NO156012B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme pyrimido(1,6-a)indol-5-eddiksyrederivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme pyrimido/1,6-a/indol-5-eddik-syrederivater med formel

hvori betyr usubstituert eller en- eller toganger med halogen, laverealkoksy, laverealkyltio, halogenlaverealkyl-tio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl og/eller sulfamoyl substituert fenyl, pikolinyl eller tienyl^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, 1,2-fenylenringen Ph er usubstituert eller en- eller toganger substituert med halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy og den striplede linje skal bringe til uttrykk at det også kan foreligge en dobbeltbinding, idet med "lavere" betegnede rester kan ha til og med 4 C-atomer, samt deres salter, karakterisert ved at

a) en forbindelse med formel

hvori Ph, R'^ og R^ har ovennevnte betydninger og X, betyr

hydrogen og betyr en gruppe med formel

-CH2-CH2-NH-C(=0)-R1 resp. -CH=CH-NH-C (=0) - R-^ eller et salt herav cykliseres i nærvær av en sur katalysator, eller

b) i en forbindelse med formel

hvori Ph og R, har ovennevnte betydninger, og R^' og R2' betyr forskjellig funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, overføres R!}, hvis nødvendig ved hjelp av en syre eller base, ved hjelp av hydrolyse til karboksy R2, ved alkoholyse med en laverealkanol til laverealkoksykarbonyl R2 eller ved ammonolyse til karbamoyl R2', eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2 betyr laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl og den striplede linje skal bringe til uttrykk at det foreligger en dobbeltbinding, og R^ og Ph har ovennevnte betydning,de-hydrogeneres en forbindelse med formel eller et salt herav under anvendelse av et dehydrogeneringsmiddel under avspaltning av hydrogen ved samtidig dannelse av en ekstra binding, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2 betyr karboksy og R.^, Ph har ovennevnte betydninger, hydrolyseres en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, eller et salt herav hvis nødvendig ved hjelp av en syre eller base, eller e) til fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori betyr laverealkoksykarbonyl resp. karbamoyl, og R^, Ph har ovennevnte betydninger, forestres resp. amideres med ammoniakk en forbindelse med formel I eller et salt herav, hvori R^ betyr karboksy, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr med laverealkyltio substituert fehyl, og R^, Ph har ovennevnte betydning, reduseres en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr med laverealkansulfinyl resp. -sulfonyl substituert fenyl, eller et salt herav ved hjelp av et reaksjonsmiddel, eller g) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr med laverealkansulfinyl resp. -sulfonyl substituert fenyl

og R^, Ph har ovennevnte betydninger, oksyderes en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr med laverealkyltio substituert fenyl eller et salt herav ved hjelp av et oksydasjonsmiddel,

og hvis ønsket, overføres en forbindelse med formel I til et salt eller et salt overføres til den frie forbindelse med formel 1 resp. til et annet salt.

Tienyl er 2- eller 3-tienyl, pyridyl er f.eks. 2-, 3- eller 4-pikolinyl.

Salter av forbindelser med formel I er fortrinnsvis farma-søytisk anvendbare salter som tilsvarer syreaddisjons-

salter og/eller hvis betyr 1-karboksylaverealkyl,

indre salter eller salter med baser. Egnede syreaddisjons-salter er eksempelvis salter med uorganiske syrer som mineralsyre eller organiske syrer, som sulfaminsyre, f.eks. cykloheksylsulfaminsyre, eventuelt umettede dikarboksyl-

syrer, eller eventuelt med hydroksy i tillegg substituerte, resp. i tillegg ozo, og/eller karboksyholdig karboksylsyre, eller sulfonsyre, mineralsyre er eksempelvis svovelsyre eller halogenhydrogensyrer som brom- eller klorhydrogen-

syre. Som eventuelt umettede dikarboksylsyrer kommer det f.eks. i betraktning oksalsyre, malon-, fumar- eller malein-syre, som eventuelt med hydroksy i tillegg substituerte

resp. i tillegg okso og/eller karboksyholdig karboksylsyrer anvendes f.eks. vin-, eple-, drue- eller sitronsyre. Sulfonsyrer er f.eks. benzen-, p-toluen- eller metansulfonsyre.

Egnede salter med baser er eksempelvis metall-, som alkali-eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-

eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-

eller magnesiumsalter, overgangsmetallsalter som sink- eller kobbersalter, eller salter med ammoniakk eller av substituerte organiske aminer som morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, som mono-, di- resp. trilaveralkylaminer eller mono-, di- resp. trihydroksylaverealkylaminer, f.eks. mono-, di- eller trietanolamin. Mono-laverealkylaminer er eksempelvis etyl- eller tert.-butylamin. Dilaverealkylaminer er f.eks. dietyl- eller dipropylamin, og som trilaverealkyl-aminer kommer det f.eks. i betraktning trietyl-, tributyl-amin eller dimetylpropylamin.

Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget natinociceptiv (analgetisk) virkning, som eksempelvis lar seg vise ved hjelp av eddiksyre-vrikke-syndromet på rotter i dosisområdet fra ca. 1 til ca. 30 mg/kg p.o. og i fenyl-p-benzochinon-vrikke-prøve på mus i dosisområdet fra ca. 1 til ca. 30 ml/kg p.o.

Videre har den en tydelig antiinflammatorisk og antiarthri-tisk virkning, som lar seg påvise ved hemming av kaolinpote-ødem ved normalrotter i dosisområder fra ca. 10 til 100 mg/kg p.o., og som dessuten lar seg vise i hemming av carragenin-poteødem på rotter analogt den av Pasquale et al., Agents and Actions, 5, 256 (1976) omtalte metoder i doser fra ca. 3 til ca. 300 mg/kg p.o.

Dessuten hemmer forbindelse med formel I i kurative appli-kasjoner ved 4 ganger inngivning fra ca. 10 til 100 mg/kg p.o., kaolinpoteødem av adjuvans-arthritis-rotte.

