JPH0256487A - 置換されたアザシクロヘキシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の概要〕 本発明は、次の弐（Ｉ）： Ｃ式中、要素−八＋　　Ａｚ　　、　　Ａ：ｌ　　Ａ４
−及びＡｓ　　Ａ６−はそれぞれエチレン基又はビニレ
ン基であり、あるいは要素−Ａｔ　　Ａｚ−及び−Ａ＋
　　Ａ４はそれぞれエチレン基でありそして−Ａｓ　　
Ａ、−はビニレン基であり、Ｘは　＞ＣＲ６−又はンＮ
　−”ｉす、ここでＲｈはアルキル基又は水素であり、
ａｌｋは脂肪族炭化水素基又は結合であり、Ｒ３は水素
又はアシル基であり、Ｒ２は水素又はアセチル基であり
、Ｒ３及びＲ４は一緒になって結合を構成するか又はそ
れぞれ水素であり、Ｒ５は水素、環状脂肪族炭化水素基
、了り−ル基又はヘテロアリール基であり、そしてＲ１
は水素又はアルキル基であり、イ旦し−ＡＩ　　Ａ２　
、−へ３−八、−及びＡｓ　　Ａｔ、−がそれぞれビニ
レン基である場合にはＸはンＮ−であり、Ｒ２は水素又
はトリアルキルアセチル基であり、Ｒ２は水素又はアセ
チル基であり、Ｒ１及びＲ４は一緒になって結合を構成
し、そしてａｌｋはメチレン基であり、Ｒ５は２，６−
シメチルー４−アルキルフェニル基以外である）で表わ
される化合物、及びその塩、該化合物の製造及び使用、
並びに該化合物を含有する医薬製剤及びその製造に関す
る。

〔具体的に記載〕

環系の基本的な番号付与は例えば米国特許Ｎｏ。

４．００５，０７７に記載されているものに相当する。

式（Ｉ）の化合物はある数のキラル中心を含み、そして
それ故に本発明はまた対応する光学異性体、例えばジア
ステレオアイソマーを包含する。

式（１）の化合物は塩、特に医薬として許容される塩の
形であることができる。本発明の化合物が少なくとも１
個の塩基性中心を有する場合、これらは酸付加塩を形成
することができる。この様な塩は例えば無機酸、例えば
鉱酸、例えば硫酸、リン酸もしくは塩酸、又は有機カル
ボン酸、例えば、置換されていないか又は例えばハロゲ
ンにより置換されている０１〜Ｃ，アルカンカルボン酸
、例えば酢酸；あるいは不飽和の又は飽和のジカルボン
酸、例えば蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、フタル酸又はテレフタル酸；ヒドロキシカルボ
ン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸例えばアスコル
ビン酸又はグルタミン酸；あるいは芳香族カルボン酸、
例えば安息香酸；有機スルホン酸、例えば不飽和の、又
は例えばハロゲン置換されたＣ、−Ｃ，カルカンスルホ
ン酸又はアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸
、ブロモベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸と
共に形成することができる。対応する酸付加塩はまた、
さらに存在することができる塩基性中心（例えばＸ−ン
Ｎ−）と共に形成することができる。さらに、酸フェノ
ール性ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物は塩基と
の塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又は
カリウム塩を形成することができる。さらに、対応する
内部塩も形成され得る。医薬として不適当な塩も含まれ
る。なぜなら、これらの塩は例えば、本発明の化合物又
はその医薬として許容される塩の単離及び精製のために
使用することができるからである。

脂肪族炭化水素基は特にアルキレン基、アルケニレン基
又はアルキニレン基であり、多重結合は好ましくは不飽
和基中ピペラジン窒素原子（Ｘ＝ンＮ−）に対してα−
位より高位に存在する。

アシルは例えば有機カルボン酸又は置換された炭酸に由
来する。この様な基は例えば、非置換の又はハローもし
くはアリール−置換された（Ｃ。

〜Ｃ７−）アルカノイル、あるいは非置換の又は例えば
ハロー　（Ｃ，〜Ｃ９−）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）ア
ルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２〜Ｃａ　　）アルカノ
イルオキシ−トリフルオロメチル−及び／もしくはニト
ロ−で置換された炭素環式アロイル、例えばベンゾイル
もしくはナフトイル、又は複素環アロイル、例えば単環
式５員もしくは６員モノチア−、モノオキサ−もしくは
モノアザ−アロイル、例えば（２−）モノイル、（３−
）フロイル、ニコチノイル又はイソニコチノイルである
。置換された炭酸に由来する適当なアシル基は例えば（
Ｃ＋〜’Ｃ？　　）アルコキシカルボニル、あるいは置
換されていないか又は例えば（Ｃｔ　−Ｃｔ−）アルキ
ルによりモノ−もしくはジー置換されたアミノカルボニ
ルである。

環状脂肪族炭化水素基は特にシクロアルキル、シクロア
ルケニル又はシクロアルキニルであり、これらの基はさ
らに１個又は複数個、例えば２又は３個のアルキル基、
特に低級アルキル基を含有することができる。

アリールは例えば、少なくとも１個の芳香族環を含有す
るモノ−又はポリ−環の例えば二環のＣ−環系に由来し
、例えばフェニル、ビフェニリル、例えば２−２３−も
しくは特に４−ビフェニリル、又はナフチル、例えば１
−もしくは２−ナフチルであり、そして置換されていな
いか、又は例えばハロゲン、（Ｃｔ　−Ｃｔ−）アルキ
ル、（Ｃ＋〜Ｃ７−）アルコキシ、ヒドロキシ、（０２
〜Ｃｇ）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル及び
／もしくはニトロによりモノ−もしくはポリ置換されて
おり、例えばジーもしくはトリー置換されている。

ヘテロアリールは特に単環式の５員又は６員モノアザー
、モノオキサ−又はモノチア−アリール、例えばピロリ
ル、Ｎ・−アルキルピロリル、ピリジル、Ｎ−オキシド
ピリジル、フリル又はチエニルであり、そして置換され
ていないか、又は例えば了り−ルについて示したように
モノ−もしくはポリ置換されており、例えばジーもしく
はトリー置換されている。

本明細書中で使用する一般的定義は特にことわらない限
り特に次の意味を有する。

アルキルは特に０１〜Ｃ７アルキルであり、そして例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル又はｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルであり、そしてさらに対応するペンチル、ヘキシル及
びヘプチル基を包含する。Ｃ〜Ｃ４アルキルが特に好ま
しい。

アルキレンは例えばＣ２〜ＣＩ２アルキレン、特にＣ８
〜Ｃ７アルキレンであり、そして直鎖又は分岐鎖であり
、そして例えばメチレン、エチレン、プロピレン又はブ
チレン、そしてさらに１，２−プロピレン、２−メチル
−１，３−プロピレン又は２，２−ジメチル−１，３−
プロピレンである。

Ｃ，−Ｃ４アルキレン、特にメチレンが好ましい。

アルケニレンは特にＣ３〜Ｃ７アルケニレンで。

あり、そして直鎖又は分岐鎖であり、そして例えば１，
３−プロブ−２−エニレン、■、４−ブッ２−又は１，
４−ブラー３−エニレン、１．３−ブラー２−エニレン
、２．４−ブラー３−エニレン、１，５−ペンター２−
１−３＝又は−４−エニレン、そしてさらに対応するヘ
キセニレン及びヘキセニレン基である。０３〜Ｃ，アル
ケニレンが好ましい。

アルキニレンは特にＣ３〜Ｃ７アルキニレンであり、そ
して直鎖又は分岐鎖であり、そして例えば１．３−プロ
ブ−２−イニレン、１，４−ブラー２−又は１，４−ブ
ラー３−イニレン、１，５−ペンタ−２、−３〜又は−
５−イニレンでアリ、そしてさらに対応するヘキセニレ
ン及びヘキセニレン基である。Ｃ３〜Ｃ５アルキニレン
が好ましい ハロゲンは特に３５以下の原子番号を有するハロゲン、
例えば弗素、塩素又は臭素、そしてさらにヨウ素である
。

シクロアルキルは特に０３〜Ｃ７シクロアルキル、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル又はシクロヘプチルである。シクロペンチ
ル及びシクロヘキシルが好ましい。

シクロアルケニルは特に０３〜Ｃ７シクロアルケニルで
あり、そして特に１個の又は（Ｃ４からの）２個の二重
結合を含有し、例えばシクロプロブ−２−エン−１−イ
ル、シクロブタ−２−エン１−イル、シクロブタ−１，
３−ジエン−１イル、シクロペンタ−２−エン−１−イ
ル、−３−エン−１−イル、−２，４−ジエン−１−イ
ル、シクロヘキサ−２−エン−１−イル、−３−エン１
−イル又は−２，４−ジエン−１−イル、１．３−ジエ
ン−１−イル、又は−２，５−ジエン−１−イル、又は
さらに対応するシクロへブテニル基である。

シクロアルキニルは特にＣ１〜Ｃ７シクロアルキニルで
あり、そして特に１個の三重結合を含有り し、そして例えばシクロペンＭＰ−２−インー１イル、
シクロブラー２−イン−１−イル、シクロペンター２−
イン−１−イル又は３−イン−１イル、シクロヘキサ−
２−イン−１−イル、又は−３−イン−１−イル、又は
対応するヘプチニル基である。

アルカノイルは特にＣ２〜Ｃ８アルカノイルであり、そ
して例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、又はピバロイルである。

分岐したＣ３〜Ｃ，アルカノイル、特にピバロイルが好
ましい。

アルコキシは特に０１〜Ｃ，アルコキシであり、そして
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒ−ブトキシ
である。Ｃ２〜Ｃ４アルコキシが好ましい。

アルカノイルオキシにおいて、アルカノイルは前記の意
味を有する。

アルコキシカルボニルにおいて、アルコキシは前記の意
味を有する。

ピロリルは例えば１−１２−又は３−ピロリルであり、
ピリジルは例えば２−２３−又は４−ピリジルであり、
１−オキシド−ピリジルは例えばｌ−オキシド−２−、
−３−又は−４−ピリジルであり、フリルは例えば２−
又は３−フリルであり、そしてチエニルは例えば２−又
は３−チエニルである。

例えばりファマイシンＳ■に由来する誘導体は顕著な抗
生物性を有することが知られており、そして例えば結核
の治療のために使用することができる。今や、式（Ｉ）
の化合物及びその医薬として許容される塩が、評価のた
めの従来の薬理学的試験モデルにおいてなんらの対応す
る抗生物活性も示さないことが見出された。

しかしながら驚くべきことに、これらは有意な脂質低下
活性を有し、この活性は好ましくは哺乳類、例えばラッ
トにおいて行われる動物試験において証明することがで
きる。すなわち、血清中の非常に低密度、低密度及び高
密度のリボ蛋白質（ＶＬＤＬ、　ＬＤＬ及びＨＤＬ）の
低下を、遺伝的高コレステロール血症を有する雄性ラッ
トにおいて（方法Ａ）及び両性の正常脂質血ラットにお
いて（方法Ｂ）証明することができる。

