HU186385B - Process for preparing new pyrido-indoles and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új amidinek, azaz az I általános képletű N,N '-helyzetben összekapcsolódó karbonsavamidinek — melyek képletében

Ri adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1—4 szénatomos alkilszulfinil-, 1—4 szénatomos halogén-alkiltio-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy szulfamoilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, helyettesítetlen tienilcsoport vagy piridilcsoport,

R₂ adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy ammóniával amidált 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport,

Ph adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, és alk etilén- vagy viniléncsoport, valamint sóik, és az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A tienilcsoport például a 2- vagy a 3-tienil-csopoit, piridilcsoportok, például a 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport.

Az alk csoport a metincsoportot az iminocsoporttól elválasztó etiléncsoport vagy vinilcsoport.

A leírásban szereplő „rövidszénláncü” szerves csoportok kifejezéssel olyan csoportokat jelölünk, melyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

Az előzőekben és az ezután következőkben az általános meghatározások elsősorban a következő jelentésnek.

Alkilcsoport a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.

Alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-, izopropiloxi-, η-butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxivagy terc-butiloxi-csoport.

Alkiltiocsoport például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-tiocsoport, alkilszulfinil-csoport, például a metil-, etilvagy az n-propil-szulfinil-csoport.

Halogénatom például egy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például a fluor-, klór- vagy a brómatom.

Halogén-alkiltio-csoport például a klór-metil-, klór-etil- vagy a klór-propiltio-csoport, vagy egy megfelelő fluor-, illetve bróm-(rövidszénláncú)-alkiltio-csoport.

Rövidszénláncü alkoxi-karbonil-csoport például a metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-karbonil-csoport, továbbá egy butiloxi-karbonil-csoport.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek sóiként, főként a gyógyászatban alkalmazható sók, például a megfelelő savaddíciós sók és/vagy amennyiben R₂ l-karboxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, a belső sók, illetve a bázisokkal alkotott sók említendők.

Megfelelő savaddíciós sók, például a szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, vagy szerves savakkal, például szulfaminsavakkal, például ciklohexilszulfaminsavval, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, vagy adott esetben, további szubsztituensként hidroxilcsoportot, illetve további szubsztituensként oxo- és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal alkotott sók. Alkalmas ásványi savak például a kénsav, vagy a halogénhidrogénsavak, például a brómhidrogén vagy a sósav. Adott esetben telítetlen dikarbonsavakként például az oxálsav, malonsav, fumársav vagy a maleinsav jön számításba. Adott esetben további hidroxilcsoportot, illetve további oxo- és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó sóképzésre alkalmas, szerves sav például a borkő-, az alma-, a borostyánkő- vagy a citromsav. Szulfonsavakként például a benzol-, p-toluol- vagy a metánszulfonsav említendő.

Bázisokkal alkotott sók például a fém-, például az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium- vagy a magnéziumsók, továbbá az átmenetifémek sói, például a cink- vagy a rézsók, vagy az ammóniával vagy szubsztituált szerves aminokkal, például a morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel alkotott sók. Megfelelő, bázisokkal alkotott sók még például a mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkilaminokkal vagy mono-, di- vagy trihidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminokkal, például a mono-, di- vagy trietanolaminnal alkotott sók. Mono-(rövidszénláncú)-alkilaminok például az etil- vagy a tercier-butilamin. Di-(rövidszénláncii)-alkilaminok például a dietil- vagy a dipropilamin és tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például a trietil-, tributilamin vagy a dimetilpropilamin.

Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így egyértelműen antinociceptív (fájdalomcsillapító) hatásúak, mely például az ecetsav-vonaglás-szindróma alapján mutatható ki,

1— 30 mg/kg orális dózisban adagolva, vagy a fenil-p-fcenzokinon-vonaglás-vizsgálattal, egereken 1—30 mg/ kg orális adagolás mellett.

E vegyületek ezenkívül gyulladásgátló és Arthritiaellenes hatást is mutatnak, mely normál patkányokon a kaolinnal létrehozott mancs-ödéma gátlásában 10— 100 mg/kg adagolás mellett mutatható ki. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül a Pasquale és munkatársai, Agents and actions, 5, 256 (1976) szerint végzett karrageenin-mancs-ödéma vizsgálatban patkányokon 3— 300 mg/kg orális dózisban hasonló hatást mutatnak.

Az I általános képletű vegyületek ezenkívül 10— 100 mg/kg orális kuratív alkalmazás mellett hatásosak adjuváns Arthritissel rendelkező patkányok mancsödémájával szemben.

Ezért a találmány szerint előállított vegyületek különösen alkalmasak gyógyszerek hatóanyagaként, gyulladásos megbetegedések, mindenekelőtt reumatikus, illetve Arthritises jellegű tünetek ellen antiflogisztikumként, illetve periferikus analgetikumként.

A 8950. számú európai szabadalmi bejelentés az I általános képletű vegyületekhez hasonlóan pirimidin-i idol-alapszerkezetet tartalmazó antidepresszív hatású vegyületeket ismertet, ezek hatása és szubsztítuensei azonban eltérnek a találmány szerinti vegyületekétől.

A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan I általános képletű vegyületek és gyógyászatban elfogadható sóik előállítására, melyek I általános képletében R, adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilti ^csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, halogén-(l—4 szénatomos)-alkiltio-csoporttal és/vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy szubsztituálatlan piridil- vagy tienilcsoport, R₂ egy — CH₂—R₂ képletű csoport, ahol R/ karboxilcsoport,

2— 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbarroilcsoport, Ph adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport és alk 1.2-etilén-csoport vagy viniléncsoport.

A találmány tárgya előnyösen eljárás olyan I általános képletű vegyületek és gyógyászatban elfogadható sóik előállítására, amelyek I általános képletében Rj qdott

-2186385 esetben legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klóratommal, legfeljebb 4 szénatomos alkiltiocsoporttal, például metiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkánszulfinilcsoporttal, például metánszulfinilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkiltiocsoporttal, például klór-metiltiocsoporttal és/vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált fenil-csoport, vagy szubsztituálatlan piridil-, főként 2-piridil- vagy tienil-, főként 2-tienilcsoport, R₂ egy —CH₂—R₂ képletü csoport, ahol Rí karboxilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos rövidszén- 10 láncú alkoxikarbonilcsoport, például etoxikarbonilcsoport vagy karbamoilcsoport, Ph adott esetben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal vagy lég- 15 feljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluoratommal szubsztituált 1,2-feniléncsoport, és alk 1,2-etiléncsoport vagy viniléncsoport.

A találmány tárgya eljárás különösen előnyös módon olyan I általános képletü vegyületek, és gyógyászatban elfogadható sóik előállítására, melyek I általános képletében Rj adott esetben legfeljebb 4 szénatomos halogén(rövidszénláncú)-alkiltiocsoporttal, például klórmetiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, például metiltiocsoporttal, legfeljebb 25 4 szénatomos rövidszénláncú alkánszulfinilcsoporttal, például metánszulfinilcsoporttal, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klóratommal a phelyzetben, vagy szulfamoílcsoporttal a 3-helyzetben és ezenkívül legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, 30 például klóratommal a 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan piridil-, főként 2-piridilvagy tienil-, főként 2-tienilcsoport, R₂ egy —CH₂—R₂' képletü csoport, ahol Rí karboxilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, pél- 3.‘ dául etoxikarbonilcsoport, vagy karbamoilcsoport, Ph adott esetben a kapcsolódó nitrogénatomhoz képest 4-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, a 3- és 5helyzetben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, vagy a 4-helyzetben legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluoratommal szubsztituált 1,2-feniléncsoport és alk 1,2-etiléncsoport vagy viniléncsoport.

A találmány tárgya eljárás előnyösen olyan I általános képletü vegyületek és gyógyászatban elfogadható sóik előállítására, melyek képletében Rj adott esetben a p-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, például metiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkánszulfinilcsoporttal, 50 például metánszulfinilcsoporttal, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klóratommal szubsztituált fenilcsoport, R₂ összesen legfeljebb 6 szénatomos alkoxikarbonilmetilcsoport, Ph a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos rövid- 55 szénláncú alkoxicsoporttal, például fluoratommal szubsztituált 1,2-feniléncsoport és alk 1,2-etiléncsoport.

A találmány tárgya eljárás főként olyan I általános képletü vegyületek és gyógyászatban elfogadható sóik előállítására, melyek I általános képletében R, adott esetben a p-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, például metiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkánszulfinilcsoporttal, például metánszulfinilcsoporttal, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- 65 atommal szubsztituált fenilcsoport, R₂ karboximetilcsoport, Ph adott esetben a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, vagy leg5 feljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluoratommal szubsztituált 1,2-feniléncsoport és alk 1,2-etiléncsoport.

A találmány tárgya nevezetesen eljárás a példákban ismertetett I általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatban elfogadható sóik előállítására.

Az I általános képletü vegyületek és sóik az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő, például úgy, hogy egy II általános képletü vegyületből, ahol Z, adott esetben funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport, vagy egy ilyen vegyület valamely sójából egy további kémiai kötés képződése közben H—-Zj képletü vegyületet hasítunk le, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletü vegyületet egy más I általános képletü vegyületté alakítunk, illetve egy találmány szerinti 20 eljárás során előállított I általános képletü szabad vegyületet valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté, illetve más sóvá alakítunk.