Forbindelsene med formel I er derfor fortrinnelig egnet som legemiddel til behandling av betennelsessykdommer fremfor alt slike, av det reumatiske, resp. arthritiske området, som antiflogistika og/eller som perifer analge-tika.

Variant_a£

Cykliseringen foregår på kjent måte, eksempelvis i nærvær av katalysatorer, som sure katalysatorer. Slike er eksempelvis mineralsyrer som svovelsyre eller polyfosforsyre, mineralsyre-halegonider som sulfurylklorid eller fosfor-halegonider, f.eks. fosforpentaklorid, eller organiske sulfonsyrer, som benzen-, p-toluen- eller metansulfonsyre. Derved arbeider man, hvis nødvendig, i et av de ovennevnte inerte oppløsnings- resp. fortynningsmidler, fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 2 0°C til ca. 200°C i et lukket kar, og/eller under inertgass, f.eks. nitrogen.

En spesielt fordelaktig utførelsesform av ovennevnte overfor forbindelse med formel I og X forløpende fremgangsmåte, består eksempelvis i at i forbindelse med formel

hvori Bz betyr en eventuelt substituert a-fenyllaverealkyl-rest, fortrinnsvis benzyl, spesielt quaternisert med benzylbromid spaltes ved hjelp av cyanider, som alkalimetall-cyanider, f.eks. natriumcyanid, bindingen med det. kvartære nitrogen og i en dannet forbindelse med formel IVe solvolyseres cyanogruppen til R' eller R", benzylgruppen av-spaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydrogeneringskata-lysator, f.eks. palladium, og den nå frie aminoforbindelse omsettes med en forbindelse med formel

hvori Z| betyr okso, og Hal betyr halogen, og endelig omsettes ved hjelp av et cykliseringsmiddel fortrinnsvis et mineralsyrehalegonid som fosforoksyklorid eller fosfor-klorid.

Variant_b^

Funksjonelt modifisert og fra R2 forskjellig funksjonelt modifisert karboksy er eksempelvis eventuelt funksjonelt modifiserte ortoestergrupper som trihalogen-, halogendilavere-alkoksy- resp. trilaverealkoksymetylgrupper, anhydrisert karboksy som cyano, en gruppe med formel =C=0, cyano-,

azido- eller halogenkarbonyl, acyloksykarbonyl eller som acetyloksykarbonyl eller derivater av karboksy, med formel R2 ' éller R^', hvori okso eventuelt er erstattet med tio,

resp. eventuelt imino som eventuelt forestret tiokarboksy som laverealkyltiokarboksy, f.eks. etyltiokarboksy, amidert tiokarboksyl, iminoestere som imid- resp. amidhalogenid-grupperinger, f.eks. iminoklor- eller aminodiklormetyl, iminoetergrupperinger som laverealkyl- eller laverealkylen-iminoyetergrupperinger, f.eks. metoksy- eller etoksyimino-metylen eller amidinogrupper som amidino eller laverealkyl-, f.eks. metylamidino.

Funksjonelt modifiserte karboksyforbindelser som eventuelt funksjonelt modifisert orthoester, anhydrisert karboksy eller acyloksykarbonyl lar seg solvolyseres direkte eller i flere solvolysetrinn til fritt, forestret eller amidert karboksy.

Solvolysen av RiJ foregår på kjent måte, eksempelvis ved hydrolyse med vann, ved ammonolyse med ammoniakk eller ved alkoholyse med en tilsvarende alkohoi. Derved arbeides hvis nødvendig i nærvær av en katalysator i et oppløsnings-resp. fortynningsmiddel i et lukket kar i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 150°C og/eller inert gass,

f.eks. nitrogen.

Katalysator er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler som alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, eller tertiært organiske aminer som pyridin eller trialkylaminer, f .eks. trietylamin, eller sure hydrolysemidler som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, eller organiske karboksyl- eller sulfonsyrer som laverealkankarboksylsyre eller eventuelt substituerte benzensulfonsyre, f.eks. eddiksyre eller p-toluensulfonsyre.

Omsetningen foregår vanligvis i et inert oppløsningsmiddel f.eks. et eventuelt halegonert hydrokarbon som et aromat f.eks. benzen eller toluen, en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, eller et amid, f.eks. dimetylformamid, i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 150°C og/eller eventuelt i nærvær av en katalysator som en base, f»eks. et alkalimetallalkoholat som kalium-tert.-butylat.

Variant_c:

Dehydrogeneringen foregår på i og for seg kjent måte,

spesielt ved for høye temperaturer, eksempelvis i et tempe-raturintervall fra ca. 100° til ca. 300°C, og under anvendelse av dehydrogeneringsmiddel. Som slikt middel kommer det eksempelvis på tale dehydrogeneringskatalysatorer,

f.eks. bigruppeelementer, fortrinnsvis av bigrupper VIII,

som palladium eller platina eller deres salter, som ruthenium-trifenyl-fosfid-klorid, idet katalysatoren eventuelt er opptrukket på egnet bærematerial som kull, aluminiumoksyd eller silisiumdioksyd. Ytterligere dehydro-generingsmidler er eksempelvis chinoner som p-benzochinoner, f.eks. tetraklor-p-benzochinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzochinon, eller som antrachinoner, f.eks. fenatren-9,10-chinon. Omsetningen gjennomføres i et inert eventuelt høytkokende oppløsningsmiddel, som en eter,

f.eks. difenyleter, hvis nødvendig under trykk i et lukket kar, og/eller under inertgass, f.eks. nitrogen.

De som utgangsstoffer anvendbare forbindelser med formel

I, kan fremstilles etter overnevnte fremgangsmåter.

En ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I, kan på i og for seg kjent måte omdannes i en annen forbindelse med formel I.