１８０〜２４０ｇの体重を有しそして標準ラット飼料及
び飲用水に自由に接近することができるアルピノラット
を用いる。方法ＡのためＴｉｆ　：　ＲＡＩ系（ｓ　ｔ
ｒａ　ｉｎ）のＳｐｒａｇｕｅ　Ｂａｗｌｅｙ系統（ｐ
ｒｏｇｅｎｙ）のラットを用い、そして方法Ｂのために
はＩＶａ−ＷＩＷｉｓｔｅｒ系（ｓｔｒａｉｎ）の動物
を用いる。被験化合物をポリエチレングリコール（平均
分子量：　４００）溶液中で、８〜１０ラツトから成る
群に、５日間続けて毎日経口投与する。最終投与から２
時間後、動物をエーテルにより麻酔し、のどからの脱血
によって殺す。

殺す前１６時間にわたり動物に飼料を与えない。２〜３
ラツトからの一緒にした血清に、エチレンジアミン四酢
酸の０．０５％水溶液及びチオメルサル（ｔｈ　ｉｏｍ
ｅｒｓａ　ｌ）の０．０１％水溶液加える。超遠心を用
いて、それぞれ１　、００６及び１．０４０の密度を有
する塩溶液中７８，０００　ｇ　、　７８，０００　ｇ
又は１０９，０００ｇにおいて２４時間遠心することに
より血清リボ蛋白質を分離し、そして例えばシグマ・ケ
ミカル社（セントルイス、ＭＯ１米国）により提供され
る試験系を用いてコレステロール及びトリグリセライド
の含量を酵素的に分析する。

抗生物活性のための試験は例えば、一方において試験管
内で大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）のＲ
ＮＡポリメラーゼの阻害についての平均有効濃度ＥＣ５
ｏ、及び常用のプレート試験における最小阻止濃度ＭＩ
Ｃの決定により、そして他方において生体内で、感染し
たマウス及びラットにおけるＥＤ５゜（試験動物の５０
％において生命を保持する有効量）を決定することによ
り、行われる。この目的のために使用される微生物は特
にミコバクテリウム・ラベルクローシス（Ｍ　ｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＴＢ　Ｈ
３？ＲＶ％及びスタフィロコッカス・アウレウス（鉦肚
り扱並匹ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）である。脂質低下作用を
有する化合物を使用する場合、抗生物活性は不利である
と考えられる。なぜなら、これは特に長期間投与の場合
抗生物質に対して耐性である微生物株の形質を導くこと
ができるからである。

前記の試験方法において、本発明の化合物は、日当り約
０．１〜約５０■／ｋｇの投与量範囲で反復投与された
場合、有意な低脂質血活性を示し、他方、これらは前記
の試験において検出可能な抗生物活性をなんら示さない
。

従って例えば、試験方法に依存して、本発明の化合物の
最少有効投与量は、単一投与により投与される場合的０
．１〜約ｌＯ■／ｋｇであること、及び毎日３０■／ｋ
ｇの反復投与によりＬＤＬ画分の５０〜７０％の低下が
達成され得ることを示すことができる。この場合化合物
は抗生物活性を実質的に有さす、ＲＮＡポリメラーゼの
阻害のＥＣ２゜は１００．ｗ／ｍ２においてなお達成さ
れず、そしてスタフィロコッカス・アウレウス（影」仇
対匹ｙ冴竪ａｕｒｅｕｓ　）の種々の病原株についての
ＭＩＣは１３０ｘ／ａｔより高い。これらの値は対応す
る効果のために通常必要とされる濃度より約１０００倍
高い。スタフィロコッカス・アウレウスにより感染され
たマウスを用いる生体内条件下においてさえ、化合物は
２００■／ｋｇの単位投与で投与された馬合抗生物活性
を示さない。

特に、そのＬＤＬ−低化活性のため本発明の化合物は例
えば、主としてタイプＩｌａ及びｎｂの高脂質血症の、
及び例えば高リポ蛋白血症が危険因子である場合の動脈
硬化症の治療のための脂質低下薬として使用され得る。

従って、式（１）の化合物及びその医薬として許容され
る塩は、例えば医薬として、例えば、主としてタイプＨ
ａ及びｎｂＯ高脂質血症の、及び高リボ蛋白質血症が危
険因子である場合の動脈硬化症の治療のための脂質低下
薬として使用され得る。本発明はさらに、医薬、特に脂
質低下薬及び抗−動脈硬化薬の製造のため、並びに治療
的及び予防的処置のための、本発明の化合物の使用に関
する。活性物質の商業的製造もまた本発明の範囲に属す
る。

本発明は特に、　ＡＩＡｘ　　、　　Ａ３Ａ４　、−八
。

−八＆　　＋　Ｒ２＋　Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有
し、Ｘがン１−又はンＮ−であり、ａｌｋがアルキレン
基であり、Ｒ３が水素又はアシル基であり、Ｒ６が水素
、シクロアルキル基又はアリール基であり、そしてＲ１
が水素である式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。

本発明は特に、−八、〜Ａｚ　　、　　Ａ３　　Ａ４　
　、　　ＡｓＡａ、Ｒｚ、Ｒｓ及びＲ４が前記の意味を
有し、Ｘがン頁Ｒ，）又はンＮ〜であり、ここでＲ，が
水素又はアルキル基であり、ａｌｋがアルキレン基、ア
ルケニレン基又はアルキニレン基であり、ここで多重結
合はピペラジン窒素（Ｘ＝ンＮ−）に対してα−位より
高位に存在し、Ｒ３が非置換の又はハロゲンによりもし
くはフェニルにより置換されたアルカノイル、ベンゾイ
ル、ナフトイル又は単環式５員もしくはモノアザ−、モ
ノオキサ−もしくはモノチア−アロイル、アルコキシカ
ルボニル、あるいは非置換の又はアルキルによりモノも
しくはジー置換されたアミノカルボニルでアリ、チル、
単環式５員又は６員モノアザ−、モノオキサ−又はモノ
チア−アルキルであり、そしてＲ７が水素又はアルキル
であり、芳香族基のそれぞれは他とは独立に置換されて
いないか、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル及び
／もしくはニトロにより置換されている式（１）の化合
物及びその塩に関する。

本発明は特に、　Ａ＋　　Ａｚ　　、−八ｙ　　Ａａ　
　、　　Ａｓ−Ａ、−、Ｒｚ　　、Ｒ３及びＲ４が前記
の意味を有し、Ｘが、ｚ（ｎｉ）又はンＮ−であり、こ
こでＲ６が水素又はＣ３〜Ｃ，アルキルであり、ａｌｋ
が０１〜Ｃ１□アルキレン、Ｃ３〜Ｃ，アルケニレン又
は０３〜Ｃ，アルキニレンであり、ここで多重結合はピ
ペラジン窒素に対してα−位より高位に存在し、Ｒ，が
非置換の又はハロゲンによりもしくはフェニルにより置
換された０２〜Ｃ８アルカノイル、ベンゾイル、ナフト
イル又は単環式５員もしくは６員モノアザ−、モノオキ
サ−もしくはモノチア−アロイル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキ
シカルボニル、あるいは非置換の又は０１〜Ｃ７アルキ
ルによりモ／−ｔ＋Ｌ＜はジー置換されたアミノカルボ
ニルであり、Ｒ３が水素、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル
、０３〜Ｃ６−シクロアルケニル、０３〜ｃ７−シクロ
アルキニル、フェニル、ビフエニリル、ナフチル、ピロ
リル、Ｎ−Ｃ，−Ｃ７アルキルピロリル、ピリジル、１
−オキシドピリジル、フリル又はチエニルであり、そし
てＲ７が水素又はｃｌ〜Ｃ７アルキルであり、芳香族基
のそれぞれは他とは独立に互換されていないが、又はハ
ロゲン、０１〜Ｃ，アルキル、０１〜ｃ７アルコキシ、
ヒドロキシ、０２〜Ｃ，アルカノイルオキシ、トリフル
オロメチル及び／もしくはニトロによりモノ−もしくは
ポリ−置換されている式（Ｉ）の化合物及びその塩に関
する。

本発明は特に、　Ａ＋　　Ａｔ　　、−＾３Ａ４．−八
。

Ａ＆−２Ｒｚ　　、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有し、
Ｘがンｌ又はンＮ−であり、ａｌｋが０１〜ｃ７アルキ
レンであり、Ｒ１が非置換の又はハロゲンによりもしく
はフェニル（このフェニルはハロゲン、０１〜Ｃ，アル
キル、Ｃ，−ｃ、アルコキシ、ヒドロキシ、０２〜Ｃ８
アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル及び／又はニ
トロを含存することができる）により置換されたＣ、−
Ｃ，アルカノイル、非置換の又はハロー、Ｃ１〜Ｃ７ア
ルキル、Ｃｌ−Ｃ７アルコキシ−、ヒドロキシ−１０２
〜Ｃ８アルカノイルオキシ−、トリフルオロメチル−及
び／又はニトロ−により置換されたベンゾイル、ナフト
イル又は単環式５員もしくは６員モノアザ−、モノオキ
サ−もしくはモノチア−アロイル、０１〜Ｃ７アルコキ
シカルボニル、あるいは非置換の又はＣ，−Ｃ，アルキ
ルによりモノ−もしくはジー置換されたアミノカルボニ
ルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル、又
はフェニル、ビフェニリルもしくはナフチルであってこ
れらのそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ
３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ
、０２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル
及び／もしくはニトロによりモノ−もしくはポリ−置換
されて゛おり、そしてＲ７が水素である式（１）の化合
物及びその塩に関する。

本発明は特に、　ＡＩ　　Ａｘ　　、−Ａｓ　　Ａａ−
２−＾。

Ａｂ−９Ｒｚ　　、Ｒｚ及びＲ４が前記の意味を有し、
ＸがンＣ（Ｒｈ）又は＞Ｎ−であり、ここでＲｈが水素
又はＣ４〜Ｃ，アルキルであり、ａｌｋがＣ１〜Ｃ１□
アルキレン、例えばＣＩ〜Ｃ，アルキレン、Ｃ１〜Ｃ，
アルケニレン又は０３〜Ｃ，アルキニレンであり、ここ
で多重結合はピペラジン窒素に対してα−位より高位に
存在し、Ｒ３が水素又はＣ３〜Ｃ６アルカノイルであり
、Ｒ３が水素、Ｃ３〜Ｃワシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７
シクロアルケニル、又はフェニル、ビフェニリル、ナフ
チル、チエニル、フリルもしくはピリジルであってこれ
らのそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ，
−Ｃヮアルキル、ＣＩ　’−Ｃ？アルコキシ及ヒ／もし
くはトリフルオロメチルにより置換されており、そして
Ｒ９が水素又はＣ０〜Ｃ，アルキルである式（Ｉ）の化
合物及びその塩に関する。

本発明は特に、−ＡＩ−八２　、−Ａ３　　Ａ４　、−
八。

−Ａ、−、Ｒ，及びＲ４が前記の意味を有し、ＸがンＣ
Ｈ−又はンＮ−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ，アルカノイル
、特にピバロイルであり“、Ｒ２がアセチルであり、一
方においてａｌｋがＣ３〜Ｃ？アル゛キレン、例えば２
−メチル１，３−プロピレンであり、そしてＲ９水素で
あり、あるいは他方においてａｌｋがＣ３〜Ｃ４アルキ
レン、特にメチレンであり、そしてＲ３がＣ３〜Ｃ６シ
クロアルキル、例えばシクロヘキシル、０３〜Ｃｂシク
ロアルケニル、例えばシクロヘキサ−３−エン−１−イ
ル、置換されていないか又はＣ５〜Ｃ４アルキルにより
特にメチルにより置換されているフェニル、例えば２，
５−ジメチル−又は２，４．６−１リメチルーフエニル
、ビフェニリル、例えば４−ビフェニリル、ナフチル、
例えば２−ナフチル、あるいはチエニル、例えば２−チ
エニルであり、そしてＲ，は水素又はＣ３〜Ｃ４アルキ
ル、例えばメチルである式（１）の化合物及びその塩に
関する。