Funkcionálisan kialakított hidroxil-csoport, például egy rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal, vagy egy adott esetben szubsztituált aromás alkohollal, például fenollal éterezett hidroxilcsoport, vagy egy szervetlen savval, például ásványi savval, például halogénhidrogénsawal, például sósavval észterezett hidroxilcsoport. Ilyen megfelelő csoport tehát például egy rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxiesoport, vagy egy adott esetben szubsztituált ariloxicsoport például fenoxiesoport vagy egy halogénatom, például klóratom vagy brómatom.

A H—Zj képletü vegyület hasítása a szokásos módon történhet, például spontán, termikus úton, azaz melegítés közben és/vagy egy katalizátor jelenlétében. A termikus úton történő hasítás során szokásosan 50 °C és 200 °C közti hőmérsékleten dolgozunk. Katalizátorként alkalmazhatunk például bázisos, illetve savas katalizá40 torokat. Bázisos szerekként például az alkálifémhidroxidok, -amidok, illetve -hidridek említendők, például a káliumhidroxid, nátriumamid, illetve nátriumhidrid, továbbá fémoxidok, például az alumíniumoxid, de mindenekelőtt a szerves nitrogénbázisok, például a ter45 cier aminok, például a piridin, kinolin vagy az N,N-dimetilanilin jönnek számításba. Savas katalizátorok, például az ásványi savak vagy ezek savas sói, illetve anhidridjei, így például a kénsav vagy a foszforsavak, a hidrogénszulfátok, például az alkálifémhidrogénszulfátok, például a káliumhidrogénszulfát, foszforpentoxid, vagy ásványisav-halogenidek, például kénsav-halogenidek, például a szulfurilklorid. A hasítás során szükség esetén inért oldószerben vagy hígítószerben, zárt edényben és/vagy nitrogén-atmoszférában dolgozunk.

Inért oldószerek, illetve hígítószerek az adott esetben szubsztituált szénhidrogének, például az adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, mint a kloroform vagy a klórbenzol, továbbá például az éterek, például az alifás, cikloalifás vagy aromás éterek, 60 így a dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, difeniléter vagy az anizol, ezenkívül a ketonok, például az alifás ketonok, így az aceton vagy a metiletilketon, ezenkívül az amidok, például a dialkilamidok, így a dimetilformamid, vagy a szulfoxidok, például a di-(rövidszénláncú)-alkilszulfoxidok, így a dimetilszulfoxid.

-3186385

A II általános képletü kiindulási anyagokat az önmagukban ismert módszerek szerint állítjuk elő, például úgy, hogy egy IVa általános képletü vegyületet, mely képletben X_t hidrogénatom, F_t egy -alk-NH—C(= =Zj) R, általános képletü csoport, ahol Zj oxocsoport, gyűrűzárunk, és kívánt esetben egy ily módon nyert II általános képletü szabad vegyületet egy más II általános képletü szabad vegyületté, illetve valamely sójává alakítunk, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté, vagy egy más sóvá alakítunk.

A gyűrűzárási reakciót a már ismert módszerek szerint végezhetjük, például katalizátorok, például savas katalizátorok jelenlétében.

Ilyenek például az ásványi savak, például a kénsav vagy a foszforsav, ásványisav-halogenidek, például a szulfurilklorid vagy a foszforhalogenidek, például a foszforpentoklorid, továbbá szerves szulfonsavak, például a benzol-, p-toluol- vagy a metánszulfonsav. A reakció során dolgozhatunk szükség’esetén inért oldószerben, illetve hígítószerben, előnyösen melegítés közben, körülbelül 20 °C és 200 °C közti hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában.

Az előbb említett eljárás egy előnyös változata szerint IVa általános képletü vegyületekből indulunk ki, és a II általános képletü vegyületekké történő gyűrűzárási reakciót, valamint a II általános képletü vegyületekből a H—Z, hasítását a közbenső termék elkülönítése nélkül in situ végezzük.

Az előző, II általános képletü vegyületeken keresztül vezető eljárás egy különösen előnyös változata szerint kiindulási anyagként egy IVd általános képletü vegyületet használunk, melyben B_z egy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, előnyösen benzilcsoportot jelent, mely előnyösen benzilbromiddal kvaternerezett, a kvaterner nitrogénkötést cianidokkal, például alkálifémcianidokkal, például nátriumcianiddal hasítjuk, és az így keletkezett IVe általános képletü vegyületben a cianocsoportot kívánt esetben szolvolizáljuk, a benzilcsoportokat megfelelő hidrogénező katalizátor, például palládium jelenlétében történő hidrogénezéssel hasítjuk, majd a most már szabad aminovez;

// gyületet egy Rj—C képletü vegyülettel reagál\

Hal tatjuk,ahol Zj adott esetben funkcionálisan kialakított oxocsoport és Hal halogénatom, végül gyűrűzárást elősegítő anyaggal, előnyösen egy ásványi savhalogeniddel, például foszforoxikloriddal vagy foszforkloriddal reagáltatva nyerjük a II általános képletü vegyületet.

Az I általános képletü vegyületek, illetve sóik továbbá a), b) eljárás értelmében úgy is előállíthatók, hogy egy X általános képletü vegyületben, ahol Rj egy —CH(R₃)—RJ csoport, ahol R₃ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és RJ az Rj csoporttól eltérő, funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, vagy egy ilyen X általános képletü vegyület valamely sójában az Rj csoportot R₂ csoporttá alakítjuk, szolvolízissel, és az ilymódon keletkezett szabad I általános képletü vegyületet, kívánt esetben más I általános képletü vegyületté, vagy valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy egy más sóvá alakítunk. Funkcionálisan kialakított és az Rj csoporttól eltérő jelentésű funkcionálisan kialakított karboxilcsoportok például az adott esetben funkcionálisan kialakított ortoésztercsoportok, például a trihalogén-, halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, illetve a tri-(rövidszénláncú)-alkoxi-metilcsoportok, az anhidridezett karboxilcsoportok, a cianocsoport, az azido- vagy halogénkarbonilcsoportok, aciloxikarbonil-, például acetiloxikarbonil-csoport, vagy az R₂ vagy Rj képletü csoportok olyan származékai, melyekben az oxocsoportot tio-, illetve adott esetben szubsztituált iminocsoport helyettesíti. Ilyen csoportok például az észterezett tiokarboxicsoportok, így egy rövidszénláncú alkiltiokarbonilcsoport, például az etiltiokarbonilcsoport, a tiokarbamoilcsoport, az iminoészter-, például imid-, illetve amid-halogenid-csoportok, mint amilyen az iminoklór- vagy az etoxiimino-metiléncsoport, vagy az amidinocsoportok, például az amidinovagy a rövidszénláncú alkilamidinocsoportok, például a metilam idinocsoport.

A funkcionálisan kialakított karboxil-vegyületek, például az adott esetben funkcionálisan kialakított ortoészter-vegyületek, anhidridezett karboxil- vagy aciloxikarbonil-vegyületek, az önmagukban ismert módszerek szerint közvetlenül vagy több lépésben szolvolizálhatók szabad, észterezett vagy amidált karboxil-vegyületekké.

Az RJ' csoport szolvolízisét az önmagukban ismert módszerek szerint, például vízzel hidrolizálva, ammóniával ammonolizálva, egy megfelelő primer vagy szekunder aminnal történő aminolízissel, vagy egy megfelelő alkohollal történő alkoholízissel végezhetjük. A reakció során szükség esetén katalizátor jelenlétében, egy oldóvagy hígítószerben, zárt edényben, körülbelül 0—150 '’Con és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk.

Katalizátorokként például bázisos kondenzáló anyagokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, szerves tercieraminokat, például piridint, vagy trialkilaminokat, például trietilamint használhatunk. Savas hidrolizáló szerekként az ásványi savak, például a halogénhidrogének, például a sósav vagy a szerves karbon^vagy szulfonsavak, például a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, vagy az adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavak, például az ecetsav vagy a p-toluolszulfonsav említendők.

A X általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Via általános képletü vegyületet, mely CRg képletben X₃ oxo- vagy tioxocsoport, egy P(Z₂)₃= j R³ képletü vegyülettel, mely foszfónium-ilid-, illetve foszforán alakjában lehet jelen, illetve egy Xj=P(Z₃)₂—Rj képletü vegyülettel, mely képletekben Z₂ alkil- és/vagy fenilcsoport, Z₃ alkil- és/vagy fenilcsoport, illetve alkoxi-, például rövidszénláncú alkoxi- és/vagy fenoxicsoport és Rj a X képletnél megadott, ahol Rj az Rj csoporttól eltérő jelentésű, funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, vagy egy —C(=O)NjB^_ képletü csoport, vagy egy, a formil-alakig oxidált metilcsoportot jelent, reagáltatunk, és az adott esetben keletkezett VIh általános képletü közbenső termékből, mely képletben X\ —O®, illetve —S^Q csoport, és Z4 egy —P^Ö(Z2)₃, illetve —P®(Xj)(Z₃)₂ képletü csoport, egy Xj=P(Z2)₃, illetve Xj=P(Xj)(Z₃)₂ képletü vegyületet hasítunk le, és az így nyert vegyületet X általános képletü vegyületté izomerizáljuk.