Fritt karboksy lar seg overføre etter i og for seg

kjente forestringsmetoder i.tilsvarende forestret karboksy, eksempelvis idet man omsetter eventuelt reaksjonsdyktig modifisert karboksy eller et salt herav ved hjelp av alkoholyse med en ønsket alkohol, eksempelvis et reaksjonsdyktig derivat herav, eller et herav avledet olefin, eller ved alkylering med diazolaverealkan.

Egnede reaksjonsdyktige funksjonelle karboksyderivater er eksempelvis anhydrider, idet det som anhydrider anvendes spesielt blandede anhydrider, f.eks. slike med uorganiske syrer som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogensyre,

som nitrogenhydrogen- eller cyanohydrogensyre, eller med organiske karboksylsyrer, som laverealkansyre, f.eks. eddiksyre.

Reaksjonsdyktige derivater av en alkohol er eksempelvis

en karboksyl-, fosfor-, svovel- eller karbonsyreestere,

f.eks. laverealkankarboksylsyreestere, trilaverealkylfosfit, dilaverealkylsulfit eller pyrikarbonat eller mineral-

resp. sulfonsyreestere, f.eks. klor-, -brom- eller svovel-syreestere, benzen-, toluen- eller metansulfonsyreestere av den angjeldende alkohol.

Forestringen av fritt karboksy, gjennomføres i nærvær av

et kondensasjonsmiddel. Som katalytisk vannavspaltende middel for forestringen av alkoholer, kommer det f.eks. på tale syrer, eksempelvis protonsyrer som klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, bor-, benzensulfon-

og/eller toluensulfonsyre, resp. Lewissyre, som bortrifluorid-eterat. Vanlige vannbindende kondensasjonsmidler er f.eks. med hydrokarbonrester. substituerte karbodiimider, eksempelvis N,N<1->dietyl-, N,N-dicykloheksyl- eller N-etyl-N'-(3-

dimetylaminopropyl)-karbodiimider. Kondensasjonsmidler for forestringen med reaksjonsdyktige estere er f.eks. basiske kondensasjonsmidler som uorganiske baser, f.eks. alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyder, resp. -karbonater, som natrium, kalium- eller kalsiumhydroksyd, resp. -karbonat,

som organiske nitrogeribaser, f.eks. tert. organiske aminer som trietylamin eller pyridin. Forestringen gjennomføres fortrinnsvis med et overskudd av anvendt alkohol. Derved arbeider man fortrinnsvis i et vannfritt medium, hvis nød-vendig i nærvær av et inert oppløsningsmiddel som i halo-generte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller klorbenzen i etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan.

Omsetningen med et olefin, kan eksempelvis foregå i nærvær

av en sur katalysator, f.eks. en Lewissyre, f.eks. av bor-trifluorid, en sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre, eller fremfor alt en basisk katalysator, f.eks. av natrium-eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel som en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran.

Videre kan man overføre fritt karboksy RI resp. reaksjonsdyktig funksjonelt karboksyderivater ved hjelp av solvolyse med ammoniakk på vanlig måte under dehydratisering, eventuelt i nærvær av et kondensasjonmiddel til en ønsket amidert form. Som kondensasjonsmiddel anvendes fortrinnsvis baser eksempelvis uorganiske baser, som alkalirnetall-hydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, organiske nitrogenbaser som tert.-aminer, f.eks. pyridin, tri-butylamin eller N-dimetylanilin, eller tetrahalogensilaner som tetraklorsilan.

Videre kan man omforestre på vanlig måte ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I, hvori R^ er forestret karboksy, eksempelvis ved reaksjon en tilsvarende alkohol, resp. et metallsalt herav som et alkalimetallsalt, f.eks. natrium- eller -kaliumsalter hvis nødvendig i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, som et alkalimetallhydroksydamid eller -alkoholat, f.eks. kaliumhydroksyd, natriumamid eller -metylat eller en sterk syre som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, fosforsyre eller saltsyre, eller som en organisk sulfonsyre, f.eks. en aromatisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre.

Forestret karboksy kan videre etter kjente fremgangsmåter f.eks. ved hjelp av hydrolyse i nærvær av en katalysator overføres til den fri karboksygruppen. Som katalysatorer kommer det fortrinnsvis på tale baser, f.eks. alkalimetallhydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd. Forestret karboksy lar seg videre på vanlig måte omdanne eksempelvis ved hjelp av solvolyse eventuelt i nærvær av en katalysator eksempelvis et surt resp. basisk middel til karboksy ved hjelp av ammonolyse med ammoniakk til amidert karboksy.

Som baser finner det eksempelvis anvendelse alkalimetallhydroksyder som natrium- resp. kaliumhydroksyd, og som syrer eksempelvis mineralsyrer som svovelsyre, fosforsyre eller saltsyre. Likeledes kan man ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I,hvori gruppen Rj er karboksy etter i og for seg kjente metoder spalte amid-bindingen, og således overføre karbamoyl til fritt karboksy. Hertil arbeider man i nærvær av en katalysator eksempelvis en base som et alkalimetall- eller jordalkali-metallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium-, kalium-eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en syre som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.

Betyr gruppen R^ i formel I en forestret karboksygruppe,

så kan man eksempelvis overføre denne ved vanlig solvolyse, fortrinnsvis ved et overskudd i ammoniakk, eventuelt i nærvær av en katalysator til en amidert karboksygruppe. Derved anvender man som katalysator eksempelvis syrer

som mineralsyrer, f .eks. salt-, svovel- eller fosforsyre eller baser, som alkalimetallhydroksyder, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd.

Betyr gruppen R~ i formel I som substituenter amidert karboksy, så kan man overføre dette eksempelvis ved vanlig solvolyse med en alkohol i nærvær av en katalysator i forestret karboksy. Derved anvender man eksempelvis sure katalysatorer som mineralsyrer, f.eks. fosforsyre, saltsyre eller svovelsyre.