本発明は特に、　ＡＩ　　Ａｘ　　、　　Ａ：＋　　Ａ
ｓ　　、　　Ａｓ−Ａ６−、Ｒ３及びＲ４が前記の意味
を有し、Ｒ１が水素又はＣ２〜Ｃ８アルカノイル、特に
分岐したＣ３〜Ｃ，アルカノイルであり、Ｒ２がアセチ
ルであり、ＸがンＮ−であり、ａｌｋがＣ３〜Ｃ７アル
キレン、特に０１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ２が水素
、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル、又はフェニル、ビフェニ
リルもしくはナフチルであってこれらのそれぞれは置換
されていないか又はＣ５〜Ｃ４アルキルもしくはハロゲ
ンによりモノ−もしくはポリ−置換されており、そして
Ｒ７が水素である、請求項１に記載の式（１）の化合物
及びその塩に関する。

本発明は特に、要素−＾ｒ　　Ａｚ　　、　　Ａ：Ｉ　
　Ａ４−及び−Ａｓ　　Ａａ−が前記の意味を有し、Ｒ
，が分岐したＣ３〜Ｃ６アルカノイル、例えばピバロイ
ルであり、Ｒ２がアセチルであり、Ｒ１及びＲ４が前記
の意味を有し、ＸがンＮ−であり、ａｌｋがＣ１〜Ｃ４
アルキレン、例えばメチレンであり、Ｒ３がＣ３〜Ｃ，
シクロアルキル、例えばシクロへキシル、Ｃ１〜Ｃ，シ
クロアルケニル、例えばシクロヘキサ−３−エン−１−
イル、又はメチルのごときＣｌ−Ｃ４アルキルによりモ
ノ−もしくはボジー置換されている、例えばジーもしく
はトリー置換されているフェニル、例えば２−メチルフ
ェニル、２．３−１２，５−もしくは２．６−シメチル
ーフエニル、又は２，４．６−１リメチルフエニルであ
り、そしてＲ７が一方において水素であり、又は他方に
おいて０１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルである式（１
）の化合物及びその塩に関する。

本発明は特に、構造要素−Ａｉ　　Ａｔ　　、　　Ｉ’
ｈ　　Ａａ−及び−Ａ、−＾、−並びに変化因子Ｒ３及
びＲ４が前記の意味を有し、ａｌｋがＣ７〜Ｃ４アルキ
レン、例えばメチレン、２，３−プロピレン又は、２−
ノー１−／Ｌ／−１，３−プロピレンであり、Ｒ１が水
素又は分岐したＣ１〜Ｃ６アルカノイル、例えばピノマ
ロイルであり、Ｒ２がアセチルであり、ＸがンＮ−であ
り、Ｒ２が水素、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル、例えばシ
クロヘキシル、フェニル又は２゜、６−ドリｃ、−Ｃａ
アルキルフェニル、例えば２　、４　、６−トリメチル
フエニルであり、そしてＲ７が水素である式（１）の化
合物及びその塩に関する。

本発明は特に、構造因子−Ａｉ　　Ａｘ−１Ａ３　　Ａ
４−及び−Ａｓ　　Ａ６−が前記の意味を有し、Ｘが＞
Ｎ−であり、Ｒ２が水素又はアセチルであり、Ｒ３及び
Ｒ４が一緒になって結合を構成し、そして一方において
ａｌｋが虐〜Ｃ４アルキレン、特に２−メチル−１，３
−プロピレンであり、そしてＲｓが水素であり、あるい
は他方においてａｌｋがメチレンであり、そしてＲ１が
２，４．６−トリー０１〜Ｃ４アルキルフエニル特に２
，４．６−トリメチルフエニルであり、そして各場合に
おいてＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物及びその塩に
関する。

本発明は特に、構造要素−八＋　　Ａｚ　　＋−へ３−
Ａ４−及び−Ａｓ　　Ａｉ、−が前記の意味を有し、Ｘ
がンＮ−であり、Ｒ２がアセチルであり、Ｒ３及びＲ４
は一緒になって結合を構成し、又はそれぞれ水素であり
、そして一方においてａｌｋが０１〜Ｃ４アルキレン、
特に２−メチル−１，３−プロピレンであり、そしてＲ
３が水素であり、あるいは他方においてａｌｋがメチレ
ンであり、そしてＲ２が２．４．６−）ソーＣｌ−０４
アルキルフエニル、特に２　、４　、６−トリメチルフ
エニルであり、そしてＲ９が各場合において０１〜Ｃ４
アルキル、例えばメチルである式（１）の化合物及びそ
の塩に関する。

本発明は特に、構造要素−Ａ、−Ａ２−　、−Ａ、−Ａ
４−及び−Ａｓ　　Ａｉ−がそれぞれビニレンであり、
又は要素−Ａ１−へ２−Ａ５−八、−がフ゛ター１．３
−ジエンー１．４−ジイルであり、そして−Ａｓ　　Ａ
ｉ−がエチレンであり、ＸがンＣ１＋−であり、ａｌｋ
がＣ＋〜Ｃ４アルキレン、特にメチレン又は２．３−プ
ロピレンであり、ＲＩが分岐したＣ８〜Ｃ６アルカノイ
ル、特にピバロイルであり、Ｒ２がアセチルであり、そ
してＲ１及びＲ４が一緒になって結合を構成し、そして
Ｒ１が水素、又はさらにシクロヘキシルもしくはフェニ
ルであり、そしてＲ６が水素である式（１）の化合物及
びその塩に関する。

本発明は特に、構造要素−Ａｉ　　Ａｚ−２Ａｘ−Ａ４
及び−Ａｓ　　Ａｈ−がそれぞれビニレンであり、又は
要素−八＋　　Ａｚ　　Ａｉ−八、−がフ゛ター１．３
−ジエンー１，４−ジイルであり、そして−八、−Ａ６
−がエチレンであり、ＸがンＮ−であり、Ｒ３が水素又
は分岐したＣ３〜Ｃ６アルカノイル、特にピバロイルで
あり、Ｒｚがアセチルであり、Ｒ１及びＲ４が一緒にな
って結合を構成し、ａｌｋがＣ５〜Ｃ４アルキレン、特
に２−メチル−１，３−プロピレンであり、そしてＲ２
が水素であり、あるいはａｌｋがＣＩ”””’　Ｃａア
ルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ９が２，４．
６−）リーＣ，〜Ｃ４アルキルフェニル、特に２，４．
６−４リメチルフエニルであり、そしてＲ７が水素であ
る式（１）の化合物及びその塩に関する。

本発明は特に、ＸがンＮ−であり、−Ａ、−Ａｚ−及び
−Ａｓ　　Ａ４がそれぞれエチレンであり、そしてＡｓ
　　Ａｉ、−がビニレン又はエチレンであり、Ｒ１が分
岐したＣ１〜Ｃ６アルカノイル、特にピバロイルであり
、Ｒ２がアセチルであり、Ｒ１及びＲ４が一緒になって
結合を構成し、又はそれぞれ水素であり、一方において
ａｌｋが０１〜Ｃ４アルキレン、特にメチレンであり、
そしてＲｓが２．４゜６−トリメチルフエニルであり、
又は他方においてａｌｋがＣ５〜Ｃ４アルキレン、特に
２−メチル−１，３−プロピレンであり、そしてＲ６が
水素であり、そしてＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物
及びその塩に関する。

本発明は特に、　Ａ＋　　Ａｚ　　、　　Ａ３　　Ａ４
−及び−ＡＳ−Ａ、−がそれぞれエチレンであり、Ｘが
ンＮ−であり、Ｒ１がピパロイルであり、Ｒ２がアセチ
ルであり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構成し、
又はそれぞれ水素であり、ａｌｋ−Ｒ。

が２．４．６７トリメチルベンジルであり、そしてＲ１
が水素である式（１）の化合物及びその塩に関する。

最初に記載した排除の条件はまた式（１）の前記化合物
及びその塩にも妥当する。

本発明は特に、例に記載する新規な化合物、及びその製
造に関する。

本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関する。

式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造はそれ自体既知の方
法で、例えば、 ａ）ＸがンＮ−である式（１）の化合物及びその塩の製
造のために、次の式（ＩＩａ）：（式中、ＸはンＮ−で
ある） で表わされる化合物又はその塩を、次の弐（ＩＩｂ）：
Ｚ　　ａｌｋ　　Ｒｓ　　　　　　　　　　（Ｉｌｂ）
（式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシである） で表わされる化合物と反応せしめ；あるいは、ｂ）Ｒ２
がアセチルであり、そしてＲ：ｌ及びＲ４が一緒になっ
て結合を構成している弐（Ｉ）の化合物及びその塩の製
造のために、次の式（■）：Ｃ）次の弐（■）： （式中、Ｒ１’はアシルであり、そしてＲ。

は水素又はアシルである） で表わされる化合物を環下し；あるいは、で表わされる
化合物を環下し； そして所望により、前記の方法又は他の方法により得ら
れる弐（Ｉ）の化合物又はその塩を本発明の他の化合物
又はその塩に転換し、あるいは前記の方法により得られ
る弐（１）の遊離化合物を塩に、そして／又はこの方法
により得られる塩を式（１）の遊離化合物に又は異る塩
に転換し、そして所望によりこの方法によって得られる
異性体の混合物を分離する； ことにより行われる。

酸性フェノール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ［ａ）及
び（］ＩＩ）の出発物質の塩は前に記載した種類の塩基
との対応する塩であり、他方１個又は２個の塩基性中心
ミ有する式（ＩＩｂ）の出発化合物は式（１）の酸付加
塩に類似する対応する酸付加塩を形成することができる
。

反応性エステル化ヒドロキシ、例えばＺは特に、強無機
酸又は有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロキ
シであり、そして例えばハロゲン、例えば塩素、臭素又
はヨウ素、スルホニルオキシ、例えばヒドロキシスルホ
ニルオキシ、ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロス
ルホニルオキシ、置換されていないか又は例えばハロゲ
ンにより置換されているＣ、−Ｃ，アルカンスルホニル
オキシ、例えばメタンスルホニルオキシもしくはトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ，シクロアル
カンスルホニルオキシ、例えばシクロヘキサンスルホニ
ルオキシ、あるいは置換されていないか又は例えばＣ０
〜Ｃ７アルキルもしくはハロゲンにより置換′されてい
るベンゼンスルホニルオキシ、例えばｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニルオキシ又はＰ−トルエンスルホニルオキシ
である。

変法における本明細書において記載する反応はそれ自体
既知の方法で、例えば適当な溶剤もしくは稀釈剤又はそ
れらの混合物の非存在下又は通常は存在下において行わ
れ、この方法は必要により冷却しながら、室温にて又は
加熱しながら、例えば−８０°Ｃ〜反応媒体の沸点、好
ましくは約−１０″Ｃ〜約＋１８０°Ｃの温度範囲にお
いて、必要であれば密閉容器中で、加圧下で、不活性雰
囲気中で、そして／又は無水条件下で行われる。