A reakciót szokásos módon inért oldószerben, például egy adott esetben halogénezett szénhidrogénben, például egy aromás jellemű szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, egy éterben, például tetrahidro-furánban, vagy dioxánban, vagy egy amidban, például dimetil-formamidban, 20—150 °C hőmérsékleten és/vagy egy katalizátor, például egy bázis, például egy alkálifém-alkoholát, például kálium-terc-butilát jelenlétében végezzük.

A X általános képletű kiindulási anyagok, melyek képletében RÍJ szolvolízissel R₂ csoporttá alakítható csoportot jelent, előállításának egy előnyös változata szerint IVd általános képletű vegyüietekből indulunk ki, melyek képletében B_z egy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport ; a tercier nitrogénatom előnyösen benzilkloriddal kvaternerezett, és ezt a kvatemer nitrogénkötést egy erős bázis, például egy cianid, például nátriumcianid segítségével hasítjuk, és az így keletkezett IVe általános képletű vegyületben a ciano-csoportot adott esetben más R₂' csoporttá alakítjuk, majd a B_z csoportot egy hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezve távolítjuk el.

Zj

Z

Az így nyert vegyületet egy Rj—C képletű vegyü\

Hal lettel reagáltatjuk, ahol Zj adott esetben funkcionálisan kialakított oxocsoportot és Hal halogénatomot jelent, majd gyűrűzárási reakcióval, melyet egy szokásos ciklizálószer, például egy ásványisavhalogenid, például foszforoxiklorid jelenlétében végzünk, a megfelelő X általános képletű vegyületté alakítjuk.

Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R₂ észterezett vagy amidált l-karboxi-(rövidszénláncú)-alkiicsoportot, és alk viniléncsoportot jelent, például úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő olyan I általános képletű vegyületet, melyben alk etiléncsoportot jelent, H₂ lehasítása és egy további kémiai kötés keletkezése közben dehidrogénezünk, és kívánt esetben az így keletkezett találmány szerinti vegyületet más I általánosképletű vegyületté, illetve az adott esetben szabad alakban képződött I általános képletű vegyületet valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté, illetve más sóvá alakítunk.

A dehidrogénezést az önmagukban ismert módszerek szerint, főként emelt hőmérsékleten, például 100—300 °C-ra melegítve végezhetjük valamely dehidrogénezőszer jelenlétében. Ilyenekként a dehidrogénező katalizátorok, például a mellékcsoport-elemek, például a periódusos rendszer VIII. oszlopa mellékcsoportjának elemei, például a palládium vagy a platina, vagy ezeknek sói, például a ruténiumtrifenil-foszfidklorid jönnek számításba. A katalizátorokat adott esetben megfelelő hordozóanyagra, például szénre, alumíniumoxidra vagy szilíciumoxidra felvíve használjuk. További dehidrogénezőszerek például a kinonok, például a p-benzokinonok, például a tetraklór-p-benzokinon vagy a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon, vagy az antrakinonok, például a fenantrén-9,10-kinon. A reakciót inért, adott esetben magas forráspontú oldószerben, például egy éterben, például difeniléterben, szükség esetén nyomás alatt, zárt edényben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük.

A kiindulási anyagokként alkalmazott I általános képletű vegyületek előállítása az előzőekben ismertetettek szerint történhet.

Egy, a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületet az önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatunk át más I általános képletű vegyületté.

Ha az R₂ csoport szabad karboxilcsoportot tartalmaz, úgy ezt az önmagukban ismert eljárási módszerek szerint a megfelelő észterczett karboxilesoporttá alakíthatjuk. így például adott esetben reakcióképesen kialakított karboxilcsoportot vagy ennek valamely sóját, alkoholízissel, például egy megfelelő alkohollal történő alkoholizissel, vagy ennek egy reakcióképes származékával vagy egy ilyenből származtatható olefinnel reagáltatunk, vagy például diazoalkánnal alkilezünk.

Megfelelő, reakcióképesen kialakított karboxilszármazékok például az anhidridek, melyek közül főként a vegyes anhidridek jelentősek, például a szervetlen savakkal, például egy halogénhidrogénsawal, például a sósavval, például a hidrogénaziddal vagy a hidrogéncianiddal, vagy például a szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkánsavakkal alkotott vegyes anhidridek.

Egy alkohol reakcióképes származékaként főként a karbonsavas, foszforsavas, kénsavas vagy a szénsavas észterei említendők, például a rövidszénláncú alkánkarbonsav-észterek, a tri-(rövidszénláncú)-alkilfoszfitok, a di-(rövidszénláncú)-alkilszulfitok vagy a pirókat bonátok, valamint az ásványisav-, illetve szulfonsav-észterek, például a sósavval, brómhidrogénnel vagy a kénsavval alkotott észterek, a benzol-, toluol- vagy metánszulfonsa vészterek.

A szabad karboxilcsoport észterezését egy kondenzálószerjelenlétében végezzük. Az alkoholokkal történő észterezésnél katalitikus vízhasító anyagokként a savak, például a protonsavak, például sósav, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, borsav, benzolszulfonsav és/vagy toluolszulfonsav, illetve a Lewis-savak, például a bórtrifluoridéterát jön számításba. Szokásos vízkötő kondenzálószerek például a szénhidrogéncsoportokkal szubsztituált karbodiimidek, például az Ν,Ν'-dietil-, Ν,Ν'-diciklohexil- vagy az N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid.

Reakcióképes észterekkel történő észterezés során bázisos kondenzálószereket, például szervetlen bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, illetve -karbonátokat, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, illetve -karbonátot, valamint szerves nitrogénbázisokat, például tercier szerves aminokat, például trietilamint vagy piridint alkalmazunk. Az észterezés során az alkalmazott alkoholt előnyösen feleslegben használjuk. Emellett előnyösen vízmentes közegben, szükség esetén egy inért oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban vagy klórbenzolban, éterekben, például tetrahidro-furánban vagy dioxánban dolgozunk.

Az olefinekkel végzett reakció során például savas katalizátort, például egy Lewis-savat, például bortrifluoridot, egy szulfonsavat, például p-toluol-szulfonsavat, vagy — mindenekelőtt — bázisos katalizátort, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk, előnyösen egy inért oldószerben, például egy éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban.

Továbbá egy szabad, illetve reakcióképesen kialakított karboxilcsoportot ammóniával reagáltatva szolvolizálhatunk, szokásosan dehidratáló körülmények kö-5186385 zött, adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében, és így a kívánt amidált alakot nyerhetjük. Kondenzálószerként előnyösen egy bázist, például egy szervetlen bázist, például egy alkálifémhidroxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, szerves nitrogénbázist, például egy tercier amint, például piridint, tributilamint vagy N,N-dimetilanilint, vagy egy tetrahalogénszilánt, például tetraklórszilánt használhatunk.

Egy olyan, találmány szerint előállított I általános képletű vegyületben, ahol az R₂ csoport szubsztituensként észterezett karboxilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot a szokásos módon átészterezhetjük. Ezt végezhetjük egy megfelelő alkohollal, vagy ennek egy fémsójával, például egy alkálifémsójával, például nátriumvagy kálium-sójával, szükség esetén egy megfelelő katalizátor, például egy erős bázis, például egy alkálifém-hidroxid, -amid vagy -alkoholát, például káliumhidroxid, nátrium-amid vagy -metilát jelenlétében, vagy egy erős sav, például egy ásványi sav, például kénsav, foszforsav, vagy sósav, vagy egy szerves szulfonsav, például egy aromás szulfonsav, például p-toluolszulfonsav mint katalizátor jelenlétében.

Az észterezett karboxilcsoportok, az önmagukban ismert eljárások szerint, például egy katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel a szabad karboxilcsoporttá alakíthatók. Katalizátorokként előnyösen a bázisok, például az alkálifémhidroxidok, például a kálium- vagy a nátrium-hidroxid jönnek számításba. Az észterezett karboxilcsoportok az önmagukban ismert módszerek szerint, például szolvolízissel, adott esetben egy katalizátor, például savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében végzett szolvolízissel, a szabad karboxilcsoporttá, ammóniával végzett ammonolízissel amidált karboxilcsoportokká alakíthatók. Bázisokként például alkálifémhidroxidokat, például nátrium- vagy káliumhidroxidot, és savakként például ásványi savakat, például kénsavat, foszforsavat vagy sósavat használhatunk.

A találmány szerinti eljárás során nyert olyan I általános képletű vegyületekben, ahol az R₂ csoport szubsztituensként amidált karboxilcsoportot tartalmaz, önmagukban ismert módszerek szerint a karbamoilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál katalizátorként egy bázist, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, vagy -karbonátot, vagy egy savat, például egy ásványi savat, például sósavat vagy kénsavat vagy foszforsavat használhatunk.

Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyület R₂ csoportja szubsztituensként észterezett kaiboxilcsoportot tartalmaz, ezt önmagukban ismert módszerek szerint szolvolízissel, előnyösen ammónia-felesleggel, adott esetben egy katalizátor jelenlétében végzett szolvolízissel amidált karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál katalizátorként savakat, például ásványi savat, például sósavat, kénsavat vagy foszforsavat, vagy bázisokat, például alkálifém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk.

Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületben R₂ csoport szubsztituensként amidált karboxilcsoportot tartalmaz, ezt a szokásos módszerek szerint, szolvolízissel, például egy megfelelő alkohollal, katalizátor jelenlétében végzett szolvolízissel észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál katalizátorként például savas katalizátort, például ásványi savakat, például foszforsavat, sósavat vagy kénsavat alkalmazhatunk.

Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületben az R, csoport rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ezt a csoportot a szokásos módszerek szerint a megfelelő rövidszénláncú alkánszulfinil-fenilcsoporttá oxidálhatjuk. Szulfoxiddá történő oxidálásnál megfelelő oxidálószerek például a szervetlen persavak, például az ásványisavak persavai, például a perjódsav, perkénsav, valamint a megfelelő perkarbonés perszulfonsavak, például a perhangyasav, a perecetsav, a trifluorecetsav, illetve a perbenzoesav, vagy a p-toluolperszulfonsav, vagy a hidrogénperoxid és savak keveréke, például a hidrogénperoxid és ecetsav keveréke.

Az oxidációt gyakran megfelelő katalizátor jelenlétében végezzük. Itt katalizátorként a megfelelő savak, például az adott esetben szubsztituált karbonsavak, például az ecetsav vagy a trifluorecetsav, vagy az átmeneti fémek oxidjai, például a VII. oszlop mellékcscportja elemeinek oxidjai, például a vanádium-, molibdén- vagy a wolframoxid említhető. Az oxidációt enyhe körülmények között, például —50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A szulfon-alakig történő oxidációt végezhetjük dinitrogéntetroxiddal is, oxigén, mint katalizátor jelenlétében és alacsony hőmérsékleten, ugyanúgy, mint a rövidszénláncú alkiltiocscport rövidszénláncú alkánszulfonilcsoporttá történő közvetlen oxidációjánál.

Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben R, adott esetben rövidszénláncú alkilszulfinil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, önmagukban ismert módszerek szerint rövidszénláncó alkiltio-vegyületekké redukálhatjuk. Redukálószerként katalitikusán aktivált hidrogént, például hidrogént használunk, egy nemesfém, illetve oxidja, például palládium, platina vagy ródium, illetve ezeknek az elemeknek oxidjai jelenlétében, melyeket egy megfelelő hordozóanyagra, például aktívszénre vagy báriumszulfátra felvive alkalmazunk. Redukálószerekként továbbá a fémkationok, például az ón II- ólom II-, réz I-, mangán II-, titán II-, vanádium II-, mclibdén III- vagy a wolfram ΙΠ-vegyületek, a halogénhidrogének, például a sósav, brómhidrogén vagy a hidrogénjodid, a hidridek, például a komplex fémhidridek, például a lítiumalumínium-, a nátriumbor-, vagy a tributilcnhidrid, a foszfor-vegyületek, például a foszforhaloger idek, például a foszforoxiklorid, a foszfinek, például a trifenilfoszfin, vagy a foszforpetaszulfld-piridin, vagy a kénvegyületek, például a merkaptánok, tiosavak, például a tiofoszforsavak vagy a ditiokarbonsavak, a ditionit vagy a kén-oxigén-komplexek, mint például a jód-piridin-kéndioxid-komplex, említendők meg.

A találmány szerinti eljárások során keletkezett sókat önmagukban ismert eljárások szerint alakíthatjuk szabad vegyületekké, például savas reagenssel, például egy ásványi savval, illetve egy bázissal, például alkálihidro> idők kai kezelve.

Az új vegyületeket a kiindulási anyagok megválasztása, és a feldolgozás módja szerint a lehetséges izomerek vagy ezek keveréke alakjában, például az aszimmetrikus szénatomok számától függően, tiszta optikai izomerek, például antipódok, vagy izomer keverékek, például racemátok, diasztereomer keverékek vagy racemát keverékek alakjában nyerhetjük.

A keletkezett diasztereomer keverékeket és racemátke'erékeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, önmagukban ismert el7

-6186385 járások szerint tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra választhatjuk szét.

Az elválasztás módja lehet például kromatográfiás és/vagy frakcionált kristályosítás.

A keletkezett racemátok továbbá önmagukban ismert módszerek szerint bonthatók optikai antipódokra, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy úgy, hogy egy savas végterméket a racém savval sót képző, optikailag aktív bázissal reagáltatunk, és az így nyert sókat elválasztjuk, például különböző oldhatóságuk alapján a diasztereomerekre, melyekből aztán az antipódok megfelelő szerrel kezelve felszabadithatók. Előnyösen a hatásosabb antipódot különítjük el.

Az új vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában, vagy más, kristályosításukra alkalmas oldószert magukba zárva is előállíthatok.

Az új vegyületek és sóalakjuk közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és. az ezután következőkben a szabad vegyületek vagy sóik elnevezés alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.

A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk, és főként a reakció körülményei között állítunk elő.

Az eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületcsoporthoz vezetnek. Az új kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárások szintén a találmány tárgyát képezik.

A találmány szerint előállított I általános képietű vegyületeket, illetve gyógyászatban elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények, melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatban elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák, enterális, például orális vagy rektális, és parenterális adagolásra, valamint melegvérűek esetén topikus felhasználásra alkalmasak. A hatóanyag mennyisége függ a melegvérű fajtájától, korától és egyéni tulajdonságaitól, valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy 75 kg súlyú melegvérű számára orális adagolás esetén a napi dózis körülbelül 30—300 mg, előnyösen több részletre elosztva.

Az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények körülbelül 10—80%, előnyösen körülbelül 20— 60% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények enterális, illetve parenterális adagolásra alkalmasak, és mint ilyenek, drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla-alakúak. Ezeket a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas készítmény előállításánál a hatóanyagot először egy megfelelő szilárd hordozóanyaggal keverjük, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket, illetve granulátumot, kívánt esetben vagy szükség esetén, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká préseljük.

Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirizek, például a kukorica-, búza-, rizs- vagy a burgonyakeményítő, a zselatin, tragant, metilcellu8 lóz és/vagy a polivinilpirrolidon. A készítmények kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például a fent említett keményítőket, továbbá karboximetilkeményítőket, négyzethálós polivinilpirrolidont, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumalginátot tartalmazhatnak. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és a súrlódást elősegítő anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, például a magnéziumsztearát vagy a kalciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, mely bevonat előállításához tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben gumlarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmazhatnak; a bevonatok lehetnek továbbá lakkoldatok, melyek megfelelő oldószerrel vagy oldószerkeverékkel készültek, vagy gyomornedvrezisztens bevonat készítésére megfelelő cellulózkészítmények, például acetilcellulózftálát vagy hidroxipropilmetil-cellulózftalát oldatait alkalmazhatjuk.

A tabletták vagy a drazsémag-bevonatok a különböző hatóanyag-mennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása és könnyebb megkülönböztetése céljából színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak.

További orális adagolásra alkalmas készítmények a zselatinból készült zárható kapszulák, valamint a puha, zselatinból egy lágyítóanyaggal, például glicerinnel vagy szorbittal készült zárt kapszulák. A zárható kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például egy töltőanyaggal, például laktózzal, kötőanyaggal, például keményítővel és/vagy síkosítóanyaggal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal keverve tartalmazzák, és adott esetben stabilizátort is tartalmaznak. A puha kapszulák a hatóanyagot előnyösen egy megfelelő folyadékban, például egy zsíros olajban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva, adott esetben egy stabilizátorral együtt tartalmazzák.

Rektális adagolásra alkalmas készítmények a kúpok, melyek a hatóanyagból és egy kúpalapanyagból állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok, vagy a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Használhatunk továbbá zselatin végbélkúpokat is, melyek a hatóanyagot egy alapanyaggal kombinálva tartalmazzák. Megfelelő alapanyagok például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének.

Parenterális adagolásra elsősorban a hatóanyag víz oldható alakjának vizes oldata alkalmas. Megfelelő vízoldható alak például egy vízoldható só. Parenterális adagolásra alkalmasak továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injekciószuszpenziói, melyek készítéséhez megfelelő lipofil oldószert vagy anyagot, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket használunk. A vizes injekció-szuszpenziók viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátort is tartalmazhatnak.