Hvis substituenten R^ med formel I er substituert med laverealkyltio, kan man oksydere dette på vanlig måte i tilsvarende laverealkansulfinyl eller resp. -sulfonyl. Som egnede oksydasjonsmidler for oksydasjonen til sulfoksyd-trinnet kommer det eksempelvis i betraktning uorganiske persyrer, som persyre av mineralsyre, f.eks. perjodsyre eller persvovelsyre, organiske persyrer som tilsvarende perkarboksyl- eller persulfonsyrer, f.eks. permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, resp. perbenzosyre eller p-toluenpersulfonsyre eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, f.eks. blanding av hydrogenperoksyd med eddiksyre.

Ofte gjennomfører man oksydasjon i nærvær av egnede katalysatorer, idet det som katalysatorer er å nevne egnede syrer, som eventuelt substituerte karboksylsyrer,f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller overgangsmetall-oksyder som oksyder av elementer fra VII bigrupper, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksyd. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50 til ca. +100°C.

Oksydasjonen til sulfontrinnet kan man også gjennomføre med dinitrogentetroksyd som katalysator i nærvær av oksygen med lave temperaturer på tilsvarende måte likeldes som den direkte oksydasjon av laverealkyltio til laverealkansulfonyl. Imidlertid anvender man herved vanligvis oksydasjonsmiddel

i overskudd.

Forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr en med laverealkyl-sulfinyl, resp. sulfonyl substituert aromatisk rest, lar seg redusere etter i og for seg kjente metoder til de tilsvarende lavere alkyltioforbindelser, idet det gåes ut fra lavere-alkansulf onylderivater også til laverealkansulfinyl. Som reduksjonsmiddel egner det seg eksempelvis katalysert akti-vert hydrogen, idet edelmetaller resp. oksyder som palladium, platina eller rhodium, resp. deres oksyder anvendes, eventuelt på egnet bærematerial, som aktivkull eller bariumsulfat. Videre kommer det på tale reduserende metallkationer som

tinn II-, bly II-, kobber I-, mangan II-, titan II-, vanadium II-, molybden III- eller wolfram III-forbindelser, halogenhydrogener, som klorbrom- eller jodhydrogen, hydrider som komplekse metallhydrider f.eks. litiumaluminium-, natrium-bor-, tributyltinnhydrid, fosforforbindelser, som fosforhale-gonider, f.eks. fosfortriklorid,, -bromid, fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid, fosfiner som trifenylfosfin eller fosforpentasulfid-pyridin, eller svovelforbindelser som mer-kaptaner, tiosyrer, som tiofosforsyre eller ditiokarboksyl-syrer, ditionit eller svovel-oksygen-komplekser, som jod-pyridin-svoveldioksydkompleks.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte overføres i

de fri forbindelser, f.eks. ved behandling ved et surt reagens som en mineralsyre, resp. en base, f.eks. alkalilut.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer

og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere eller som blandinger herav, f.eks. alt etter antallet assymetriske karbonatomer, som rene optiske isomere, som antipoder eller som isomerblandinger som racémater, di-astereoisomerblandinger eller racematblandinger.

Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av fysikalsk kjemiske forskjeller av bestanddelene oppdeles på kjent måte i de rene isomere, diastereomere elelr racémater vanligvis ved kromatografi og/eller frak-sjonert krystallisasjon.

Dannede racémater lar seg videre etter kjente metoder opp-dele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den racemiske syre saltdannende optisk aktive base, adskillelse av de på denne måte dannede salter,

f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diastereomere, hvorav antipodene frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Forbindelsene innbefatter deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutte andre til krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelser og deres salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter, resp. fri forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer og fremgangsmåter ifølge hvilke man går ut fra et på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører det manglende trinn eller anvender et utgangsstoff i form av et salt, eller danner spesielt under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer og fremgangsmåter til deres fremstilling omfattes også av oppfinnelsen.

Farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelser med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav, er slike til enteral som oral eller rektal og parenteral ad-ministrering, samt til topisk anvendelse på varmblodsdyr, som inneholder det farmakologiske virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærematerial. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand, samt av applikasjons-måte. I normalt tilfelle er det for ca. 75 kg varmblodsdyr å foreslå ved oral applikasjon en omtrent dagsdose på ca. 30

- 300 mg, fortrinnsvis fordelt i flere slike deldoser.

De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere, hvor temperaturen er angitt i Celciusgrader.

Den til forbindelsene med formel I tilgrunnliggende betegning av sammenknytningsstedene i pyrimido-indol-ringsystemet

er uenhetlig i litteraturen.

Således betegner eldre litteratur sammenknytningsstedene i ringsystemet med /3,4-a/, i den nyeere tid anvendes betegnelsen ^I,6-a/.

Av prinsippielle grunner foretrekkes i det følgende for overnevnte ringstruktur følgende nomenklatur:

Eksempel 1

7-metoksy-1 -(p-klorfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido /I,6-a/indol-5-eddiksyreetylester-hydroklorid.

165 g (0,4-. mol) 2-/(p-klorbenzoylamino )-etyl7-5-metoksy-indol-3-eddiksyreestylester oppvarmes i 825 ml fosfortriklorid 1 3 timer under tilbakeløp til koking, og der-

etter avdestilleres overskytende fosfortriklorid ved en båd-temperatur på 60°C under svakt vakuum. Residivet oppløses i 1500 ml metylenklorid, utrøreres med 2000 ml isvann, gjøres alkalisk ved tilsetning av 500 ml konsentrert ammoniakk, og etter kort omrøring adskilles metylenkloridfasen. Man vasker nøytralt med vann, tørker over Na2S0^, og avdestillerer metylenklorid. Residivet (136.7 g) oppløses i 120 ml aceton og 500 ml eter, og oppløsningen blandes med 100 ml av en ca. ^--normal klorhydrogenoppløsning i eter. Derved utkrystalliseres hydroklorid av 7-metoksy -1 - (p-kl or f enyl)-3, 4--dihydro -pyrimido /1, 6-a_/indol -eddiksyreetylester.