変抜主Ｌ Ｚは好ましくはハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素
、さらにはスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニル
オキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシである。

反応はそれ自体既知の方法により、有利には塩ン、例え
ばトリー低級アルキルアミン、塩基性複素環及び炭素環
アミン、例えばエチルジイソプロピルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、１゜５−ジアザビシクロ（４，３
，０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）　、及び１，８−ジア
ザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（ＢＢＵ
）である。

式（Ｉｌ、　ａ　）の出発物質はそれ自体既知の方法に
より、例えば、３−へローリファマイシンＳと４−位が
保護されたピペラジンとの反応（例えばＵ　Ｓ　４，０
０５，０７７と同様に）、これに続＜１−０−アシル−
又は１，８−ジーＯ−アシルーリファマイシンＳＶ誘導
体へのアシル化及び変法ｂ）に順する環化により製造す
ることができる。最後に、保護基を除去する。

変抜工Ｌ Ｒ１’及びＲ２＋１はそれぞれアシル、特にピバロイル
である。

式（ＩＩＩ）の化合物の環化は、加熱により、例えば約
５０°Ｃ〜反応系の沸点、例えば約１８０°Ｃまでの温
度範囲において、例えば約１００°Ｃ〜約１７０°Ｃの
温度範囲において好適に行われる。

例えば構造要素−Ａ＋　　Ａｚ　　、　　Ａ３　　Ａｓ
−及びＡｓ　　Ａｈ−がそれぞれエチレン基である弐（
Ｉ）の化合物の環化は言うまでもなく室温においても行
うことができる。

弐（Ｉ［ｒ）の出発物質は例えば、リファマイシンＳ又
は３−ハローリファマイシンＳ、特に３−プロモーリフ
ァマイシンＳを次の式（ＩＩ［ａ）：青７ で表わされるアミンと反応せしめることにより製造する
ことができる。この反応は特に、式（Ｉ［［ａ）のアミ
ンの過剰量を用いて、約０°Ｃ〜約１００″Ｃの温度範
囲において行われ、キノン及びヒドロキノン形の混合物
が生成する。この混合物を、還元により、例えば触媒的
水素化により、対応するヒドロキノン（Ｒ，＝Ｈ）（リ
ファマイシンＳ■の誘導体）に転換することができる。

塩基例えばピリジンの存在下で対応するアシル化剤、例
えば酸無水物、例えば塩化ピバロイルで処理することに
より、Ｒ１’がアシルでありそしてＲ１”が水素である
か、又はＲ，ｌ及びＲ１＃がアシルである式（ＩＩＩ）
の化合物を得ることができる。構造要素−Ａ、−Ａ２、
−Ａ３−Ａ４−及び−八、−Ａ６−がそれぞれビニレン
基である場合、この様な化合物は、例えば触媒的水素化
により、各場合に還元剤の選択及びＲ２取り込み当量に
依存して、対応するテトラヒドロ形（−八、−Ａ２−及
び−八、−Ａ４−がそれぞれエチレン基であり、そして
−八、−八、−ゐ（ビニレン基である）又はヘキサヒド
ロ形（ＡＩ　　Ａｚ−２Ａｌｌ　　Ａａ−及び−＾、−
Ａ６−がそれぞれエチレン基である）に転換することが
できる（さらに、先行段階においても）。

変法±Ｌ この環化は出発物質を特に加熱又は照射することにより
行われる。

反応は好ましくは有機溶剤、例えばアルコール、例えば
メタノール、エタノールもしくはイソプロパツール、ケ
トン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン、塩
素化炭化水素、例えばクロロホルムもしくはトリクロロ
エタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、塩基、例
えば、ピリジンもしくはトリメチルアミン、又はニトリ
ル、例えばアセトニトリル中で行う。好ましい溶剤はイ
ソプロパツール又はピリジンである。

反応温度が低過ぎる場合、反応は非常に緩慢に進行し、
しかし温度が高過ぎる場合、かなりの比率の不所望の副
生成物が生成する。適当な温度範囲は例えば約り０℃〜
約９０°Ｃであり、温度は好ましくは約７５°Ｃである
。

照射はそれ自体既知の方法で、例えば常用の照射源、例
えばマイクロウェーブ照射を用いて行う。

生ずる生成物は、例えばクロマトグラフィー、及び／又
は石油エーテルのごとき適当な溶剤からの再結晶化によ
り精製及び単離することができる。

式（ＩＶ）の出発物質はそれ自体既知の方法により製造
することができ、例えば次の式（ＩＶａ）：で表わされ
る化合物を、８位及び１４位にトリアセチル基を導入す
ることができるアシル化剤、例えば塩化ピバロイルによ
り処理することにより製造することができる。

本発明はまた前記の変法に従って得られる新規化合物に
関する。

本発明の方法に従って又は他の方法で得られる式（Ｉ）
の化合物又はその塩はそれ自体既知の方法により式（１
）の異る化合物に転換することができる。

構造要素−ＡＩ　　Ａｚ　　、　　Ａ３　　Ａ４−及び
−Ａｓ−Ａ６−がそれぞれビニレン基であるか、あるい
は−Ａ。

−Ａｔ−及び−Ａ、−Ａ、−がそれぞれエチレン基であ
りそして−Ａｓ　　Ａｈ−がビニレン基である式（Ｉ）
の化合物は還元により、例えば触媒的水素化により対応
するテトラヒドロ誘導体（ＡＩ−八２−及びＡ’ｓ　　
Ａ４−がそれぞれエチレン基であり、そしてＡｓ　　Ａ
６−がビニレン基である）又は対応するヘキサヒドロ誘
導体（−八＋　　Ａｚ　　、　　Ａｌｌ　　Ａｎ−及び
Ａｓ　　Ａ６−がそれぞれエチレン基である）に転換す
ることができる。多重結合の水素化は例えば水素化触媒
の存在下で行われ、この目的のためには例えば貴金属又
はその誘導体、例えば酸化物、例えばニッケル、ラネー
ニッケル、パラジウム、及び酸化パラジウムが適当であ
り、これらは適当であれば基剤、例えば炭素又は炭酸カ
ルシウム上に担持されていてもよい。均一触媒のために
は、使用される触媒は特に、さらに錯ロジウム化合物、
例えばトリス−（トリフェニルホスフィン）−ロジウム
（１）クロリドである。水素化は特に、１〜約１００気
圧の圧力において行うことができる。

対応するヘキサヒドロ誘導体をさらに触媒的水素化する
ことにより、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である弐（Ｉ
）のオクタヒドロ誘導体を生成せしめることができる。

Ｒ１及びＲ４が一緒になって結合を構成する場合、この
二重結合はまた、Ａｎｓａ環中の更なる二重結合の存在
下で、適当な水素化物、特に硼水素化ナトリウムにより
選択的に水素化され得る。反応条件は、まず１６　、１
７　、１８　、１９−テトラヒドロ誘導体が得られ（触
媒、例えばＰｄ／Ｃ）そしてこれらから又は対応する不
飽和出発物質から１６　、１７　、１８　、１９　、２
８　、２９−ヘキサヒドロ化合物が直接得られ、そして
次にさらなるＨ２当量の吸収（触媒、例えばＰｆＯｚ）
により対応するオクタヒドロ誘導体に転換され得るよう
に選択することができる。構造要素−＾＋　　Ａｔ　　
、　　Ａｚ　　Ａａ−及び−Ａｓ　　Ａ６−の水素化の
程度とは無関係に、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を
構成している弐（Ｉ）の化合物を、例えば適当な水素化
物、特にＮａＢＨａを用いて、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ
水素である式（１）の化合物に選択的に水素化すること
ができる。

不飽和（シクロ−）脂肪族炭化水素基（ａｌｋ又はＲ，
）を水素化の間に同時に水素化することもできる。不所
望の副反応を回避するため、出発物質として対応して水
素化された式（Ｉｌａ）の化合物を使用しそして変法ａ
）に準じて進行せしめるのが有利である。

式（１）の化合物中のａｌｋ及び環状脂肪族炭化水素基
Ｒ３が不飽和炭化水素基である場合、多重結合をそれ自
体既知の方法で飽和することができる。多重結合の水素
化は例えば水素化触媒の存在下での触媒的水素化により
行われ、この目的のためには例えば貴金属及びその誘導
体、例えば酸化物、例えばニッケル、ラネーニッケル、
パラジウ。

ム、及び酸化パラジウムが適当であり、これらは所望に
より基剤、例えば炭素又は炭酸カルシウム上に担持され
ていてもよい。水素化は好ましくは１〜約１００気圧に
おいて行うことができる。

Ｒ１が水素である式（１）の化合物はそれ自体既知の方
法で、例えば適当なカルボン酸又はその誘導体との反応
によりアシル化することができる。

この様な反応性誘導体は例えば混合無水物を包含する無
水物類、例えば酸ハライド、例えば酸塩化物、又は蟻酸
エステルとの無水物、活性化されたカルボン酸エステル
、例えばシアノメチルエステル、（４−）ニトロフェニ
ルエステル、又はポリハロフェニルエステル、例えばペ
ンタクロロフェニルエステルである。カルボン酸又はそ
の塩との反応は、水の除去、例えば反応水の共沸除去を
伴って、又は適当な縮合剤、例えばＮ　、　Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミドにより処理によって有利に
行われる。反応性酸誘導体との反応は塩基の存在下で有
利に行われる。同様に、適当なアセチル化剤で処理する
ことによりＲ２が水素である式（１）の化合物にアセチ
ル基Ｒ２を導入することができる。

アセチル基Ｒ２及びアシル基Ｒ１は強塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物で処理することにより水素で置き換え
ることができる。アシル基Ｒ１はまた、弗化物、例えば
アルカリ金属弗化物、例えば弗化ナトリウム又は弗化セ
シウム、又は弗化アンモニウム、例えば弗化テトラブチ
ルアンモニウムで処理することにより、アセチル基Ｒ２
の存在下で選択的に除去することができる。

式（１）の化合物の塩はそれ自体既知の方法により製造
することができる。すなわち、例えば、式（１）の化合
物の酸付加塩は酸又は適当なイオン交換剤で処理するこ
とにより得られる。塩は常法により遊離化合物に転換す
ることができ、例えば酸付加塩は適当な塩基性剤で処理
することにより遊離化合物に転換することができる。

方法及び反応条件に依存して、塩形成性特に塩基性を有
する本発明の化合物は遊離の形で、又は好ましくは塩の
形で得ることができる。

遊離形の新規化合物とそれらの塩形との密接な関係のた
め、この明細書における遊離化合物への、又はその塩へ
の言及は、文脈上適当な場合には、それぞれ対応する塩
又は遊離化合物をも包含すべきである。

新規化合物は、塩形成化合物の場合にはそれらの塩を含
めて、水和物の形で得ることができ、又は結晶化のため
に用いた他の溶剤を含有することができる。

出発物質及び方法の選択に依存し新規化合物は可能な異
性体の１つ又はその混合物の形であることができ、例え
ば不斉炭素原子の数に依存して、これらは純粋な光学異
性体例えば対掌体の形であることができ、あるいは異性
体の混合物例えばラセミ体の形、ジアステレオアイソマ
ーの混合物の形、又はラセミ体の混合物の形であること
ができる。