Topikus adagolásra alkalmas készítményekként elsősorban a krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok említendők, melyek körülbelül 0,5—20% hatóanyagot tartalmaznak. A krémek olaj vízben emulziók, melyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos

-7186385 anyagként elsősorban a zsíralkoholok, például a lauril-, cetil- vagy sztearilalkohol, a zsírsavak, például a palmitinsav vagy a sztearinsav, a különböző halmazállapotú viaszok, például az izopropilmirisztát, a gyapjúviasz vagy a méhviasz, és/vagy szénhidrogének, például a vazelin (petrolátum) vagy a paraffinolaj említendő. Emulgeátorokként a felületaktív anyagok, mégpedig az olyanok jönnek számításba, melyek erősen hidrofil tulajdonságúak, például a megfelelő nem-ionos szerkezetű emulgeátorok, például a polialkoholok zsírsavészterei 10 vagy ezek etilénoxid-adduktjai, például a poliglicerin-zsírsavészter vagy a polioxietilénszorbitán-zsírsavészter (Tweens), továbbá a polioxietilén-zsíralkohol-éterek, vagy zsírsavészterek. Megemlíthetők az ionos szerkezetű emulgeátorok is, például a zsíralkohol-szulfátok alkáli- 15 fémsói, például a nátriumlaurilszulfát, nátriumcetilszulfát vagy a nátriumsztearilszulfát, melyeket a szokásos módon zsíralkoholok jelenlétében, például cetilalkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adalékanyagok adhatók, melyek csökkentik a 20 krémek kiszáradását. Ilyenek például a glicerin, szorbit, propilénglikol és/vagy a polietilénglikolok. Az előbb említett gyógyászati készítmények konzerváló anyagokat, illatosító anyagokat stb. tartalmazhatnak.

A kenőcsök víz-olajban emulziók, amelyek legfeljebb 70%, előnyösen azonban körülbelül 20—50% víz vagy vizes fázis tartalmúak. Zsírfázisként elsősorban a szénhidrogének, például a vazelin, paraffinolaj és/vagy paraffingyanták jönnek számításba, melyek a vízkötőképesség javítására előnyösen megfelelő hidroxilvegyü- 30 leteket, például zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, például cetilalkoholt vagy gyapjúviaszalkoholt, illetve gyapjúviaszt tartalmaznak. Emulgeátorok a megfelelő lipofil anyagok, például a szorbitánzsírsavészterek (Spans), például a szorbitánoleát és/vagy a szorbitánizosztearát. 35 A vizes fázis adalékanyagokat többek között a nedvességet tartó szereket, például polialkoholokat, például glicerint, propilénglikolt, szorbitot és/vagy polietilénglikolt, valamint konzerváló, illatosító stb. anyagokat tartalmazhat.

A zsíros kenőcsök vízmentesek, és alapként főleg szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy részben szintetikus zsírokat, például kakaósav-trigliceridet vagy keményített olajokat, például hidrogénezett földi- 45 mogyoró- vagy ricinusolajat, a glicerin parciális zsírsavésztereit, például a glicerin mono- és -disztearátot, valamint a kenőcsökkel kapcsolatban már említett, a vízfelvevő-képességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy egyéb adalékanyagokat tartalmaznak.

A paszták tulajdonképpen olyan krémek és kenőcsök, melyek váladék abszorbeáló, por alakú alkotórészeket tartalmaznak. Ilyen alkotórészek például a fémoxidok, például a titánoxid vagy a cinkoxid, továbbá a talkum és/vagy az alumíniumszilikátok, melyeknek az a felada- 55 ta, hogy a jelenlevő nedvességet vagy váladékot megkösse.

A habokat nyomás alatt levő flakonokból adagoljuk, ezekben aerosol alakú olaj-vízben emulziók vannak, és hajtóanyagként halogénezett szénhidrogéneket, például klórfluor-(rövidszénláncú)-alkánokat, például diklór-difluormetánt, vagy diklór-tetrafluor-etánt alkalmazunk. Olajos fázis lehet többek között egy szénhidrogén, például egy zsíralkohol, például cetilalkohol vagy paraffinolaj, zsírsavészter, például izopropil-mirisztát és/vagy egyéb viaszok. Emulgeátorokként többek között olyan keverékeket alkalmazunk, melyek erős hidrofil tulajdonságúak, például a polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter (Tweens), valamint olyanok, amelyek erő5 sen lipofil tulajdonságúak, például a szorbitán-zsírsavészter (Spans). Ehhez jönnek a szokásos adalékok, például konzerválószerek stb.

A tinktúrák és oldatok általában vizes-etanolos alapúak, de többek között polialkohol, például glicerin, glikol és/vagy polietilénglikol alapúak is lehetnek. Ezek a készítmények a párolgás csökkentésére nedvességtartó anyagot, a bőrből az alkohol által kivont zsíranyagok pótlására visszazsírosodó anyagokat, például rövidszénláncú polietilénglikolokkal alkotott zsírsavésztereket, azaz a vizes keverékben oldható lipofil anyagokat, és szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat tartalmazhatnak.

A topikus adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerek szerint, a hatóanyagnak az alapban vagy szükség esetén ennek egy részében történő oldással vagy szuszpendálással állítjuk elő. A hatóanyagot oldat alakúra úgy dolgozzuk fel, hogy azt az emulgeálás szabályai szerint a két fázis egyikében oldjuk, ha pedig szuszpenziót készítünk, úgy já25 runk el, hogy emulgeálás után az alap egy részével öszszekeverjük, majd a maradékot hozzáadjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületeket és az ilyen, sóképző tulajdonságú vegyületek sóit tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban előnyösen gyulladások, elsősorban reumás jellegű gyulladásos megbetegedések, főként krónikus arthritis kezelésére alkalmasak.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt ; anélkül azonban, hogy a találmány köre az ott megadottakra korlátozódna. A kitermelési értékek 20 és 80% között vannak; ezek optimalizálhatok.

A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg.

Az I általános képletü vegyületeket jelölő pirimido40 -indol-gyűrűrendszerben az anellációs pontok számozása az irodalomban nem egységes.

így például a régebbi irodalmi leírásokban a gyűrűrendszer anellációs pontjait [3,4-a]-val jelölik, míg újabban az [1,6-a] jelölést alkalmazzák.

Alapvetően az előzőekben és az ezután következőkben megadott XII képletü gyűrűrendszer elnevezése a következő: pirimido[l,6-a]indol.

1. példa · Metoxi- l-(p-klórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklorid

165 g (0,4 mól) 2-[2-(p-klórbenzoil-amino)-etil]-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilésztert 825 ml foszfor-trikloridban 3 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd a foszfortriklorid felesleget 60°-on kisvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 1500 ml metilén-kloridban old60 juk, 2000 ml jeges vízzel összekeverjük, az elegy pH-ját 500 ml tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával alkalikusra állítjuk, majd rövid keverés után a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. Ezt vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a metilén65 -kloridot ledesztilláljuk. A maradékot (136,7 g) 120 ml

-8186385 aceton és 500 ml éter elegyében oldjuk, és az oldathoz 100 ml, körülbelül 4 n sósavas éter-oldatot adunk. így a XIII képletű 7-metoxi-l-(p-klórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[l ,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklórid kristályosodik ki. Ezt szűrjük, 1: 10 arányú aceton-éter-elegygyel mossuk, így sárgás színű kristályos anyagot kapunk, mely 204—208°-on olvad. Metanol-aceton-elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 205— 208° lesz.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

aj 131 g (0,45 mól) 3-benzil-6-metoxi-tetrahídro-Y-karbolint oldunk 1300 ml acetonitrilben 40°-on keverés közben, majd 10 perc alatt 94 g (0,55 mól) benzilbromidot adunk hozzá. Rövid idő múlva megkezdődik a benzilammónium-származék kristályosodása. A reakcióelegyet körülbelül 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jéggel lehűtjük és a kristályos anyagot szűrjük. Az olvadáspont 150—151°.

b) 464 g (1 mól) így nyert N,N-dibenzil-6-metoxi-tetrahidro-Y-karbolimínium-bromidot 65°-ra melegítve oldunk 4250 ml metanolban, majd keverés közben, körülbelül 5 perc alatt 196 g (4 mól) nátrium-cianid 500 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Ezt az oldatot 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés, majd beoltás után a 2-(2-dibenzilamino-etil)-3-cianometil-5-metoxi-indol kristályosodik ki. A színtelen termék olvadáspontja 102—104°.

c) 220 g (0,537 mól), a bj pontban leírtak szerint előállított nitrilt oldunk 300 ml vízmentes etanolban, majd —5°-on száraz sósavgázzal telítjük. Ezután félnapon át keverjük 20°-on. A kiváló kristályokat hagyjuk leülepedni, a felüllevő oldatot dekantáljuk, a kristályos anyagot 2000 ml jeges vízben oldjuk és körülbelül 3 órán át keverjük 20°-on. Ezután jeges hűtés közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal a pH-t alkalikusra állítjuk, majd 1500 ml toluollal keverjük össze a jeges vizet. A toluolos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 3 jelű 1000 g alumínium-oxidon át szűrjük és toluollal utánamossuk. A toluol ledesztillálása után világossárga olajos anyag marad vissza, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel.

dj Az előző pontban leírtak szerint előállított 2-dibenzilamino-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilészter 181,3 gját 1500 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd 18 g 5%-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után normál nyomáson 20—35°-on hidrogénezzük. 12 500 ml hidrogén felvétele után még 18 g katalizátort adunk hozzá, majd a hidrogénfelvétel megszűnéséig, összesen 17 300 ml hidrogén felvételéig, hidrogénezzük tovább. A katalizátort kiszűrjük, metilén-kloriddal utánamossuk, az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml éterben oldjuk. Beoltás után kristályosodik ki, színtelen kristályos anyag alakjában a 2-aminoetil-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilészter. A termék olvadáspontja 79—80°.

ej A dj pontban leírtak szerint előállított 2-aminoetil-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilészter 61,7 g-ját (0,223 mól) metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 150 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal felülrétegezzük. 0—5°-on történő erős keverés közben, 2 és fél óra alatt 43 g (0,245 mól) p-klórbenzoil-kloridból készült oldatot adunk hozzá, majd 1 órán át keverjük tovább. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éter10 bői kristályosítjuk ki. így színtelen anyagot nyerünk, mely a 136—138°-on olvadó 2-[(2-p-klórbenzoil-amino)-etil]-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilészter.