Det frasuges og vaskes med aceton/eter 1:10 gulaktig krystaller av sm.p.. 204.-208°, etter omkrystallisering fra metanol/aceton sm.p. 205 - 208°C.

Utgangsproduktet kan fremstilles som følger:

a) 131 g (0,4-5 mol ) 3-benzyl-6-metoksy-tetrahydro - Y-karbolin oppløses i 1300 ml acetonitril ved 4-0°C, under om-røring, og i løpet av 10 minutter tilsettes 94- g (0,55 mol) benzylbromid. Etter kort tid begynner benzylammoniumderivatet å utkrystallisere. Det videreomrøres ennå ca. 15 timer ved værelsestemperatur, deretter avkjøles i isbad, og frasuges fra krystallisatet. Sm.p. 150-151°C. b) 4°4- g (1 mol) av det således fremstilte N,N- di-lbenzyl-6-metoksy-tetrahydro- y-karboliminiumbromid oppløses

i 4-250 ml metanol under oppvarming til 65°C, og i løpet av

5 minutter tilsettes en oppløsning av 196 g(4- mol) natriumcyanid i 500 ml vann under omrøring. Oppløsningen oppvarmes 3 timer under tilbakeløp til koking. Ved avkjøling utkrystalliserer etter podning 2 - (dibenzylamino-etyl )-3-cyanometyl-5-meoksy-indol i farveløse krystaller av sm.p. 102-104°C. c) 220 g (0,537 mol) av det ifølge b) fremstilte ni-tril oppløses i 300 ml absolutt etanol og oppløsningen mettes ved -5°C med tørr klorhydrogen. Deretter omrøres 5 1/2 dag ved 20°C. Man lar de utskilte krystaller avsette seg fra dekantere den overstående oppløsning, oppløser bunnavsetningen i 2000 ml isvann, og omrører ca. 3 timer ved 20°C. Deretter gjøres det alkalisk under isavkjøling med konsentrert ammoniakk-oppløsning og utrøres med 1500 ml toluen-isvann. Den ad-skilte toluenfasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres over 1000 g aluminiumoksyd (akt. trinn 3) og ettervaskes med toluen. Etter avdestillering av toluen blir det tilbake lysebrun olje som uten ytterligere rensing underkastes hydrogener ing ifølge punkt d). d) 181,3 g av det ifølge c) dannede 2-dibenzylamino-5-metoksy-indol-3-eddiksyreetylester oppløses i 1500 ml absolutt alkohol, og hydrogeneres under tilsetning av 18 g Pd/C ( 5%) ved normaltrykk og 20-35°C. Etter opptak av 12500 ml H2 tilsettes i en 18 g katalysator og det viderehydrogeneres til stillstand av -opptak på tilsammen 17300 ml. Etter frafiltrering av katalysator og ettervasking med metylenklorid,

inndampes oppløsningen til tørrhet og residivet oppløses i 250 ml eter. Etter podning utkrystalliserer 2-aminoetyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyreetylester i farveløse krystaller av sm.p. 79-80°C.

e) 61,7 g (0,233 mol) av den ifølge d) fremstilte 2-aminoetyl-5-metoksy-indol-3-eddiksyree style steren opp -

løses i 600 ml metylenklorid og oppløsningen oversiktes med 150 ml 2N-natrorilut. Under sterk omrøring tilsettes ved 0-5° i løpet av 2 1/2 time en oppløsning av 4-3 g (0,245 mol) p-klorbenzoylklorid og deretter utrøres ennå 1 time. Metylenkloridfasen adskilles deretter og vaskes med vann, tørke.s over MgSO. og inndampes til tørrhet. Residivet krystalliseres ved opptak i eter i farveløse krystaller av sm.p. 136-138 oC 2l( p -klor benzoyl -amino ) -etyl_7-5 -metoksy -indol -3-eddiksyreetyl - e ster.

Eks- empel 2

1-fenyl-3> 4-dihydro-pyrimido/1,6-a/indol-5 - eddiksyreetyle ster.

54- g (0,154- mol) 2-(benzojil&mino -etyl)-indol-3-eddiksyreetylester oppvarmes ± 250 ml fosforoksyklorid i 3

timer under tilbakeløp til koking. Det overskytende fosforoksyklorid avdestilleres deretter ved 60°C i vakuum, og residivet utføres med 1000 ml isvann. Den vandige oppløsning klares ved filtrering over hyflo, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med 500 ml eter. Eter-

fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residivet oppløser man i 200 ml aceton og blander med 25 ml

av en ca. 4.N klorhydrogen-dppløsning i eter. Etter podning utkrystalliser hydrokloridet av 1-fenyl-3»4-dihydro-pyrimido /"i , 6-a_/indol-5-eddiksyreetyle ster i gulaktige krystaller av sm.p. 172-175°C som kan omkrystalliseres i 1-N saltsyre,

(sm.p. 187-189°C). Den fra saltet frigjorte base, smelter etter

omkrystallisering fra eter fra 83-84°C.

Den som utgangsmaterial anvendte 2-(benzoylamino-etyl)-indol-3-eddiksyreetylester, sm.p. 162-163°C, kan fremstilles analogt eksempel 1 a) - e).

Eksempel 3

På analog måte som amtalt i eksempel 2 vil man av 2-/"(p -metyltio -benzoyl -amino ) -etyl_7-5-f luo r -indol eddiksyre etyl - ester av sm.p. 157-158°C fåes 7-fluor-1 -(p-metyltiofenyl-3,4--dihydro -pyrimido /1» 6-a_/indol -eddiksyreetyle ster av sm.p. 119-120°C.

Eksempel 4-

Analogt vil man av 2-benzoyl-aminoetyl- i,5-dimetyl-indol-3-eddiksyreetylester av sm.p. 183-184°C få 6,8-dimetyl-1 -fenyl - 3 >i 4-dihydro -pyrimido/l, 6- aj indol - 5 -eddiksyreetyle ster av sm.p. 1 4-2-14-3°C.

