탈레이트 또는 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제용액을 사용한다. 착색물질이나 색소를, 예를들어, 구별을 위해서나 활성물질의 용량차이를 나타내기 위해, 정제 또는 당의정 피막에 가할 수도 있다.

그외의 경구투여용 약제로는, 젤라틴으로 제조한 무수-충전 캅셀, 및 젤라틴과 글리세린이나 소르비톨과 같은 가소제로 이루어진 연질밀봉 캅셀제가 있다. 무수-충전 캅셀은 활성물질을 과립형태로, 예를들어 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크나 스테아르산마그네슘과 같은 활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합상태로 함유할 수 있다. 연질캅셀제에 있어서, 활성물질은 바람직하게 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌글리콜과 같은 적절한 액체에 용해시키거나 현탁시키며, 또한 안정화제를 가할 수도 있다.

직장투여용 약제로는, 활성물질을 좌제기제와 혼합하여 제조한 좌제가 있다. 적절한 좌제기제의 예로는 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 또는 고급 알칸올 등이 있다. 또한 활성물질과 기제를 혼합한 직장용 젤라핀 캅셀제를 사용할 수도 있으며, 이때 사용되는 기제물질의 예로는 액성 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.

비경구투여에 특히 적절한 형태는 수용성염 등의 수용성 형태르 된 활성물질의 수용액 ; 또는 참기름 등의 지방유 또는 에틸올레이트나 트리글리세라이드 등의 합성 지방산 에스테르와 같은 친유성 용매나 부형제를 사용한 상응하는 유성 주사용 현탁액, 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란 등의 점성증가제 및 임의로 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액과 같은 활성물질의 현탁액이 있다.

외용 투여용으로는 특히 크림제, 연고제, 페이스트, 기포제, 팅크제, 약 0.5% 내지 약 20%의 활성물질을 함유하는 액제가 있다.

크림제는 50% 이상의 물로 이루어진 수중유형(oil-in-water)유제이다. 유성기제로는 특히 라우릴, 세틸 또는 스테아릴 알콜 등의 지방알콜 ; 팔미트산 또는 스테아르산 등의 지방산 ; 이소프로필 마이리스테이트, 모납(wool wax), 밀랍 등의 액체 내지 고체납 ; 및/또는 바셀린(광유) 또는 파라핀유 등의 탄화수소가 사용된다. 유화제로는 폴리글리세린 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(트윈), 또한 폴리옥시에틸렌 지방알콜 에테르나 지방산 에스테르와 같은 폴리알콜의 지방산 에스테르 또는 이의 에틸렌 옥사이드 부가물 등의 상응하는 비이온성 유화제 ; 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 세틸설페이트 또는 나트륨 스테아릴설페이트 등의 지방알콜 설페이트의 알칼리금속염과 같은 상응하는 이온성 유화제를 들 수 있으며, 후자는 보통 세틸알콜 또는 스테아릴알콜 등의 지방족 알콜 존재하에 사용한다. 수성상에 대한 첨가제로는 무엇보다도, 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜 등의 크림의 건조감소제를 들 수 있으며, 또한 방부제 및 향료 등도 들 수 있다.

연고제는 70%까지, 바람직하게는 약 20% 내지 약 50%의 물이나 수성상을 함유하는 유중수형(water-in-oil) 유제이다. 지방상으로는 특히, 바셀린, 파라핀유 및/또는 경질파라핀 등의 탄화수소를 들 수 있으며, 수-결합성을 증진시키기 위해서는 바람직하게 세틸알콜 또는 모납알콜 등의 지방알콜이나 이의 에스테르, 또는 모납과 같은 적절한 하이드록시 화합물을 함유시킨다. 유화제는 소르비탄 올레에이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르(스판)와 같은 상응하는 친유성 물질이다. 수성상 첨가제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리알콜과 같은 보습제, 방부제, 및 향료 등이 있다.