ラセミ体の得られる混合物は既知の方法により、成分の
物理化学的性質の差異に基いて、例えば分別結晶化によ
り、純粋な異性体又はラセミ体に分離することができる
。

生ずるラセミ体は既知の方法により、例えば光学活性溶
剤からの再結晶化により、キラル吸着剤上でのクロマト
グラフィーにより、適当な微生物により、特異的固定化
酵素を用いる開裂により、封入体化合物の形成を介して
、例えば１つのエナンチオマーのみが複合体を形成する
キラル・クラウンエーテルを用いて、又は例えば塩基性
最終生成物ラセミ体と活字活性酸、例えばカルボン酸、
例えば酒石酸もしくはリンゴ酸、又はスルホン酸、例え
ば樟脳スルホン酸との反応、及び例えば異る溶解性に基
くジアステレオアイソマーの生ずる混合物のジアステレ
オアイソマーへの分離、及び該ジアステレオアイソマー
からの、適当な試薬の作用による所望のエナンチオマー
の遊離により、光学対掌体に分割することができる。−
層活性なエナンチオマーを単離す・るのが好ましい。

Ｃｌ６　　ＣＩ？−二重結合及びＣｌ１Ｉ　　Ｃｌ９　
　Ｚ重結合（Ａ＋　　Ａｔ−及び−Ａ３Ａ４−一エチレ
ン基）が水素化される場合、追加の不斉置換されたＣ−
原子（Ｃ−１６）が生ずる。従って、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇ
ｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名系に従えばＲ−配置及びＳ−
配置である追加の異る立体異性体配置が存在する。１−
デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−リファ
マイシンの水素化は実際にはｃ−１６に関して立体特異
的に進行する。Ｃ−１６に関する他の立体異性体形を得
るため、例えば、Ｒ％及びＲ１″が水素である式（１）
の対応するヒドロ誘導体から出発し、例えば常用のクロ
マトグラフ法により関連する立体異性体形を分離し、そ
して次に、こうして得られる式（ＩＩＩ）の化合物をア
シル化し、そして例えば変法ｂ）に準じて環化を行うご
とが必要である。

本研究に基いて、本発明の化合物の脂質低下特性を決定
するための最初に記載した方法において、Ｃ−１６に関
して可能な２つの立体異性体配置の１つがコレステロー
ルのレベルの特に高い程度の阻害に寄与することが確認
された。これらの立体異性体についてＣ−１６における
絶対配置を確認することができたのは今度が初めてであ
る。

従って、本発明は特に、Ｃ−１６にこの様な立体異性配
置が存在する前記した、及び例において記載する式（１
）の化合物に関する。

本発明はさらに、方法の任意の段階において中間体とし
て得られる化合物を出発物質として使用して残りの段階
を実施し、あるいは出発物質を誘導体又は塩及び／又は
そのジアステレオアイソマー、ラセミ体又は対掌体の形
で使用し、又は特に反応条件下で生成せしめる態様に関
する。

反応生成物は、前記の方法に従って得られる反応混合物
から、それ自体既知の方法で、例えば水による稀釈、及
び／又は水性酸、例えば無機又は有機酸、例えば鉱酸又
は有利にはクエン酸によるわずかな酸性化又は中和、水
−非混和性溶剤、例えばクロロホルム又は塩化メチレン
の添加により単離されそして処理され、反応生成物は有
機相に変化し、そこから常法により、例えば乾燥、蒸発
による溶剤の濃縮、及び残渣の結晶化及び／又はクロマ
トグラフィー、又は他の常用の精製法により精製された
形で得ることができる。上記の反応が例えばアシル化さ
れた化合物の混合物又はジアステレオアイソマー形をも
たらす場合、このものはそれ自体既知の方法により、例
えば分別結晶化、クロマトグラフィー等の手段により、
それぞれ所望の個々のアシル化された化合物又はジアス
テレオアイソマーに分割することができる。

本発明の方法において、特に価値のあるものとして前記
した化合物を導く出発物質を用いるのが好ましい。本発
明はさらに、本発明の化合物の製造のために特に開発さ
れた新規な出発物質、特に式（ＩＩＩ）の新規化合物、
それらの使用、及びそれらの製造方法に関し、ここで変
化因子Ａ＋　　Ａｚ　、Ａａ−八４．Ａｓ　　　Ａｈ、
Ｒ＋　　　、Ｒｚ　　、Ｒ３、Ｒａ　　、Ｒ５Ｒ６、Ｒ
，、Ｘ及びａｌｋは、式（Ｉ）の対応する好ましい化合
物群について与えられた意味を有する。

本発明はまた、例えば血中特に血清中のコレステロール
及び／又はトリグリセライドの増加した含量により示さ
れる又はそれにより惹起される疾患又は病的状態の予防
的及び治療的処置である療法的処置のための薬剤として
の、式（１）の化合物及びその塩の、単独での、又は助
剤と一緒での、さらには他の活性物質と組み合わせての
、使用に関する。本発明の活性成分は処置を必要とする
温血動物、主としてヒトに、療法的有効量において、特
に常用の医薬キャリヤー及び／又は助剤と組み合わせた
医薬組成物の形で投与される。種、体重、年齢、及び個
体の状態に依存して、約１〜約１００■／ｋｇ体重、好
ましくは約３〜約５０■／ｋｇ体重の日用量が温血動物
に投与され、急性のケースではこの量を超えることがで
きる。

本発明はさらに、本発明の化合物又はその医薬として許
容される塩を活性成分として含有する医薬製剤、及びそ
の製造方法に関する。

本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を含有
する本発明の医薬製剤は温血動物への経腸投与、例えば
非経口投与又はさらには直腸投与、及び非経口投与のた
めのものであり、そして薬理学的活性成分をそれ自体と
して、又は医薬として許容されるキャリヤーと一緒に含
有する。活性成分の日用量は齢及び個体の状態並びにさ
らに投与様式に依存する。

新規な医薬製剤は、例えば、約１０％〜約８０％、好ま
しくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。

経腸投与又は非経口投与のための本発明の医薬製剤は例
えば単位投与形、例えば糖衣先側、錠剤、カプセル又は
生薬、及びアンプルである。これらの医薬製剤は、それ
自体既知の方法により、例えば常用の混合、造粒、調合
、溶解又は凍結乾燥法により製造される。例えば経口投
与用医薬製剤は、活性成分を固体キャリヤーと混合し、
得られる混合物を場合によっては造粒し、そして該混合
物又は顆粒を、好ましければ又は必要であれば適当な助
剤を添加した後、錠剤又は糖衣先側の芯に加工する。

適当なキャリヤーは特に充填剤、例えば糖、例えばラク
トース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビト
ール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、そしてさらに結合剤、例えば、トウモロコシ、小麦
、米もしくはポテトの澱粉を用いる澱粉糊、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、及び／又はポリビニ
ルピロリドン、所望により崩壊剤、例えば前記の澱粉、
さらにカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリド
ン、糖、又はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギ
ン酸ナトリウムである。添加物は特に溶剤、流動調整剤
及び滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくは
その塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステ
アリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコー
ルである。糖衣九剤の芯は胃液に対して耐性であっても
よい適当な被覆を有し、特に、場合によってはアラビア
ガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコール及び／又は二酸化チタンを含有する濃厚糖溶が
使用され、あるいは適当な有機溶剤又は溶剤混合物中の
ラッカー溶液、あるいは胃液に対して耐性である被覆を
生成せしめるために、適当なセルロース調製物、例えば
リン酸アセチルセルロース又はリン酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの溶液が使用される。例えば特定の
ため又は活性成分の異る量を示すために錠剤又は糖衣先
側の被覆に着色物質又は顔料を添加することができる。

他の経口投与用医薬製剤は、ゼラチン製のドライ−フィ
ルカプセル、そしてさらにゼラチンとグリセロール又は
ソルビトールのごとき可塑化剤とから作られるソフト密
封カプセルである。ドライ−フィルカプセルは顆粒の形
で、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えば
澱粉及び／又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マ
グネシウム、そして適当な場合には安定剤との混合物の
形で、活性成分を含有することができる。ソフトカプセ
ルにおいては、活性成分は好ましくは適当な液体、例え
ば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコー
ルに溶解又は懸濁され、さらに安定剤を添加することも
できる。

適当な直腸投与用医薬製剤は例えば、活性成分と坐薬基
剤との組み合わせから成る生薬である。

適当な坐薬基剤は例えば天然もしくは合成トリグリセラ
イド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又
は高級アルコールである。活性成分と基剤との組み合わ
せを含む、ゼラチン直腸カプセルを使用することも可能
である。適当な基剤は例えば液体トリグリセライド、ポ
リエチレングリコール又はパラフィン炭化水素である。

非経口投与のためには特に、水溶性形の活性成分、例え
ば水溶剤塩の水溶液、そしてさらに活性成分の懸濁液、
例えば対応する油性注射用懸濁液（適当な親脂性溶剤又
はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂
肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、又はトリグリ
セライドが使用される）、あるいは増粘物質、例えばナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及
び／又はデキストラン、そして適当な場合にはさらに安
定剤を含有する水性注射性懸濁液である。

活性成分の投与量は温血動物の種、年齢及び個体の状態
、並びに投与の態様に依存する。通常は、経口投与の場
合には、好ましくは同量ずつ複数に分けた約１５０ｍｇ
〜約１５００■のおよその日用量が体重約７５ｋｇの温
血動物に投与されよう。

次に、例により本発明をさらに説明するが、これにより
本発明の範囲を限定するものではない。

温度は°Ｃで表わす。ＮＭＲスペクトルはＤＭＳＯ中で
、上昇した温度、特に約８０°Ｃにおいて好適に得られ
た。シグナルの化学シフトはｐｐｍで表わす。

本発明のりファマイシン誘導体が由来する基本構造の化
学名は、１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オ
キシ−リファマイシンであり、そして関連する構造式は
次の式： で表わすことができる。

肛 構造要素−Ａ、−へ２．−八、−Ａ４−及び−八Ｓ　　
Ａ６−がそれぞれビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり
、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ３がピバロイル基であ
り、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３及びＲＡが一緒にな
って結合を構成し、そしてＲ３が２，４゜６−トリメチ
ルフエニル基であり、そしてＲ１が水素である式（１）
の８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ
−１，１５−オキシ−３−（４−（２、４、６−）リメ
チルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイ
シン２ｇの溶液を１００ｇのエタノール中、０．２ｇの
炭素上パラジウム（１０％）の存在下２５°Ｃ及び常圧
において、水素の吸収が完了するまで水素化する。次に
、濾過により触媒を除去し、そして溶剤を真空下で蒸発
させて濃縮する。暗赤色の残渣を２００　ｇのシリカゲ
ル上で、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（３：
１）を用いてクロマトグラフ処理する。

２つの速く移動する赤色バンド、及びそれに続く１つの
強い赤色の主バンドが観察される。この赤色の主バンド
の溶出液を集め、そして蒸発により濃縮する。残渣は、
構造要素−ＡＩ−＾２−及び−Ａ。

−Ａ、−がそれぞれエチレン基でありそして−Ａ、−Ａ
、−エチレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋがメ
チレン基であり、ＲＩがピバロイル基であり、Ｒ２がア
セチル基であり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構
成し、Ｒｓが２．４．６−）リメチルフェニル基であり
、そしてＲ７が水素である式（１）のエピマー的に純粋
な１６　、１？　、　１８　、１９−テトラヒドロ−８
−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１
，工５−オキシ−３−（４−（２，４，６−）リメチル
ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシン
から成る。