2. példa l-Fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter g (0,154 mól) 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3-ecetsav-etilésztert 250 ml foszforoxi-kloridban 3 órán át forralunk visszafolyatás közben. A foszforoxi-klorid-felesleget vákuumban, 60°-on ledesztilláljuk, a maradékot 1000 ml jeges vízzel felkeverjük. A vizes oldatot Hyflo-n keresztülszűrve tisztítjuk, a pH-értéket tömény ammónia hozzáadásával alkalikusra állítjuk, majd 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml acétonban oldjuk, 25 ml, körülbelül 4 n sósavas éteroldatot adunk hozzá. Beoltás után kristályosodik ki sárgás színű kristályok alakjában az l-fenil-3,4-dihidro-pirimído[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklorid, mely 172—175°-on olvad. 1 n sósavból átkristályosítva az olvadáspont 187—189° lesz. A sóból felszabadított bázis olvadáspontja éterből történő átkristályosítás után 83—84°.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3-ecetsav-etilésztert, mely 162—163°-on olvad, az 1. példa aj—ej pontjaiban leírtak szerint állíthatjuk elő.

3. példa

A 2. példában leírt eljárás szerint kiindulási anyagként 2-[2-(p-metiltio-benzoil-amino)-etil]-5-fluor-indol-3-ecetsav-etilésztert (olvadáspontja 157—158°) alkalmazva nyerjük a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 119—120°-on olvad.

4. példa

Hasonló módon állítjuk elő, 2-(2-benzoílamino-etil)-4,6-dimetil-indoI-3-ecetsav-etilészterből (olvadáspontja 183—184°) a 6,8-dimetil-l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 142—143°-on olvad.

5. példa

Hasonló módon állítjuk elő 2-[2-(3-szulfamoil-4-klór-benzoil-amino)-etil]-indol-3-ecetsav-etilészterböl (olvadáspontja 212—213°) az l-(3-szulfamoil-4-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 227—228°-on olvad.

6. példa

Hasonló módon állítjuk elő 2-[2-(2,6-diklór-benzoil-amino)-etil]-indol-3-ecetsav-etilészterböl (olvadáspont-919 ja 125—126°) az 1-(2,6-diklór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 92—93°-on olvad. Hidrokloridjának olvadáspontja 138—142°.

7. példa

Hasonló módon állítjuk elő 2-(2-(2-pikolinoil-amino)-etil]-indol-3-ecetsav-etilészterből (olvadáspontja 117— 118°) az l-(2-piridil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 113—114°-on olvad. Hidrokloridjának olvadáspontja 194—204°.

8. példa

Hasonló módon állítjuk elő 2-[2-(2-tienoilamino)-etil]-indol-3-ecetsav-etilészterből (olvadáspontja 140— 141°) az l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidrokloridot, mely 153—157°-on olvad.

9. példa

7-Metoxi-l-(p-klórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indoI-5-ecetsav

550 g kálium-hidroxid 200 ml víz és 1500 ml elegyével készített oldatához 117,2 g (0,27 mól) 7-metoxi-l-(p-kIórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a metanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 1500 ml jeges vízben oldjuk, és ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 700 ml tömény sósavat adunk. A kiváló hidrokloridot szűrjük, 2300 ml 50%-os etanolból átkristályosítjuk, így a 7-metoxi-l-(p-klórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot kapjuk sárgásszínű, kristályos anyag alakjában. A termék 225—228°-on olvad bomlás közben.

10. példa

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő etilészterből az 1 -fenil-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot. Ez a termék 235—240°-on olvad bomlás közben.

11. példa

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő etilészterből a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 220—222°-on.

12. példa

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő etílészterből a 7-fluor-l-(p-metiIszulfinil-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 208—210°-on.

Í3. példa

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő etilészterből a 6,8-dimetil-l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot, mely 210—212°-on olvad bomlás közben. A megfelelő hemihidrát 210° feletti olvadáspontú.

14. példa

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő etílészterből az 1 -(3-szulfamoiI-4-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-hídrokloridot, mely bomlás közben olvad 216—220°-on.

15. példa

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő etilészterből az l-(2,6-diklórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a)indol-5-ecetsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 270—277°-on.

16. példa

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő etilészterből az l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l ,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 230—235°on. A hidroklorid vizes oldatából pH=6,7 értéknél az l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav kristályosodik ki belső só alakjában. Olvadáspontja 187—189°.

17. példa l-Fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavamid g (0,003 mól) l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilt 10 g polifoszforsavban 30 percen át melegítünk 100°-on. A reakcióelegyet 100 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját jeges hűtés közben tömény ammónium-hidroxiddal alkalikusra állítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékként nyert szilárd 1-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-amidot metanolból kristályosítjuk át. Az így nyert színtelen, kristályos termék olvadáspontja 239—240°. A megfelelő hidroklorid bomlás közben olvad 253—260°-on.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk ele:

a) 38 g (0,1 mól) 2-(dibenzilamino-etil)-indol-3-acetonitrilt adagolunk 300 g polifoszforsavhoz, majd a ke véréi et körülbelül 1 órán át melegítjük 100°-on. Ezután körülbelül 1 kg jégre öntjük, a pH-t tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával alkalikusra állítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, szárítjuk és bepá óljuk. így szirupos anyag alakjában nyerjük a 2-(dibenzilamino-etil)-indol-3-acetamidot, melyet kevés éterből kristályosítunk ki. Olvadáspontja 135—136°.

ó) 120 g (0,3 mól) 2-(dibenzilarnino-etil)-indol-3-acet11

-10186385 amidot 12 g 5%-os palládium-szén-katalizátor hozzáadása után 1,2 liter metanolban normál nyomáson 30— 35°-on hidrogénezünk. 14,4 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolból 250 ml éter hozzáadásával kristályosítjuk ki; az így nyert 2-aminoetil-indol-3-acetamid 156— 157°-on olvad.

c) 21,7 g (0,1 mól) 2-aminoetil-indol-3-acetamidhoz 200 ml éter és 100 ml víz elegyében, erős keverés és hűtés közben körülbelül 5°-on 17,5 ml (0,15 mól) benzoil-kloridot adunk, majd 100 ml 2 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. A reakció körülbelül 1 óra alatt játszódik le. Ezután még 1 órán át keverjük 0—5°-on, és a kiváló 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3-acetamidot szűrjük. A termék olvadáspontja 223—225°.

d) 1,6 g (0,005 mól) 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3-acetamidot 16 ml foszforoxi-kloridban 2 órán át forralunk visszafolyatás közben. A foszforoxi-klorid-felesleget ledesztilláljuk, az olajos maradékot vízben oldjuk, majd a melléktermékeket éterrel extrahálva távolítjuk el. A vizes fázis pH-ját hűtés közben tömény ammóniával alkalikusra állítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázis mosása, szárítása és bepárlása után nyerjük az 1-fenil-3,4-dihidro-pirímido[l,6-a]-5-acetonitrilt, sárgás, olajos anyag alakjában. Ezt az olajos anyagot metanolban oldva, sósavas éter hozzáadásával nyerjük a kristályos hidrokloridot, mely 195—205°-on olvad.

18. példa

A 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő l-(3-szulfamoil-4-kIór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilből az l-(3-szulfamoil-4-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetamid-hidrokloridot, mely 249—257°-on olvad bomlás közben.

19. példa g (0,03 mól) l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert oldunk 120 ml jégecetben és 4 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 20 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd 1 liter jeges vízre öntjük, a pH-t tömény ammónium-hidroxid-oldattal alkalikusra állítjuk, végül etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A keletkezett l-(p-metilszulfoxi-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter éterből kristályosítva sárga kristályok alakjában válik ki. Olvadáspontja 150—151°.

20. példa

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő 2-[2-(p-metiltio-fenil-amino)-etil]-5-fluor-indol-5-ecetsav-etilészterből kiindulva a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-3-ecetsav-etílészter-hídrokloridot, mely bomlás közben olvad 210°-on, és

2-[2-(p-klórmetiltio-fenil-amino)-etil]-5-fluor-indol-3-ecetsav-etilészterből kiindulva a 7-fluor-l-[p-(klórmetil-tio)-fenil]-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidrokloridot, mely 198—202°-on olvad.

21. példa

A 19. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hídroklorídból kiindulva a 7-fluor- l-(p-metilszulfoxi-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidrokloridot. A termék 261—264°-on olvad.