지방성 연고제는 무수상태이며, 기제로서는 특히, 파라핀, 바셀린 및/또는 액성 파라핀 등의 탄화수소, 또한 코코넛, 지방산 트리글리세라이드 등의 천연 또는 부분합성지방, 또는 바람직하게 수소화된 피너트유 또는 피마자유 등의 경화유, 또한 글리세린 모노- 및 디-스테아레이트 등의 글리세린의 지방산 부분 에스테르를 함유하며, 그 뿐만 아니라 예를들어 흡수성을 증가시키는 지방 알콜, 유화제 및/또는 연고제에 관련해 언급한 첨가제를 함유한다.

페이스트제는 산화티탄 또는 산화아연 등의 금속산화물과 같은 분비물-흡수 분말성분, 및 수분 또는 분비물을 굳히는 탈크 및/또는 알루미늄 실리케이트를 함유하는 크림제 및 연고제이다.

기포제는 압축용기로부터 분산되며, 에어로솔 형태의 수중유형 유제로써, 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄 등의 클로로플루오로-저급알칸과 같은 할로겐화 탄화수소를 프로펠란트로서 사용한다. 유상으로는, 파라핀유 등의 탄화수소, 세틸알콜 등의 지방알콜, 이소프로필 마이리스테이트 등의 지방산 에스테르 및/또는 기타 납을 사용한다. 유화제로는, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(트윈)와 같은 친수성이 강한 유화제와 소르비탄 지방산 에스테르(스판)와 같은 친유성이 강한 유화제와의 혼합물을 사용한다. 이외에도, 방부제 등과 같은 통상적인 첨가제를 사용한다.

팅크제 및 액제는 보통 수성 에탄올성 기제를 함유하며, 여기에는 글리세린, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리알콜을 증발감소 보습제로서 가하며, 또한 에탄올에 의해 피부로부터 제거되는 지방물질을 대신하여 수성혼합물에 용해되는 친유성 물질인 지방산의 저급폴리에틸렌글리콜 에스테르와 같은 지방-회복물질, 및 필요에 따라, 그외의 보조제와 첨가제를 가한다.

외용투여용 약제의 제조는, 활성물질을 기제물질 또는 필요에 따라 그 일부에 용해시키거나 현탁시키는 공지의 벙법으로 수행된다. 활성물질을 액체형태로 제조할 때는 보통 이를 유화하기 전에 두 상중의 하나에 용해시키며 ; 현탁제로 제조할 때에는, 보통 유화한 후에 기제의 일부와 혼합한 다음, 나머지 제형을 가한다.

하기 실시예는 전술한 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하는 것이며, 이것으로 그 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨 온도이다.

일반식(Ⅰ)화합물의 기본을 이루는 피리미도-인돌환계의 결합부위에 대한 명명은 문헌간에 일관성이 없다.

종래 문헌에 의하면, 환계내에서의 결합부위를 [3,4-a]로 나타내지만, 최근에는 [1,6-a]로 나타낸다.

이후로는, 상기 환구조에 대해 하기와 같은 명칭을 사용한다.

피리미도[1,6-a] 인돌

[실시예 1]

1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-g] 인돌-5-아세트산 아미드

1g(0.003몰)의 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도-[1,6-g] 인돌-5-아세토니트릴을 10g의 다가인산내에서 100℃로 30분간 가열한다. 이 반응 혼합물을 100ml의 물에 용해하고 얼음으로 냉각하면서 진한 암모니아를 가하여 알카리성으로 만든다. 이 반응생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 이렇게 하여 얻은 메틸렌 클로라이드층을 물로 세척하여 중성으로 만든 후, 황산나트륨상에서 탈수시킨 다음 용액을 농축 건조시킨다. 잔사로서 남아있는 고체생성물 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 아미드를 메탄올로 재결정화하여 융점이 239 내지 240℃인 무색 결정을 수득한다. 상응하는 하이드로클로라이드의 융점은 253 내지 260℃(분해)이다.