Ｃ５６Ｈ７□Ｎ３０１□；分子量９８３（測定値、ＭＳ
）。′Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）　：　
１．４ｐｐｍ（ｄ　、　３　Ｈ）にＣＨ，−３０のシグ
ナル。

出発物質は次のようにして製造することができる。５ｇ
の３−（４−（２、４、６−１−リメチルベンジル）−
ピペラジン−１−イル〕−リファマイシンＳ　Ｖ　（Ｅ
Ｐ　２４４．３９８、例２を参照のこと；以後の例にお
いて使用される他のりファマイシンＳｖ化合物の製造は
例えばＵＳ　４，００５，０７７に記載されている）　
、５０ｄのピリジン及び４．５　ｍｌｌの塩化ピバロイ
ルの混合物を５０″Ｃにて３０分間保持する。次に、真
空蒸発により溶剤を除去する。油状残渣を酢酸エチルに
溶解し、そしてその溶液を２Ｎ塩酸、ｐＨ７の緩衝液及
び塩化ナトリウム溶液により洗浄する。全体を酢酸ナト
リウムで乾燥し、そして蒸発濃縮し、そして黄色の残渣
をエーテル／ヘキサンから結晶化させて、融点２０３°
Ｃ〜２０４℃の１゜８−ジーＯ−ピバロイル−３−（４
−（２，４゜６−トリメチルベンジル）−ピペラジン−
１−イル〕−リファマイシンＳｖを得る。Ｃ６１１１１
１３Ｎ３０１４　ｉ分子量：　１０８１　（測定値、Ｍ
Ｓ）。

以後の例において使用する１、８−ジー０−ピバロイル
化合物を同様にして製造することができる。

３０ｇの１．８−ジー０−ピバロイル−３−〔４（２，
４，６−トリメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル
〕−リファマイシンＳ■を熱の適用によって１０００ｄ
の２−メトキシエタノールに溶解し、そして窒素のもと
て５時間還流する。次に、溶剤の真空蒸発により濃縮を
行い、そして残渣をメタノールから２回結晶化せしめる
。構造要素−ＡＩ　　Ａ２　　、　　Ａ３−八、−及び
−Ａｓ−Ａ、−がそれぞれビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ
−であり、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ，がピバロイ
ル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３及びＲ４が
一緒になって結合を構成し、Ｒ３が２，４．６−）リメ
チルフェニル基であり、そしてＲ７が水素である式（１
）の８−Ｏ−ピバロイル−ー１−デオキシ−１５−デオ
キソ−１，１５−オキシ−３−（４−（２。

４．６−１−リメチルベンジル）−ピペラジン−１−イ
ル〕−リファマイシンを得る。融点１６０°Ｃ〜１６５
°Ｃ（エタノールから結晶化したもの）。

Ｃ５６Ｈヮ、Ｎ、ｏ、　；　Ｍ　＝９７９　、測定値（
ＭＳ）：９７９；’１１　　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　
　ＣＤＣｆｆ１ｚ、ＴＭＳ）　　：　１．４９　（ｓ、
９Ｈ１０−８のピバロイル）。

８００ｄのエタノール中側１の目的生成物１０ｇの溶液
を１時間、１．２ｇの硫酸及び１ｇのＰｔＯ２の存在下
で、２５°Ｃ１常圧にて水素化する。この後、１当量の
水素（２３０ｄ）が取り込まれている。触媒を濾去し、
そして炭酸水素ナトリウムの添加によって濾液を中和し
、塩化ナトリウムの飽和溶液を添加し、そして酢酸エチ
ルと共に反復して振とうすることにより水素化生成物を
抽出する。乾燥及び蒸発による酢酸エチル抽出物の濃縮
の後、残渣を、例１に記載したようにしてクロマトグラ
フィーにより精製する。強い主バンド中に得られる赤色
物質は、構造要素−八、−八２　　＋　　Ａｌｌ　　Ａ
４−及び−Ａ。

−Ａ６がそれぞれエチレン基であり、Ｘが〉Ｎ−であり
、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ４がピバロイル基であ
り、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ１及びＲ４が一緒にな
って結合を構成し、そしてＲ３が２．４．６−）リメチ
ルフェニル基であり、そしてＲ１が水素である式（Ｉ）
のエピマー的に純粋な１６　、１７　、１Ｂ　、　１９
　、２８　、２９−ヘキサヒドロ−８−Ｏ−ピバロイル
−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ
−３−（４−（２，４，６−）リメチルベンジル）−ピ
ペラジン−１−イル〕−リファマイシンである。Ｃ５Ｊ
ｔＪ：＋Ｏ＋ｚ　；分子量９８５（測定値、ＭＳ　、　
ＦＤ）　、　’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ
）　　：ビニル性プロトンのすべてのシグナルが消失す
る。

例えば例２に記載した方法と同様にして、構造要素−Ａ
＋　　Ａｚ　　、−八、−八、−及び−八、−八、−が
それぞれビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋ
がメチレン基であり、Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２
がアセチル基であり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合
を構成し、Ｒ６が２　、４　、６−トリメチルフエニル
基であり、そしてＲ１が水素である式（１）の８−Ｏ−
ピバロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１
５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−）リメチルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル］−リファマイシン５ｇ
を５００ｄのエタノールに溶解し、そして０．５ｇのＰ
ＬＯ□及び０．７ｇの硫酸の存在下、室温及び常圧にお
いて、４当量（約４６０ｄ）の水素が取り込まれるまで
水素化する。触媒を濾去し、炭酸水素ナトリウム水溶液
により濾液を中和し、塩化ナトリウムの飽和溶液を添加
し、そして酢酸エチルと共に繰り返し振とうすることに
より水素化生成物を抽出する。

乾燥、及び蒸発による酢酸エチル抽出物の濃縮の後、残
渣をエーテルに溶解する。いくらかの時間放置した後、
構造要素−Ａ、−Ａｚ−、−八、−Ａ４−及び−Ａｓ−
Ａ、−がそれぞれエチレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり
、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ，がピバロイル基であ
り、Ｒ５がアセチル基であり、そしてＲ３及びＲ４がそ
れぞれ水素であり、Ｒ５が２．４．６−１−リメチルフ
ェニルでありそしてＲ１が水素である式（Ｉ）のＮ　、
　１５　、１６　、１？　、　Ａ８　。

１９　、２８　、２９−オクタヒドロ８−０−ピバロイ
ル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ
−３−［４−（２、４、６−１−リメチルベンジル）−
ピペラジン−１−イル］−リファマイシンが結晶化する
。わずかに褐赤色の結晶が融点２２６°Ｃ〜２２７°Ｃ
（分解）を有し、このものはエーテルからの再結晶化に
より無色の板状結晶を形成する。

Ｃ３ｌｌＨＩＩＩＮ３０１Ｚ　；分子量：９８７（測定
値、ＭＳ　、　ＦＤ）。

層［Ｌ 例えば出発物質の製造について例１に記載した方法と同
様にして、１．８−ジー０−ピバロイル−３−（４−（
１−ナフチル−メチル）−ピペラジン−１−イル〕−リ
ファマイシンｓ■を２−メトキシエタノール中で５時間
加熱することにより、構造要素−Ａ、−Ａｔ−、−Ａ、
−八、−及び−Ａｓ　　Ａｈ−がそれぞれビニレン基で
あり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基であり、
Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、
Ｒ１及びＲ４が一緒になって結合を構成し、Ｒ９が１−
ナフチル基であり、そしてＲ７が水素である式（１）の
８％式％ メチル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシンが
得られ、これはメタノール／水から結晶化して赤色結晶
となる。融点２０７°Ｃ，Ｃ５ｒＨｂｑＮｚＯＩｚ　；
分子１ｔ９８７　（測定値、旧、ＦＤ）。

… 例えば出発物質の製造について例１において記載した方
法と同様にして、１，８−ジー０−ピバロイル−３−（
４−イソブチル−１−ピペラジニル）−リファマイシン
Ｓ■から、構造要素−Ａ、−Ａ２−５−へ３−八、−及
び−Ａｓ−八、−がそれぞれビニレン基であり、Ｘが＞
Ｎ−であり、ａｌｋが２−メチル−１，３−プロピレン
基であり、Ｒ４がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル
基であり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構成し、
そしてＲ５及びＲ７が水素である式（Ｉ）の８−Ｏ−ピ
バロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５
オキシ−３−（４−イソブチル−１−ピペラジニル）−
リファマイシンが得られる。融点１８７°Ｃ〜１８８°
Ｃ（メタノール／水から結晶化したもの）。

Ｃ５ａＨ６Ｊ３０＋　２　；分子量９０３（測定値、Ｍ
Ｓ　、　ＦＤ）。

’Ｈ−ＮＦｒＲ（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２　：ｌ
）　：　０．９２　（６Ｈ、（ＣＨ３）２ＣＨ）　；２
．１６　（ｄ　、　２Ｈ、Ｃ）１２Ｎ）にイソブチル基
のシグナル。

劃」ユ 例えば例３に記載したのと同様にして、構造要素−Ａ、
−へ２−２−八、−Ａ４−及び−ＡＳ−Ａ６−がそれぞ
れビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋが２−
メチル−１，３−プロピレン基であり、Ｒ１がピバロイ
ルであり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３及びＲ４が一
緒になって結合を構成し、そしてＲ５及びＲ７が水素で
ある式（１）の８−Ｏ−ピバロイル−ー１−デオキシ−
１５−デオキソ−１１５−オキシ−３−（４−イソブチ
ル−１−ピペラジニル）−リファマイシンをエタノール
中ＰｔＯ２ニよりそして硫酸を加えて水素化することに
より、構造要素−Ａ１−へ２−１−八３−八、−及び−
八Ｓ　　Ａ＆−がそれぞれエチレン基であり、Ｘが＞Ｎ
−であり、Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル
基であり、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ水素であり、そして
Ｒ５及びＲ７が水素であり、そしてａｌｋが２メチル−
１，３−プロピレン基である式（１）のＮ　、　１５　
、１６　、１７　、１Ｂ　、　１９　、２８　、２９−
オクタヒドロ８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５
−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−イソブチル
−１−ピペラジニル）−リファマイシンを得る。わずか
に赤味がかった結晶をヘキサンから再結晶化することに
より無色の正方形板状結晶が得られる。

融点１５０°Ｃ〜１６０°Ｃ，Ｃｓ。Ｈ７ＪＪ＋ｚ；分
子量９１１（測定値：門Ｓ　、　ＦＤ）。

例えば出発物質の製造について例１に記載した方法と同
様にして、１，８−ジー０−ピバロイル＝３−　（４−
（４−フェニルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リフ
ァマイシンＳ■を２−メトキシエタノール中窒素のもと
で５時間加熱することにより、構造要素−Ａ＋　　Ａｚ
　　、−八、−Ａ４−及び＾、−Ａ６−がそれぞれビニ
レン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基
であり、Ｒ３がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル基
であり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構成し、Ｒ
６が４−ビフェニリル基であり、そしてＲ１が水素であ
る式（Ｉ）の８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５
−デオキソ−１，１５−オキシ−３−〔４（４−フェニ
ルベンジル）−１−ピペラジニル］−リファマイシンを
得る。この化合物はヘキサン／エーテルから結晶化して
融点１４０°Ｃの赤色結晶となる。Ｃ５９１１７１Ｎ３
０１２　；分子量１０１３　（測定値、ＭＳＦＡＢ）。