Eksempel 5

Analogt vil man av 2-/73-sulf amoyl-4--klorbenzoyl - amino )-etyl_7-indol-3-eddiksyreetylester av sm.p. 212-213°C

få 1 - (3-sulf amoyl -4-- klor-rf enyl) -3. 4--dihydro-pyrimidino/l, 6-a7 indol-5-eddiksyreetylester av sm.p. 227-228°C.

Eksempel 6

Analogt vil man av 2-(2,6-diklorbenzoyl-aminoetyl)-indol-3-eddiksyreetylester av sm.p. 125-126^0 få 1 -(2,6-diklor-fenyl ) - 3, 4.-dihydro -pyrimido/i, é-a/indol -5-eddiksyre me tyl ester av sm.p. 92-93°C (hydroklorid sm.p . 1 38-U2°C ).

Eksempel 7

Analogt vil man av 2-(2-picolinoyl-aminoetyl ) - indol-3-eddiksyreetylester av sm.p. 117-118°C få 1 - (2-picolinyl)-3, 4-dihydr o^pyrimido/l, 6-^a_/indol-5-eddiksyreetylester av sm.p. 113-1U°C, (hydroklorid 194.-204°C).

Eksempel 8

. Analogt vil man av 2-(2-tienylamino-etyl )-indol-3-eddiksyreetylester av sm.p. 14.0-14-1°G får hydroklorid av 1 - (2 - tienyl ) -3. 4--dihydro -pyrimido/"1, 6-a_/indol -5-eddiksyre - etylester av sm.p. 153-157°C.

Eksempel 9

7-metoksy -1 - (p-klorf enyl) - 3» 4-dihydro-pyrimido-/I,6-a7-indol-5-eddiksyre

I en oppløsning av 550 g kaliumhydroksyd i 200 ml vann og 1500 ml metanol innføres under omrøring 117,2 g (0,27 mol) 7-metoksy-1 -(p-klorfenyl)-3» 4-dihydro-pyrimido/i,6- ajindol-5-eddiksyreetylester-hydroklorid. Man omrører 10 timer ved værelsestemperatur, avdestillerer metanol i vakuum, oppløser residivet i 1500 ml isvann og blander oppløsningen under is-avkjøling med 700 ml konsentrert saltsyre. Man frasuger utskilt hydroklorid og omkrystalliserer fra 2300 ml 50 % etanol, Derved fremkommer 7-metoksy-1 - (p-klorf enyl)-3, 4--dihydro-pyrimido/1, 6-a_/indol-5-eddiksyrehydr oklorid i form av gulaktige krystaller av sm. p. 225-228°C (under spalting).

Eksempel 10

På anlog måte vil man av det tilsvarende etylester få hydroklorid av 1-f enyl-3. 4--dihydro-pyr imido/"l, 6-a_/indol-5-eddiksyre av sm.p. 235-24.0uC under spaltning.

Eksempel 11

På analog måte vil man av den tilsvarende etylester få hydroklorid av 7 -f luor -1 - (p-, etyltio -f enyl)-3» 4-dihydro - pyrimido/l, 6-a_/indol-5-eddiksyre av sm.p. 220-222<w>C under spalting.

Eksempel 12

Analogt vil man av den tilsvarende etylester få hydroklorid av 7-fluor-1 -(p-metylsulfinyl-fenyl)- 3,4-dihydro-pyrimido/^i, 6-a_7indol-5-eddiksyre av sm.p. 208-210°C under spalting.

Eksempel 13

Analogt vil man av den tilsvarende etylester få* hydroklorid av 6,8-dimetyl-1-fenyl-3»4-dihydropyrimido/l, 6- aJ indol-5-eddiksyre av sm.p. 212-220°C under spaltning. Det tilsvarende hemihydrat smelter ved over 210°C.

Eksempel 14.

Analogt vil man av den tilsvarende etylester få hydroklorid av 1 -(3-sulfamoyl-4-klor-fenyl)- 3,4-dihydro-pyrimido/l, 6-a_7indol-5-eddiksyre av sm.p. 216-220°C under spaltning.

Eksempel 15

Analogt vil man av den tilsvarende etylester få hydroklorid av 1 - (2, 6-diklorf enyl)- 3, 4-dihydro -pyrimido/l, 6- aJ indol-5-eddiksyre av sm.p. 270-277°C under spaltning.

Eksempel 16

Analogt vil man av den tilsvarende etylester få hydroklorid av 1 - (2-tienyl)-3» 4-dihydro -pyrimido-/1, 6-a_7indol - 5- eddiksyre av sm.p. 120-235°C under spaltning. Fra den vandige oppløsning av hydroklorid' utkrystalliserer ved pH

6- 7. 1 -(2-tienyl)-3,4-dihydro-pyrimido/1,6-a/indol-5-eddiksyre-som indre salt av sm.p. 187-189°C.

Eksempel 17

1 -fenyl-3.4-dihydro-pyrimido/1,6-a/indol-5-eddik-syreamid. 1 g (0,003 mol) 1-fenyl-3»4-dihydro-pyrimido/l,6-a_/indol-5- acetonitril oppvarmes i 10 g polyf o sf or syre i 30 minutter ved 100°C. Reaksjonsblandingen oppløses i 10 ml vann, og oppløsningen gjøres alkalisk under isavkjøling ved tilsetning av konsentrert" ammoniakk, og reaksjonsproduktet ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasen vaskes nøy-tralt med vann, tørkes over NagSO^ og oppløsningen inndampes til tørrhet. Det som residiv gjenblivende faste 1-fenyl-3»4-dihydro -pyrimido/1, 6-a_7indol - 5 -eddiksyreamid omkry stalliseres fra metanol: farveløse krystaller av sm.p. 239-140°C. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 253-260°C under spaltning. Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger: a) 38 g (0,1 mol) 2-(dibenzylamino-etyl)-indol-3-acetonitril innføres i 300 g polyfosforsyre og blandingen oppvarmes under omrøring ca. 60 minutter ved 100°C. Man