출발물질은 하기 방법으로 제조할 수 있다 :

a) 38g(0.1몰)의 2-(디벤질아미노-에틸)-인돌-3-아세토니트릴을 300g의 폴리인산에 가한 후 이 혼합물을 100℃에서 약 60분간 교반한다. 이 혼합물을 1kg의 얼음에 붓고 농암모니아를 가하여 알카리성으로 만든 후, 에테르로 추출한다. 에테르상을 세척 및 건조하여 증발 농축시켜, 2-(디벤질아미노-에틸)-인돌-3-아세트아미드를 시럽상으로 수득하며, 이는 소량의 에테르로 결정화할 수 있다.

융 점 : 135 내지 136℃.

b) 120g(0.3몰)의 2-(디벤질아미노-에틸)-인돌-3-아세트아미드를 1.2l의 메탄올내에서 5% 탄소상 팔라듐 12g을 가하여 30 내지 35℃의 정압하에서 수소화시킨다. 14.4l의 수소가 흡수되면 수소화를 중지시키고 촉매를 여과한 후, 용액을 진공중에서 농축 건조시킨다. 잔류물에 250ml의 에테르를 가한 후, 100ml의 에탄올로 재결정화한다. 생성된 2-아미노에틸-인돌-3-아세트아미드의 융점은 156 내지 157℃이다.

c) 벤조일 클로라이드 17.5ml(0.15몰)를 진탕 및 약 5℃로 냉각시키면서 200ml의 에테르와 100ml의 물혼합물중에 있는 21.7g(0.1몰)의 2-아미노에틸-인돌-3-아세트아미드에 가하고 100ml의 2N NaOH를 서서히 적가한다. 약 1시간 후에 반응이 완결된다. 0 내지 5℃에서 1시간동안 계속 교반한 후, 분리된 융점이 223 내지 225℃인 2-(벤조일아미노-에틸)-인돌-3-아세트아미드를 흡인여과한다.

d) 1.6g(0.005몰)의 2-(벤조일아미노-에틸)-인돌-3-아세트아미드를 16ml의 포스포러스 옥시클로라이드내에서 2시간동안 환류 가열시킨다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 증류시킨 후, 유상 잔류물을 물중에 용해시키고 반응 부산물을 에테르로 추출하여 제거한다. 농축된 암모니아를 냉각시키면서 수용액상에 가하고 에테르로 추출한다. 세척, 에테르상을 세척 및 건조시킨 후, 증발 농축시켜 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세토니트릴을 황색 오일상으로 수득하며, 이것을 메탄올에 용해시키고 에테르성 염산을 가하여 융점이 195 내지 205℃인 결정성 염산염으로 변환시킬 수 있다.

[실시예 2]

실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로, 융점 280 내지 285℃인 1-(3-설파모일-4-클로로-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세토니트릴로부터 융점이 249 내지 257℃(분해)인 1-(3-설파모일-4-클로로페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트아미드의 하이드로클로하이드를 제조한다.

[실시예 3]

1.0g(0.003몰)의 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세토니르릴을 50ml의 무수에탄올과 염화수소로 포화된 50ml의 에탄올내의 0℃에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거한 후, 남아있는 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트이미노에틸 에스테르의 조 하이드로클로라이드를 10ml의 물에 현탁시킨 후, 40℃에서 15분간 교반하면서 가열한다. 냉각후, 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 결정화하고 1N염산으로 재결정화하여 융점이 187 내지 189℃인 결정을 수득한다.

[실시예 4]

상기와 유사한 방법으로, 상응하는 에틸 에스테르로부터 1-(2-티에틸)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드(융점 : 230 내지 235℃, 분해)를 수득한다. 1-(2-티에틸)-3,4-디하이드로피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산을 pH 6 내지 7에서 하이드로클로라이드의 수용액으로부터 융점이 187 내지 189℃인 분자내 염형태로 결정화한다.