Ｕ ＮａＢＨ４の５％メタノール性溶液を、構造要素−Ａ、
−Ａ２−及び−Ａ、−＾４−がそれぞれエチレン基であ
り゛、そして−＾５−Ａ＆−がビニレン基であり、Ｘが
〉Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ３がピバ
ロイル基であり、Ｒ，がアセチル基であり、Ｒ３及びＲ
４が一緒になって結合を構成し、Ｒ２が２，４．６−１
−ジメチルフェニル基でありそしてＲ７が水素である式
（Ｉ）の１６　、１７　、１８　、１９テトラヒドロＶ
Ｂ−Ｏ−ピバロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ
−１，１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−トリメ
チルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リファマイシン
Ｉｇのメタノール２０戒中の溶液に、反応液がその赤色
を失うまで滴化する。次に、反応液をアスコルビン酸水
溶液により酸性化し、飽和ＮａＣ１溶液を加え、そして
反応生成物を酢酸エチルにより抽出する。この酢酸エチ
ル抽出液をｐＨ７の緩衝液で洗浄し、ＮａｚＳＯ，で乾
燥し、そして該酢酸エチル抽出液を蒸発濃縮した後、構
造要素−Ａｔ　　Ａｔ−及び−八、−Ａ４−がそれぞれ
エチレン基でありそして−Ａｓ−Ａ、−がビニレン基で
あり、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ１がピバロイル基
であり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３゜Ｒ４及びＲ７
がそれぞれ水素であり、そしてＲ３が２．４．６−トリ
メチルフエニルである式（Ｉ）のＮ　、　１５　、１６
　、１７　、１８　、１９−ヘキサヒドロ８−Ｏ−ピバ
ロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１゜１５−
オキシ−３−（４−（２，４，６−トリメチルベンジル
）−１−ピペラジニル〕−リファマイシンを得る。Ｃ５
Ｊ？９Ｎ！Ｏ１！　：分子量９８５（測定値、ＭＳ　、
　ＦＤ）　、　’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳ
Ｏ）　：　５．１０　（ｄｄ　。

ｉｎ　、　Ｈ−２８）　＋６．３９　（ｄ　、　ＩＨ、
Ｈ−２９）　　（ビニル性プロトンの２つのシグナルの
みが残る）；５．７９（ｓ。

ＩＨ、Ｈ−１５）　　：　１．３９　（ｄ　ｏｖｅｒ　
ｍ、少なくとも３Ｈ。

ＣＨ３−３０）。

０．２ｇの固体ＮａＢＨ４を、構造要素−Ａ、−Ａ、−
。

−Ａ３−Ａ、−及び−Ａｓ−Ａ、−がそれぞれビニレン
基であり、Ｘが〉Ｎであり、ａｌｋがメチレン基であり
、Ｒ＋がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり
、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構成し、Ｒ５が２
．４．６−トリメチルフエニル基であり、そしてＲ１が
水素である式（１）の８−Ｏ−ピバロイル−ー１−デオ
キシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−
（２，４，６−トリメチルベンジル）−１−ビペラニル
）−１Ｊ７アマイシン５ｇのテトラフヒドロフラン１０
０ｄ及びメタノール１００Ｉｄ中の溶液に、撹拌しなが
ら添加する。１０分間後、淡黄色の反応液をアスコルビ
ン酸水溶液により酸性化し、そして水及びＮａＣ１飽和
水溶液を加える。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そ
して抽出液をｐＨ７の緩衝液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、そして蒸発により濃縮する。油状残渣がエーテ
ル／ペンタンから結晶化し、構造要素−Ａｔ　　Ａｚ　
　、　　Ａ３　　Ａａ−及び−Ａ、−Ａ、−がそれぞれ
ビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチレ
ン基であり、Ｒ５がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチ
ル基であり、Ｒ３、Ｒ，及びＲ７がそれぞれ水素であり
、そしてＲ３が２．４．６−）リメチルフェニルである
式（１）のＮ、１５−ジヒドロＶ８−Ｏ−ピバロイル−
−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−
３−（４−（２，４，６−ドリノ、チルベンジル）−１
−ピペラジニルコリファマイシンが得られる。この物質
は融点２０５℃の淡黄色がかった結晶を形成する。Ｃ５
ｂＨｒｓＮｚＯ１ｚ　；分子量９８１（測定値、ＭＳ　
、　ＦＤ）　。’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ｃｏｃｇｘ　、　５０°Ｃ）　　：　５．７８　（ｓ　
、　ＩＨ、）Ｉ−１５）。

肌・ 例えば出発物質の製造について例１に記載したのト同様
にして１．８−ジー０−ピバロイル−３（４−（２，５
−ジメチルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リファマ
イシンから、構造要素−Ｌ−八２−１−＾、−Ａ４−及
び−Ａｓ−八、−がそれぞれビニレン基であり、Ｘが＞
Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ１がピバロ
イル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ１およびＲ
４が一緒になって結合を構成し、Ｒ５が２．５−ジメチ
ルフェニル基であり、そしてＲ９が水素である式（１）
％式％ ジメチルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リファマイ
シンを得る。融点２２０°Ｃ（メタノールから結晶化し
たもの）。Ｃｓ５ＨｔｔＮＪ＋２　；分子量９６５（測
定値、ＭＳ　、　ＤＣＩ）。’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（３６０ＭＨｚ。

ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：３．４Ｂ　（−ＣＨＩ　−）、
　２．２７及び２．３２（芳香族Ｃ１１ｉ）並びに７．
０９（１芳香族Ｈ）及び７．０（ｃｅｎｔｒ、へＢ、２
芳香族Ｈ）ｐｐｍに２，５−ジメチルベンジル基のシグ
ナル。

狙■・ 例えば出発物質の製造について例１に記載した方法と同
様にして、１．８−ジーＯ−ピバロイル−３−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）−リファマイシンから、構
造要素−Ｌ　　Ａｚ−２Ａ４−八、−及び−Ａｓ　　Ａ
ｈ−がそれぞれビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、
Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構成し、ａｌｋがメ
チレン基であり、Ｒ３がフェニル基であり、そしてＲ７
が水素である式（１）の８−Ｏ−ピバロイル−ー１−チ
オキシ１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−
ベンジル−１−ピペラジニル）−リファマイシンを得る
。この化合物はメタノール／水から結晶化し、融点１８
１”Ｃ〜１８２°Ｃの細板状結晶となる。

Ｃ５：ｌＨ６？Ｎ３０゜；分子１９３７　（測定値、旧
、ＦＡＢ）。

■具。

例えば出発物質の製造について例１に記載した方法と同
様にして、１，８−ジー０−ピバロイル３−（４−シク
ロヘキシルメチル−１−ピペラジニル）−リファマイシ
ンから、構造！素−Ａｌ−へｚ　　、　　Ａａ　　Ａ４
−及び−八、−Ａ６−がそれぞれビニレン基であり、Ｘ
が＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ９がピ
バロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３及び
Ｒ４が一緒になって結合を構成し、Ｒ５がシクロヘキシ
ル基であり、そしてＲ１が水素である式（′Ｉ）の８−
Ｏ−ピバロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１
，１５オキシ−３−（４−シクロヘキシルメチル−１−
ピペラジニル）−リファマイシンを得る。この化合物は
メタノールから結晶化し、融点１５５°Ｃ〜１５６°Ｃ
の板状結晶となる。Ｃ５ＪｔＪｚＯ＋ｚｉ分子量９４３
（測定値、ＭＳ　、　ＤＣＩ）。

冊Ｕ・ 例えば出発物質の製造について例１に記載した方法と同
様にして、１，８−ジーＯ−ピバロイル３−　（４−（
シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチン）−１−ピペ
ラジニル）−リファマイシンＳＶから、構造要素−Ａ、
−八ｚ　　、　　Ａ３　　Ａ４−及び−Ａｓ−Ａ、−が
それぞれビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋ
がメチレン基であり、Ｒ，がピバロイル基であり、Ｒ２
がアセチル基であり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合
を構成し、Ｒ１がシクロヘキサ−３−エン−１−イル基
であり、そしてＲ７が水素である式（１）の８−Ｏ−ピ
バロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５
−オキシ−３−（４−（シクロヘキサ−３−エン−１−
イルメチル）−１−ピペラジニル）−リファマイシンを
得る。この化合物はメタノールから結晶化して、あらか
じめ焼結して約１６５°Ｃにて溶融する斜方形板状結晶
となる。Ｃｓ！Ｈｙ＋ＮａＯ□；分子１９４１（測定値
、ＭＳ　、　Ｉ）ＣＩ）。’）Ｉ−ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ、　、ＤＮＳｏｄＪ　　：５．６６　（ｓ　、２Ｈ，
シクロヘキサン中２オレフィンＨ）、２．２６（ｔ＋　
　＞Ｎ　　ＣＬ　　Ｃ１（り、Ｃ１１３−３０の２．２
４におけるＳと重なる）Ｉ）Ｉ’ｌｌ＠出発物質は次の
様にして製造することができる。

ａ）２ｇのＮ−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメ
チル）−ピペラジンを、５０Ｉｎｌのテトラヒドロフラ
ン中５ｇの３−ブロモリファマイシンＳの溶液に加え、
そして２０°Ｃにて３０分間放置する。

次に、クエン酸水溶液の添加によって全体を酸性化し、
そして反応生成物を酢酸エチル中に抽出する。酢酸エチ
ル抽出液の乾燥及び蒸発による濃縮の後、暗色残渣を得
る。これをメタノールに溶解し、そしてこれにアスコル
ビン酸水溶液を滴加する。この間にこの溶液は黄色に変
化し、そして短時間の後、３−　（４−（シクロヘキサ
−３−エン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−イル
コリファマイシンＳ■が融点１７０℃〜１７２°Ｃの黄
色結晶として沈澱する。

ｂ）５ｇの３−〔４−シクロヘキサ−３−エン−１−イ
ルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシン
Ｓ■、５０戚の乾燥ピリジン及び４．５−の塩化ピバロ
イルの混合物を５０″Ｃにて３０分間加熱する。次に、
溶剤を真空蒸発せしめる。油状残渣を酢酸エチルに溶解
し、そして２Ｎ塩酸、ｐＨ７の緩衝液及び塩化ナトリウ
ム溶液により洗浄する。乾燥及び１発濃縮の後、粗１，
８−ジー０−ピバロイル−３−（４−（シクロヘキサ−
３＝エン−１−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−リ
ファマイシンＳ■の黄色残渣が得られ、これをさらに精
製することなく使用する。

班■。

構造要素−Ａ＋　　Ａ２．　　Ａ３　　Ａ４−及び−Ａ
５−＾６がそれぞれエチレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であ
り、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ，がピバロイル基で
あり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒｉ、Ｒ４及びＲ９が
それぞれ水素であり、そしてＲ２が２゜４．６−１−リ
メチルフェニル基である式（Ｉ）の８−Ｏ−ピバロイル
−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ
−３−（４−（２，４，６トリメチルベンジル）−１−
ピペラジニル〕−Ｎ１５　、１６　、１７　、１８　、
１９　、２８　、２９−オクタヒドロリファマイシン（
例３の目的化合物）のメタノール性溶液を、Ｌ（＋）−
アスコルビン酸の水溶液の過剰量により酸性化し、多量
の水で稀釈し、そして゛酢酸エチルと共に振とうするこ
とにより抽出する。