22. példa

A 9. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a 7-fluor-l-(p-metiItío-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter elszappanosításával a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavat, mely bomlás közben olvad 213—220°-on.

23. példa

7-Fluor-l-(p-metiltio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter g 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert 20 ml difenil-éterben 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, keverés közben, visszafolyatás mellett forralunk. 2 óra múlva további 0,5 g palládium-szén katalizátort adunk hozzá és még 3 órán át forraljuk. A katalizátort kiszűrjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 9: 1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel eluálunk. Az így nyert frakciókat bepároljuk, a maradékot éterből átkristályosítjuk; így a 7-fluor-l-(p-metiItio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert kapjuk, mely 120—122°-on olvad. A termék XIV képietű.

Hasonló módon állítjuk elő: az l-fenil-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 59—62°-on olvad, és a 7-metoxi-l-(p-klórfenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, melynek olvadáspontja 130—13Γ.

24. példa

1,0 g (0,003 mól) l-fenil-3,4-dihidro-pírimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilt 50 ml vízmentes etanol és 50 ml sósavval telített etanol elegyében 48 órán át keverünk 0°on. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó nyers l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acet-ímino-etilészter-hidrokloridot 10 ml vízben szuszpendáljuk és keverés közben 15 percen át 40°-on tartjuk. Lehűtés után kristályosodik ki az 1-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklorid, mely 1 n sósavból történő átkristályosítás után 187—189°-on olvad.

25. példa

3,84 g (0,01 mól) 7-fluor-l-(p-metilszulfoxi-fenil)-3,4-dihidro-pirimidori,6-a]indol-5-ecetsav-etiIésztert 500 ml etil-acetátban 40 g dezaktivált Raney-nikkellel 2 órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben. Ezután a ka-11186385 talizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből átkristályositjuk, így a 7-fluor-1 -(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert kapjuk, mely 119—120°-on olvad.

26. példa

Egyenként 25 mg hatóanyagot, például 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-ecetsavat, vagy ennek valamely sóját, például hidrokloridját tartalmazó tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő :

Alkotórészek (1000 tablettára)

hatóanyag	25,0 g
laktóz	100,7 g
búzakeményítő	7,5 g
polietilén-glikol 6000	5,0 g
talkum	5,0 g
magnézium-sztearát	1,8 g
desztillált víz	q. s.

Előállítás

Az összes alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót a polietilén-glikol 100 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett keményítőcsirizt a por-alakú alkotórészekkel összekeverjük és szükség esetén víz hozzáadása mellett a keveréket granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán áttörjük és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv tablettákká préseljük.

Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek hatóanyagként az 1—19. példákban említett I általános képletű vegyületek bármelyikének 25—25 mgját tartalmazzák. Ezeket a vegyületeket alkalmazhatjuk savaddíeiós sóik, például hidrokloridjaik alakjában, és azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R₂ 1-karboxi-métil-csoportot jelent, bázisokkal alkotott sók alakjában, például nátrium-, kálium- vagy cinksók alakjában.

27. példa

Egyenként 30 mg hatóanyagot, például 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro[l,6-a]indol-5-ecetsavat vagy valamely sóját, például hidrokloridját tartalmazó rágható tablettákat, például a következőképpen állíthatunk elő:

összetétel (1000 tablettára)

hatóanyag	30,0 g
mannit	267,0 g
laktóz	179,0 g
talkum	20,0 g
glicin	12,5 g
sztearinsav	10,0 g
5%-os zselatinoldat	q. s.

Előállítás

Az összes szilárd alkotórészt egy 0,25 mm lyukméretű szitán áttörjük. A mannitot és a laktózt összekeverjük és a zselatinoldat hozzáadása közben granuláljuk. Ezt a granulátumot egy 0,2 mm lyukméretű szitán áttörjük, 50° on szárítjuk és mégegyszer áttörjük egy 1,7 mm lyukméretű szitán. A hatóanyagot, a glicint és a szacharint jól összekeverjük, hozzáadjuk a mannitot, a laktózgranulátumot, a sztearinsavat és a talkumot, az egészet alaposan összekeverjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.

Hasonló módon állíthatunk elő hatóanyagként az 1—19. példákban említett I általános képletű vegyületek bármelyikének 30—30 mg-ját tartalmazó rágható tabletiákat. A hatóanyagként említett vegyületeket savaddíciós sóik, például hidrokloridjaik, vagy azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R₂ 1-karboxi-mstil-csoport, bázisokkal alkotott sók, például nátri. um-, kálium- vagy cinksók alakjában is alkalmazhatjuk

28. példa

Egyenként 100 mg hatóanyagot, például 7-fluor-l-(p-rretiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavat, vagy ennek valamely sóját, például hidrokloridját tartalmazó tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 tablettára)

hatóanyag	100,0 g
laktóz	248,5 g
kukoricakeményítő	17,5 g
polietilén-glikol 6000	5,0 g
talkum	15,0 g
m agnézium-sztearát	4,0 g
desztillált víz	q. s.

Előállítás

Az összes szilárd alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót a polietilén-glikol 2(50 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk, A keletkezett csirizt a por-alakú alkotórészekhez adjuk, az egészet összekeverjük és granuláljuk, szükség esetén víz hozzáadása közben. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35°-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán törjük át és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 10 mm átmérőjű, a felületén osztórovátkával ellátott tablettákká perzseljük.

Hasonló módon állíthatunk elő, hatóanyagként az 1 —19. példákban említett I általános képletű vegyületek bármelyikének 100—100 mg-ját tartalmazó tablettákat. Az említett vegyületeket alkalmazhatjuk savaddíeiós sóik, például hidrokloridjaik alakjában, és azokat a vegyületeket, melyekben R₂ 1-karboxi-metil-csoportot jelent, bázisokkal alkotott sóik, például nátrium-, káliumvagy cinksóik alakjában.

-1225

29. példa

1,3 g l-fenil-3,4-díhidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilt 40 ml vízmentes éterben oldunk. Az oldatba 1 órán át 0 C hőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk. Ezután az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt nyers l-fenil-3,4-dihidro-pirimido-[l,6-a]indol-5-ecetsav-imid-klorid-hidrokloridot 10 ml vízben szuszpendáljuk, és keverés közben 30 percen át 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után kapjuk az 1-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot. Op.: 235—240 °C.

30. példa

1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilt 40 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 40 ml tömény kénsav és 40 ml víz elegyét adjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtés után kétszeres mennyiségű vízbe csepegtetjük, és 200 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A reakcióterméket kétszer 50—50 mi metilén-kloriddal extraháljuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavat kapunk.

31. példa

1,85 g 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavat 50 ml etanolban oldunk. Ehhez 5 ml tömény kénsavat csepegtetünk, majd az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 50 ml metilén-kloridban felveszszük, és 2 n nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 7-fluor-l-(p-metiItio-feniI)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etil-észtert kapunk. Op.: 210 °C.

32. példa

1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavhoz 50 ml tionil-kloridot és 1 ml dimetil-formamidot csepegtetünk. Az oldatot vízfürdőn melegítjük, míg a gázfejlődés befejeződik. A kapott l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]índol-5-ecetsav-kloridhoz ezután ammónium-hidroxidot adunk, és melegítjük. Ily módon 1-feníl-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-amidot kapunk. Op.: 239—240 °C.

33. példa

2,1 g l-(3-szulfamoil-4-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-amidot 50 ml metanolban oldunk, és 5 g kálium-hidroxid, 25 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 75 ml tömény sósavban oldjuk, és 25 ml 50%-os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon l-(3-szulfamoíl-5-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot kapunk. Op.: 227—

228 °C.

34. példa

1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]mdol-5-acetonitrilt 40 ml vízmentes éterben oldunk. Az oldatba 2 órán át szobahőmérsékleten kénhidrogéngázt vezetünk. Az így kapott l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-tioamidhoz 5 g kálium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az étert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml tömény sósavat adunk és keverjük. 50%-os etanolból végzett átkristályosítás után l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hídrokloridot kapunk. Op.: 235—240 °C.

35. példa

1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido(l,6-a]indol-5-acet-imino-etil-észter-hidrokloridhoz 50 ml etanolt adunk, és egy éjszakán át keverjük. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a kapott l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indoI-5-ortoecetsav-trietil-észterhez 40 ml tömény sósav és 40 ml víz elegyét adjuk, és 48 órán át keverjük. Ily módon nyerjük az l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etil-észter-hidrokloridot. Op.: 187—189 °C.