[실시예 5]

실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다 :

7-메톡시-1-(

-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, 융점 205 내지 208℃ ; 1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 172 내지 175℃(하이드로클로라이드 : 융점 187 내지 180℃) ;

7-플루오로-1-(

-메틸티오-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 118 내지 120℃ ;

6,8-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 142 내지 143℃ ;

1-(3-설파모일-4-클로로-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도-[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 227 내지 228℃ ;

1-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a]-인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 92 내지 93℃ (하이드로클로라이드 : 융점 138 내지 142℃) ;

1-(2-피콜리닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 113 내지 114℃ (하이드로클로라이드 : 융점 192 내지 204℃) ;

1-(2-티에닐)-3,4-디하이드로피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르의 하이드로클로라이드, 융점 153 내지 157℃ ;

7-메톡시-1-(

-클로로페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 하이 드로클로라이드, 융점 225 내지 228℃ ;

1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도-[1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드, 융점 235 내지 240℃ ;

7-플루오로-1-(

-메틸티오페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드, 융점 220 내지 222℃ ;

7-플루오로-1-(

-메틸설피닐페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드, 융점 208 내지 210℃ ;

6,8-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드, 융점 212 내지 220℃ ;

1-(3-설파모일-4-클로로페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드, 융점 216 내지 220℃ ;

1-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드, 융점 270 내지 277℃ ;

1-(2-티에닐)-3,4-디하이드로피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산의 하이드로클로라이드, 융점 230 내지 235℃ ;

1-페닐-3,4-디하이드로피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산 아미드, 융점 239 내지 240℃ (하이드로클로라이드 : 융점 253 내지 260℃) ;

1-(3-설파모일-4-클로로페닐)-3,4-디하이드로-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트아미드의 하이드로클로라이드, 융점 249 내지 257℃ ;

1-(p-메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르 ;

1-(p-메틸설폭시-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸에스테르, 융점 150 내지 151℃ ;

7-플루오로-1-(

-클로로메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 198 내지 202℃ ;

7-플루오로-1-(

-메틸티오-페닐)-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산, 융점 213 내지 220℃ ;

7-플루오로-1-(

-메틸티오-페닐)-피리미도-[1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 120 내지 122℃ ;

1-페닐-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 59 내지 62℃ ;

7-메톡시-1-(

-클로로페닐)-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산 에틸 에스테르, 융점 130 내지 131℃.

[실시예 6]

활성물질, 예를들면 7-플루오로-1-(

-메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로 피리미도-[1,6-a] 인돌-5-아세트산 또는 그의 염, 예를들면 하이드로클로라이드를 각각 25mg 함유하는 정제들은 하기방법으로 제조할 수 있다.

조 성(1000정당)

제 조 :

모든 고형성분을 0.6mm의 메쉬 크기를 갖고 있는 체로 친다. 그런후, 활성물질, 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 혼합한다. 전분의 나머지 반을 40ml의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 폴리에틸렌글리콜이 함유된 100ml의 비등수용액에 가한다. 이렇게 하여 만들어진 전분 페이스트를 주부분에 가한 후, 이 혼합물을 필요하다면, 물을 가하여 입화시킨다. 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시킨후, 1.5mm 메쉬체로 친 다음, 양면에 오목한 면을 가지고 있는 직경이 약 6mm인 정제 형태로 압축시킨다.

이와 유사한 방법으로, 실시예 1 내지 5에서 언급된 일반식(Ⅰ)의 화합물중 하나를 25mg 함유하는 정제를 제조할 수 있으며 이때 화합물은 하이드로클로라이드와 같은 산부가염의 형태일 수도 있으며 R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우 나트륨, 칼륨 또는 아연염 등과 같은 염 및 염기의 형태일 수도 있다.