■ .heller ut på 1 kg is, innstiller alkalisk ved tilsetning av konsentrert ammoniakk pg ekstraherer med eter. Etter vasking, tørking og indampning av eterfasen får man 2-(dibenzylamino-etyl)-indol-3-acetamid som sirup, som kan krystalliseres fra litt eter, sm.p. 135-136°C.

b) 120 g (0,3 mol) 2-(dibenzylamino-etyl)-indol-3-acetamid hydrogeneres under tilsetning av 12 g 5 % Pd/C i 1,2 1

metanol med normatrykk og 30-35°C. Etter opptak av 14.4 1 hydrogen, avbrytes hydrogeneringen, frafiltreres fra katalysa-torene og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Residivet omkrystalliserer fra 100 ml etanol under tilsetning av 250 ml eter. Det således dannede 2-aminoetyl-indol-3-acetamid smelter ved 156-157°C.

c) 21,7 g (0,1 mol) 2-aminoetyl.indol-3-acetamid blandes i en blanding av 200 ml eter og 100 ml vann under god

omrøring og avkjøling ved ca. 5°C med 17,5 ml (0,15 mol) benzoylklorid, og etter hvert tildryppes 100 ml 2N-Na0H. Reak-

sjonen avsluttes etter ca. 1 time. Man omrører ennå 1 time ved 0-5°C, og suger fra utskilt 2 - (benzoylamino-etyl)-indol - 3-acetamid av sm.p. 223-225°C. d) 1,6 g (0,005 mol) 2-(benzoylamino-etyl)-indol-3-acetamid oppvarmes i 16 ml fosforoksyklorid i 2 timer under til-bakeløp. M:an avde stillerer overskuddet av f osf oroksyklorid og opptar det oljeaktive residiv i vann, og fjerner biprodukt-ene fra reaksjonen ved ekstrahering med eter. Den vandige fase blandes under avkjøling med konsentrert ammoniakk, og ekstraheres med eter. Etter vasking, tørking og inndamping av eterfasen, får man 1-fenyl-3»4-dihydro-pyrimido /i, 6- aJ-5-acetonitril som gulaktig olje, som ved oppløsning i metanol og blanding med eterisk saltsyre, kan overføres i et krystallinsk hydroklorid av sm.p. 195-205°C.

Eksempel 18

På analog måte som omtalt i eksempel 17, vil man

av 1 - (3-sulf amoyl -4-klor-f enyl) -3, 4-dihydro -pyrimido -/i, 6-a_7 indol-5-acetonitril av sm.p. 280-285°C få hydrokloridet av 1-(3-sulf amoyl - 4-klor -fenyl) -3. 4-dihydro -pyrimido/"l, 6 -a_7indol - 5-acetamid av sm.p. 249-257°C under spaltning.

Eksempel 19

12 g (0,03 mol) 1 - (p-metyltio-f enyl)-3, 4-dihydro-pyrimido/1,6-ayindol-5-eddiksyreetylester oppløses i 120 ml iseddik og blandes med 4 ml 30 % hydrogenperoksyd. Man lar det gjenstå ved værelsestemperatur ca. 20 timer, heller på

1 liter isvann, innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk,

og ekstraherer med eddikester. Eddikesterfasen vaskes, tørkes og inndampes. Det dannede 1 -(p-metylsulfoksy-fenyl)-3»4-dihydro-pyrimido/"1,6-&]indol-5-eddiksyree style ster kry stall iserer fra etere gulaktige krystaller av sm.p. 115-151°C.

Eksempel 20

Analogt som omtalt i eksempel 1, vil man når det gåes ut fra 2-/"(p-metyltio-f enyl-amino )-e tyl_/-5-f luor-indol - 5-eddiksyreetylester får hydrokloridet av 7-fluor-1 - (p-metyltio -fenyl) -3» 4-dihydro -pyrimido/l, 6-a_/-indol -3-eddiksyre - etylester av sm.p. 210°C under spaltning, og idet det gåes ut fra 2 -/~(p -kl or me tyl -tio -f enyl.-amino ) -etyl 7-5 -f luor - indol - 3-eddiksyreetylester få hydroklorid av 7-fluor-1 -(p-klormetyltio-fenyl)-3» 4-diftydro -pyrimido/l, 6-a_/indol-5 -eddi ksyreetyle ster av sm.p. 198-202°C.

Eksempel 21

Analogt som i eksempel 19» vil man når det gåes

ut fra 7-fluor-1-(p-metyltio-fenyl)-3»4-dihydro-pyrimido /l, 6-a<_>/indol-5-eddiks<y>reet<y>le ster -h<y>droklorid få hydrokloridet av 7-fluor-1 -(p-metylsulfoksyfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido-/1, 6-a_/indol-5-eddiksyreetyle ster av sm.p. 261-264°C.

Eksempel 22

Analogt som i eksempel 9». vil man ved forsåpning

av 7-fluor-1-(p-metyltio-fenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/I,6-a7-indol-5-eddiksyreetylester få 7-fluor-1-(p-metyltio-fenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/l,6-a7indol-5-eddiksyre av sm.p. 119-120°C.

Eksempel 23

7-fluor-1 -(p-metyltio-fenyl)-pyrimido/l,6-a/indol-5-eddiksyreetyle ster... 2 g 7-fluor-1 - (p-metyltio-fenyl)-3, 4-dihydro-pyrimido/1, 6-a_7indol-5-eddiksyreetyle ster oppvarmes i 20 ml difenyleter med 0,5 g palladium/kull (10$) under omrøring av tilbakeløp. Etter 2 timer tilsettes ytterligere 0,5 g palladium/ kull, og oppvarmes igjen 3 timer. Etter frafiltrering fra katalysatoren inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residivet opptas i litt eddikester, og kromatograferes over kiselgel.