Claims (23)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás I általános képletű N,N'-helyzetben összekapcsolódó karbonsavamidinek — melyek képletében Rj adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos halogén-alkiltio-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy szulfamoilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, helyettesítetlen tienilcsoport vagy piridilcsoport,

   R₂ adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkíl-csoport vagy 2—5 szénatomos 1-karbamoil-alkil-csoport,

   Ph adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, és alk etilén- vagy viniléncsoport —, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a₁) egy IVa általános képletű vegyületet, ahol

   Xj hidrogénatom, és

   Fj -alk-NH—C(=Zj) Rj általános képletű csoport, melyben Zj oxocsoport; és

   Rj, R₂ és Ph a fenti jelentésű, vagy annak sóját katalizátor jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá, majd a kapott hidroxi-vegyületet adott esetben aktívabb származékká alakítjuk, s az igy nyert II általános képletű vegyületböl, ahol

   Zj adott esetben funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport, és

   Rj, R₂, Ph és alk a fenti, vagy sójából, egy további kémiai kötés képződése közben H—Zj általános képletű vegyületet hasítunk le, vagy a₂/ egy II általános képletű vegyületböl, ahol

   Zj adott esetben funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport, és

   Rj, R₂, Ph és alk a fenti,

   -13186385 vagy sójából egy további kémiai kötés képződése közben H—Zj képietű vegyületet hasítunk le, vagy

   b) egy X általános képietű vegyületben, ahol RJ egy —CH(R₃)—RJ általános képietű csoport, ahol R₃ hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és Rá' 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy ammóniával amidált karboxilcsoporttól eltérő, funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, R¹, Ph és alk jelentése pedig a tárgyi kör szerinti, vagy valamely sójában az RJ csoportot szolvolitikus úton egy, a tárgyi körben definiált R₂ csoporttá alakítjuk, majd kívánt esetben

   i) olyan I általános képietű vegyületek előállítására, melyek képletében

   R₂ 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy ammóniával amidált 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkilcsoport, alk viniléncsoport, és

   R₍ és Ph a tárgyi körben megadott jelentésű, egy, a fenti a fi, a₂) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képietű vegyületet, ahol alk etiléncsoport,

   R₂, Rj és Ph a fent megadott, hidrogén lehasításával és egy további kémiai kötés egyidejű kialakításával dehidrogénezünk, és/vagy ii) olyan I általános képietű vegyületek előállítására, ahol

   R₂ 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport, és R[, Ph és alk a tárgyi körben megadott jelentésű, egy, a fenti eljárások bármelyikével keletkezett I általános képietű vegyületet, ahol

   R₂ 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy ammóniával amidált 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkilcsoport, és

   R_t, Ph és alk a fenti, hidrolizálunk, és/vagy iii) olyan I általános képietű vegyületek előállítására, ahol R₂ 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy ammóniával amidált 2—5 szénatomos 1-karboxialkil-csoport, és

   Rj, Ph és alk a tárgyi körben megadott jelentésű, egy, a fenti afi, afi, b) vagy ii) eljárással keletkezett I általános képietű vegyületét, ahol

   R₂ 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport, és Rp Ph és alk a fenti, egy 1—4 szénatomos alkanollal észterezünk, illetve ammóniával amidálunk, és/vagy iv) olyan I általános képietű vegyületek előállítására, ahol

   Rj 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és

   R₂, Ph és alk a tárgyi körben megadott jelentésű, egy, a fenti eljárások bármelyikével keletkezett I általános képietű vegyületet, ahol

   Rj 1—4 szénatomos alkiltiocsoport és

   R₂, Ph és alk a tárgyi körben megadott jelentésű, oxidálunk, vagy

   v) olyan I általános képietű vegyületek előállítására, ahol

   Rj 1—4 szénatomos alkiltiocsoport, és

   R₂, Ph és alk a tárgyi körben megadott jelentésű, egy afi, afi, b), i), ii) vagy ifi) eljárással keletkezett I általános képietű vegyületet, ahol

   Rj 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, és R₂, Ph és alk a fenti, redukálunk, és/vagy kívánt esetben egy, bármely fenti módon előállított, szibad I általános képietű vegyületet valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad I általános képietű végi ületté, vagy valamely más sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a,) egy IVa általános képietű vegyületet, ahol Xj hidrogénatom, és Fj -alk-NH—C(=Z,')Rj általános képietű csoport, melyben

   Zj oxocsoport, és Rj, R₂és Ph az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű, vagy annak sóját katalizátor jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá, majd a kapott hidroxivegyületet adott esetben aktívabb származékká alakítjuk, s az így nyert II általános képietű vegyületbcl, ahol Zj adott esetben funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport, és Rj, R₂, Ph és alk jelentése a fenti, vagy sójából, egy további kémiai kötés képződése közben H—Z_f általános képietű vegyületet hasítunk le, vagy afi ^egy II általános képietű vegyületböl, ahol Zj adott esetben funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport, és Rj,

   R₂, Ph és alk az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű, vagy sójából egy további kémiai kötés képződése közben H—Zj képietű vegyületet hasítunk le, vagy b) egy X általános képietű vegyületben, ahol RJ egy —CH(R₃)—RJ általános képietű csoport, ahol R₃ hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport és RJ 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy ammóniával amidált karboxilcsoporttól eltérő, funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, Rj, Ph és alk jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, vagy valamely sójában az RJ csoportot szolvolitikus úton egy, az 1. igénypont tágyi körében definiált R₂ csoporttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti afi és afi eljárások, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képietű vegyületet alkalmazunk, melyben Z₍ hidroxilcsoport és R,, R,, Ph és alk az 1. igénypontban megadott, és katalizátorként valamely savas katalizátort, előnyösen ásványi savat vagy ásványi sav-halogenidet használunk. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II, illetve IVa általános képietű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol alk jelentébe az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal je lemezve, hogy olyan X általános képietű vegyületböl indulunk ki, melynek RJ csoportjában az RJ funkcioní lisan kialakított karboxilcsoport cianocsoport, tri-(1—4 szénatomos)-alkoxi-metil-csoport, (1—4 szénatomos a1koxi)-imino-metil-csoport, imino-halogén-metil- vagy tiokarbamoilcsoport. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
6. 6. Az 1. és 3—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan I általános képietű vegyületek és sóik előállítására, melyek képletében

   Rj adott esetben 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, illetve 1—4 szénatomos halogén-alkiltio-csoporttal, szulfamoilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy szubsztituálatlan píridil- vagy tieftilcsoport,

   R₂ egy—CH₂—RJ általános képietű csoport, ahol RJ 15

   -14186385 karboxilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy karbamoilcsoport,

   Ph adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, és alk 1,2-etilén- vagy viniléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és sóik előállítására, melyek képletében Rj legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos alkiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkiltio-csoporttal és/vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, szubsztituálatlan piridil- vagy tienilcsoport, R₂ egy —CH₂—Rj általános képletű csoport, ahol Rj karboxilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, Ph adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport és alk 1,2-etilén-csoport vagy viniléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki, (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és sóik előállítására, melyek képletében R, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkiltio-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, vagy egy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal a p-helyzetben, vagy szulfamoilcsoporttal a

   3- helyzetben és egy további, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal a 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, piridil- vagy tienilcsoport, R₂ egy —CH₂—Rj csoport, ahol Rj karboxilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, Ph adott esetben a kapcsolódó nitrogénatomhoz képest 4-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal, a 3- és 5-helyzetben legfeljebb

   4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy a

   4- helyzetben legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, és alk 1,2-etilén-csoport vagy viniléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és sóik előállítására, melyek képletében R₍ adott esetben p-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos alkiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R₂ legfeljebb

   5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, Ph adott esetben a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, és alk 1,2-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
10. 10. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek és sóik előállítására, melyek képletében Rj adott esetben p-helyzetben leg16 feljebb 4 szénatomos alkiltiocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R₂ karboxi-metil-csoport, Ph adott esetben a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport és alk 1,2-etilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
11. 11. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 7-metoxi-l-(p-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indoI-5-ecetsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
12. 12. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 1 -fenil-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:

    1980. március 4.)
13. 13. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 7 -fluor-1 -(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
14. 14. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 7-fluor-l-(p-metil-szulfinil-fenil)-3,4-dihidro-pirimído[l,6-a]indol-5-ecetsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
15. 15. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav vagy sója előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége:

    1980. március 4.)
16. 16. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-3-ecetsav-etil-észter vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
17. 17. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 7-fiuor- l-(p-klór-metiltio-fenil)- 3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etil-észter vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
18. 18. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etíl-észter vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etil-észter vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége:

    1981. március 3.)
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etil-észter vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége:

    1981. március 3.)
21. 21. A 2—5. és 8—18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy kiindulási anyagot sójaként alkalmazunk, vagy a reakció során képezünk. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
22. 22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, az-15186385 zal jellemezve, hogy a 2—5. és 8—18. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületet, ahol R₁₍ R₂, Ph és alk a 2. igénypontban megadott, vagy annak sóját önmagában ismert módon gyógyászati készítmények előállításánál általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, adott esetben további hasonló hatású, az (I) általános képletü vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató gyógyszerekkel keverve tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekcióoldat vagy más, ispiert dózisforma alakra dolgozunk fel. (Elsőbbsége : 1980. március 4.)
23. 23. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított I általános képletü vegyületet, ahol R,, R₂, Ph és alk az 1. igénypontban megadott, vagy annak sóját önmagában 5 ismert módon gyógyászati készítmények előállításánál általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, adott esetben további hasonló hatású, az (I) általános képletü vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató 10 gyógyszerekkel keverve tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekcióoldat vagy más, ismert dózisforma alakra dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1981. március 3.)

    4 lap képletekkel