[실시예 7]

각각 30mg의 활성물질, 예를들면 7-플루오로-1-(

-메틸티오페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[1,6-a] 인돌-5-아세트산 또는 그의 염, 예를들면 하이드로클로라이드를 함유하는 츄잉정은 하기 방법으로 제조될 수 있다 :

조 성(1000정당)

제 조 :

모든 고형성분을 먼저 0.25mm 메쉬 넓이의 체로 친 다음, 만니톨과 락토오스를 혼합하고 젤라틴 용액을 가하여 입화시킨 후, 혼합물을 2mm 메쉬 넓이의 체에 통과시키고 50℃에서 건조시킨 다음 다시 1.7mm의 메쉬넓이의 체에 통과시킨다. 활성물질, 글리신 및 사카린을 조심스럽게 혼합하고 만니톨, 락토오스과립, 스레아트산 및 활석을 가하고 충분히 혼합한 후, 양쪽면이 요면이며 상층면에 절단선이 있는 직경이 약 100mm인 정제로 압축시킨다.

이와 유사한 방법으로 실시예 1 내지 5에서 언급한 일반식(Ⅰ)의 화합물 30mg이 함유된 츄잉정도 제조할 수 있다. 이때 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하이드로클로라이드와 같은 산부가염 형태일 수 있으며 R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우, 염기와 결합된 염형태(예 : 나트륨, 칼륨 또는 아연염)일 수 있다.

[실시예 8]

각각 100mg의 활성물질, 예를들면, 7-플루오로-1-(p-메틸티오-페닐)-3,4-디하이드로-피리미도 [1,6-a] 인돌-5-아세트산 또는 이의 염(예 : 염산염)을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조된다 :

조 성(정제 1000정당)

제 조 :

고체성분들을 먼저 0.6mm의 메쉬 넓이를 가진 체로 친 다음, 활성물질, 락토오스, 활석, 마그네슘 스레아레이트 및 전분의 반을 잘 혼합한다. 전분의 나머지 반을 65ml의 물에 현탁시킨 후, 이 현탁액을 폴리에틸렌글리콜이 함유된 260ml의 비등수용액에 가한다. 생성된 페이스트를 분쇄된 물질에 가하고 전체적으로 잘 혼합한 후 입화시킨다(필요한 경우, 물을 가함). 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시킨 후, 1.2mm 메쉬 넓이의 체로 친 후, 양쪽면이 요면이고 상층면에 절단선이 있는 직경10mm의 정제로 압축시킨다.

실시예 1 내지 5에 의한 일반식(I)의 화합물을 각각 100mg 함유하는 정제를 제조할 수 있으며, 또한 이 화합물은 하이드로클로라이드와 같은 산부가염 형태의 화합물일 수 있으며, R₂가 1-카복시메틸인 화합물의 경우, 나트륨, 칼륨 또는 아연염과 같은 염형태일 수 있다.

Claims

하기 일반식(Ⅹ)의 화합물 또는 이의 염을 염기성이나 산성시약의 존재하에 가용매분해시켜 R₂ ⁰를 그룹 R₂로 전환시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 N, N-가교된 카복실산아미딘 및 이의 염을 제조하는 방법.

상기 일반식에서, R₁은 방향족 라디칼이고, R₂는 임의로 에스테르화되거나 아미드화된 1-카복시-저급알킬이고, Ph는 임의 치환된 1,2-페닐렌이고, alk는 이미노그룹을 메틴그룹으로부터 분리하는 탄소수 1 내지 3의 지방족 탄화수소 라디칼이고, R₂ ⁰는 일반식 -CH(R₃)-R₂" [여기서 R₃는 수소 또는 저급알킬이고 R₂"는 R₂' (여기서 R₂'는 카복시 ; 또는 저급알킬-, 저급알콕시-할로겐, -함유 페닐이나 피리딜, 하이드록시 또는 저급알콕시로 임의 치환된 저급알콕시카보닐을 나타내거나 ; 임의로, 하이드록시 또는 아미노에 의해 일치환되거나, 저급알킬 또는 하이드록시-저급알킬에 의해 일-또는 이치환되거나, 4-내지 7-원의 저급알킬렌이나 3-옥사-, 3-티아- 또는 3-아자-알킬렌에 의해 이치환된 카바모일을 나타낸다)와는 다른 기능적으로 변형된 카복시 또는
가 무기산의 음이온인 일반식
그룹이다]의 그룹이다.