Med hexan-eddikester (9:1) fåes fraksjoner som etter inndampning og omkrystallisering fra eter gir 7-fluor-1-(p-metyltio-fenyl)-pyrimido/1, 6-a_7indol -5-eddiksyreetylester av sm.p. 120-122°C.

1-fenyl-pyrimido/l,6-a/indol-5-eddiksyreetyle ster

av sm.p. 59-62°C, 7-metoksy-1 - (p-klorf enyl) -pyrimido/l, 6-a_/indol - 5-eddiksyreetylester, sm.p. 130-131°C.

Eksempel 24.

1,0 g (0,003 mol) 1-f enyl-3, 4.-dihydro-pyrimido /1, 6-a_7-indol-5-.acetonitril omrøres i 50 ml absolutt etanol og 50 ml med klorhydrogen metted etanol i 4-8 timer ved 0°C. Deretter avdestilleres oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk det gjenblivende rå hydroklorid av 1-f enyl-3» 4--dihydro - pyrimido/_1, 6-a_/indol-5-acetatiminoetyleter suspenderes i 10 ml vann, og oppvarmes under omrøring i 15 minuuter ved 4-0°C. Etter avkjøling krystalliserer 1-f enyl-3, 4--dihydro-pyrimido/l, 6-a_7 indol-5-eddiksyreetylester-hydroklorid, som etter omkrytalli-sering av 1N saltsyre gir krystaller av sm.p. 187-189°C.

Eksempel 25

3, 84. g (0,01 mol) 7-fluor-1 - (p-metylsulf oksy-f enyl) 3t 4--dihydro -pyrimido/1, 6-a_7-indol-5 -eddiksyreetyle ster oppvarmes i 500 ml etylacetat med 4-0 g desaktivert Raney-Nickel under omrøring i 2 timer under tilbakeløp. Deretter frafiltreres fra katalysatoren, fog filtratet inndampes under ned-

satt trykk. Residivet gir etter krystallisering fra eter 7-fluor-1 - (p-metyltio-fenyl)- 3, A-dihydro-pyrimido/1,6- ajindol-5-eddiksyreetylester av sm.p. 119-120°C.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme pyrimido^I,6-a/indol-5-eddiksyrederivater med formel hvori R-^ betyr usubstituert eller en- eller toganger med halogen, laverealkoksy, laverealkyltio, halogenlaverealkyl-tio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl og/eller sulfamoyl substituert fenyl, pikolinyl eller tienyl, R2 betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, 1,2-fenylenringen Ph er usubstituert eller en- eller to ganger substituert med halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy og den striplede linjen skal bringe til uttrykk åt det også kan foreligge en dobbeltbinding, idet med "lavere" betegnede rester kan ha til og med 4 C-atomer, samt deres salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel hvori Ph, R-^ og R^ har ovennevnte betydninger og X^ betyr hydrogen og Y-^ betyr en gruppe med formel -CH2-CH2-NH-C(=0)- R1 resp. -CH=CH-NH-C(=0)-R1, eller et salt herav, cykliseres i nærvær av en sur katalysator, ellerb) i en forbindelse med formel hvori Ph og R^ - har ovennevnte betydninger og R2 betyr fra R2 forskjellig funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, overføres R<i>J hvis nødvendig ved hjelp av en syre eller base ved hydrolyse til karboksy R2, ved alkoholyse med en laverealkanol til laverealkosykarbonyl R2 eller ved ammonolyse til karbamoyl R2, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl og den striplede linjen skal bringe til uttrykk at det foreligger en dobbeltbinding, og R^ og Ph har ovennevnte betydning, de-hydrogeneres en forbindelse med formel eller et salt herav under anvendelse av et dehydrogeneringsmiddel under avspaltning av hydrogen ved samtidig dannelse av en ekstra binding, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2 betyr karboksy, og R^, Ph har ovennevnte betydninger, hydrolyseres en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, eller et salt herav hvis nødvendig ved hjelp av en syre eller base, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori 1*2 betyr laverealkoksykarbonyl resp. karbamoyl og R^, Ph har ovennevnte betydninger, forestres resp. amideres med ammoniakk en forbindelse med formel'I eller et salt herav, hvori R^ betyr karboksy, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr med laverealkyltio substituert fenyl og R£, Ph har ovennevnte betydning,, reduseres en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr med laverealkansulfinyl resp. - sulfonyl substituert fenyl eller et salt ved hjelp av et reduksjonsmiddel, eller g) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ betyr med laverealkansulfinyl resp. - sulfonyl substituert fenyl og R£f Ph har ovennevnte betydninger, oksyderes en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr med laverealkyltio substituert fenyl eller et salt herav ved hjelp av et oksydasjonsmiddel, og hvis ønsket overføres en fri forbindelse med formel I til et salt eller et salt overføres til den fri forbindelse med formel I resp. til et annet salt.;

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 7-metoksy-1-(p-klorfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/l,6-a/- 5-eddiksyre eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene IVa, X, I' og I eller et salt herav.;

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 7-fluor-1-(p-metyltiofenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/l,6-a/- indol-5-eddiksyre eller et salt, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene IVa, X, I' og I eller et salt herav.;

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 7-fluor-1-(p-metyltiofenyl)-3,4-dihydro-pyrimido/I,6-a/indol-5-eddiksyreetylester eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene IVa, X, I' og I eller et salt herav.;

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 7-fluor-1-(p-metyltiofenyl)-pyrimido/l,6-a/indol-5-eddiksyre, etylesteren eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene IVa, X, I<*> og I eller et salt herav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av l-(2-tienyl)-3,4-dihydro-pyrimido/l,6-a/indol-5-eddiksyre eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene IVa, X, I' og I eller et salt herav.