この過程でオクタヒドロ誘導体のアスコルビン酸塩が酢
酸エチル相に移行する。酢酸エチル相をＮａｚＳＯａに
より乾燥しそして蒸発により濃縮した後、構造要素−＾
１−八２　　＋　　Ａ３　　Ａ４−及び−八Ｓ　　Ａ６
−がそれぞれエチレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａ
ｌｋがメチレン基であり、Ｒ，がピバロイル基であり、
Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ，、Ｒ４及びＲ９がそれぞ
れ水素であり、そしてＲ２が２，４゜６−トリメチルフ
エニル基である式（１）の８％式％ イシンのアスコルビン酸塩が無色ラッカー状物として残
る。エーテルの添加後、この化合物は酢酸エチルから融
点約２００°Ｃ（分解）の長細プリズム形として結晶化
する。

１゜ 例えば例１４に記載した方法と同様にして、８−Ｏ−ピ
バロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５
−オキシ−３−（４−（２、４、６−１−リメチルベン
ジル）−１−ピペラジニル）−Ｎ、１５゜１６　、１７
　、１８　、１９−ヘキサヒドロリファマイシンＳｖ（
例８の目的化合物）から、構造要素−Ａ、−Ａ２−及び
−Ａ、−Ａ、−がそれぞれエチレン基でありそして一へ
５　　Ａ６−がビニレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、
ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ，がピバロイル基であり
、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３＋Ｒ４及びＲ９がそれ
ぞれ水素であり、そしてＲ３が２．４．６−トリメチル
フヱニル基である式（Ｉ）の化合物のアスコルビン酸塩
が得られる。

この塩は、融点１７５°Ｃ（分解）の無色プリズムを形
成する。

貫」。

１０ＩＩ！ｉ！の塩化ピバロイルを、０°Ｃにて撹拌し
ながら、１００戚のピリジン中Ｌｏｇの１６　、１７　
、１Ｂ　、　１９　。

２８　、２９−ヘキサヒドロ−３−（４−（２、４、６
−トリメチルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リファ
マイシン（ジアステレオアイソマー混合物）の溶液に滴
加し、そして反応溶液を室温にて４時間放置する。次に
水を添加し、全体を希塩酸により酸性化しそして反応生
成物を酢酸エチルに抽出する。この酢酸エチル抽出液を
希酸、ｐｌ＋７の緩衝液及び塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、次にＮａｚＳＯａで乾燥し、そして真空蒸発に
より濃縮する。

この残渣は、２種類のジアステレオアイソマーの赤色へ
キサヒドロ誘導体を含有し、このものはクロマトグラフ
ィーにより分離される。１　ｋｇのシリカゲル上で溶離
剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて
クロマトグラフィーを復する場合、この系における２種
類の赤色バンドのより速く移動するものが単離される。

このものは、構造要素−ＡＩＡｘ　　、−八、−Ａ４−
及び−Ａｓ−Ａ＆−がそれぞれエチレン基であり、Ｘが
＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ１がピバ
ロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３及びＲ
４が一緒になって結合を構成し、Ｒ３が２，４．６−ト
リメチルフエニルであり、そしてＲ７が水素である式（
１）のジアステレオアイソマー的に純粋な１６　、１７
　、１８　、１９　、２８　、２９−ヘキサヒドロ−８
−Ｏ−ピバロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ＝
１、工５−オキシ−３−（４−（２，４，６−）リメチ
ルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシ
ンを含有し、このものは例２の目的生成物に対してジア
ステレオアイソマーである。

Ｃｓ６１ｂＪｚＯ＋□；分子量９８５（測定値、？ＩＳ
　、　ＦＡＢ）。

出発物質は例えば次の様にして製造することができる。

０．５ｇのｐｔｏ□を、３００Ｉｄのエタノール中３ｇ
の３−（４−（２，４，６−トリメチルベンジル）−ピ
ペラジン−１−イル〕−リファマイシンＳ■の溶液に加
え、そして全体を室温にてそして常圧下で１３時間水素
化する。珪藻土の層を通して触媒を濾去し、濾液を蒸発
濃縮乾燥し、そして残渣を酢酸エチルとジエチルエーテ
ルとの混合物から結晶化し、３−　（４−（２，４，６
−トリメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル）−１
６゜１７　、１８　、１９　、２８　、２９−ヘキサヒ
ドロリファマイシンＳｖ（エピマー混合物）を黄色結晶
の形で得る。

この結晶は２５０℃より高温で分解する。マススペクト
ル：　ｍ／　ｚ　＝９２０（Ｍ”　＋　１　）　、これ
は実験式％式％ メタノール中ＮａＢＨ４の約１％の溶液を、５０戚のメ
タノール中側１６の目的生成物３ｇの溶液に、反応混合
物の最初の深赤色が完全に消失しそして混合物が淡黄色
になるまで、撹拌しながら室温にて徐々に滴加する。次
に、この混合物を多量の水で稀釈し、還元された物質を
エーテルで抽出し、エーテル溶液をｐＨ７の緩衝液及び
塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾
燥し、そして蒸発により濃縮する。はとんど無色の残渣
をエーテルから数回結晶化し、構造要素−ＡＩ　　Ａ２
　　、　　Ａｌ１−八、−及び−Ａｓ−Ａ、−がそれぞ
れエチレン基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチ
レン基であり、Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２がアセ
チル基であり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であり、そ
してＲ１が２．４．６−１−リメチルフェニル基である
式％式％ ６−トリメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−
リファマイシンを得る。このものは例３の目的生成物に
対するジアステレオアイソマーである。無色結晶の融点
２３４°Ｃ〜２３５°Ｃ，Ｃｓ＆Ｈ□Ｎ＊０＋ｚ：分子
量９８７（測定値、ＭＳ　、　ＤＣＩ）。’ＩＩ−ＮＭ
Ｒスペクトル（３６０ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯｄｈ　、　
ｐｐｍ）もはやビニル性Ｈ−シグナルは存在しない。ジ
アステレオアイソマー化合物（例３の目的化合物）のス
ペクトルからの差異は高収率の領域、例えば−０，２８
（ｄ　、３）１）　　；０．２９　（ｄ　、　３Ｈ）　
　ｉ　０．６０　（ｄ　、　３１１）及び０．７８　（
ｄ　。

〜３Ｈ，４Ａｎｓａ環メチル基）　　；　１．４０　（
ｄ　、　〜３Ｈ，，Ｈ−３０）においてのみである。

■川。

トルエン中新しく調製した８−０−ピバロイル−３−（
４−（２，４，６−）リメチルベンジル）−ヒヘラジニ
ル〕−リファマイシンＳ■の１０％溶液を圧力容器中で
１７０°Ｃにて１５分間加熱する。次にトルエンを蒸発
せしめる。残渣をメタノール／水から結晶化する。２回
の結晶化の後に得られる結晶は融点１７５°Ｃを有し、
構造要素−Ａ、−Ａｚ−。

Ａ３　　Ａ４−及び−八、−Ａ６−がそれぞれビニレン
基であり、Ｘが＞Ｎ−であり、Ｒ＋が水素であり、Ｒ２
がアセチル基であり、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合
を構成し、ａｌｋがメチレン基であり、Ｒ６が２，４．
６−）リメチルフェニル基であり、そしてＲ７が水素で
ある式（Ｉ）の１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１
５−オキシ−３−（４−（２、４、６−トリメチルベン
ジル）−１−ピペラジニル］−リファマイシンである。

出発物質は例えば次の様にして製造することができる。

ａ）１．５ｇのピバリン酸塩化物（１，１３当量）を、
１００戚のピリジン中１０ｇの３−（４−（２，４゜６
−トリメチルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リファ
マイシンＳの溶液に撹拌しながら滴加し、そして全体を
２ｆｆ”Ｃにて１０分間反応せしめる。次に、この反応
混合物に１０ｄのメタノールを加え、そして全体をさら
に１時間撹拌し、そして次に真空蒸。

発により濃縮乾燥する。残渣を酢酸エチルに溶解し、そ
してこの酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液及
び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＮａｔＳ０４によ
り乾燥し、そして蒸発濃縮する。８０−ピバロイル−３
−（４−（２，４，６７トリメチルベンジル）−１−ピ
ペラジニル〕−リファマイシンＳが残り、このものはエ
ーテルから結晶化して、融点１９１°Ｃ〜１９３°Ｃ（
分解）を存する青黒色結晶となる。（約１６２°Ｃにて
、そして再び約１７５°Ｃにて焼結する。） ｂ）得られたキノンをテトラ、ヒドロフランに溶解し、
そして十分に撹拌しながら、この溶液に過剰の亜鉛粉末
を添加し、反応混合物が黄色になるまでＩＮ塩酸を滴加
する。次に反応混合物を濾過し、このテトラヒドロフラ
ン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして低温での真空蒸発により迅速
に濃縮する。黄色残渣は８−０−ピバロイル−３−Ｃ４
−（２，４，６−）リメチルベンジル）−１−ピペラジ
ニル〕−リファマイシンＳ■から成り、このものはこの
形で環形成反応のために直接使用することができる。こ
の物質はエーテルから結晶化して、融点的１６５°Ｃ（
分解）の橙黄色結晶となる。

貫■。

８ｍの２−メトキシエタノール中１，８−ジー０−ピバ
ロイル−３−〔２−メチル−４−（２。

４．６−１−リメチルベンジル）−ピペラジン−１−イ
ル〕−リファマイシンの溶液を窒素のもとて還流加熱す
る。５時間加熱した後、溶剤を真空除去する。粗生成物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、酢酸エチル／ヘキサン＝１：４〜２：３によ
り溶出する。構造要素−＾Ｉ　　ＡＺ　　、　　Ａ３−
＾４−及び−Ａ、−八、−がそれぞれビニレン基であり
、Ｒ，がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり
、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構成し、ａｌｋが
メチレン基であり、Ｒ６が２，４．６−）リメチルフェ
ニル基でありそしてＲ７がメチル基である式（Ｉ）の８
−Ｏ−ピバロイル−ー１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−〔２−メチル−４−（２。

４　、６−）リメチルベンジル）−ピペラジン−１−イ
ル〕−リファマイシンが得られる。

異仕体人（ピペラジン環のＲ？（＝メチル）−含有Ｃ原
子に関して）：融点１４０’Ｃ（分解）：ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、　ＣＤ、００）　＝６．８０　（Ｓ　、　２
Ｈ）　。

異住生旦（ピペラジン環のＲ１（＝メチル）−含有Ｃ原
子に関して）：融点１４０°Ｃ（分解）：ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、　ＣＤＪＤ）　＝６．８５　（ｓ　、　２Ｈ
）。

出発物質は次の様にして製造することができる。

室温にて、１６０威のテトラヒドロフラン中１．３４ｇ
（５，７５ｍｍｏｆｆｉ　）の１−トリメチル−３−メ
チル−ピペラジン及び１．１７ｄ（８，１７ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミンの混合物を、１６０ｄのテトラヒド
ロフラン中４．４５ｇ　（５，７５ｍｍｏｆｆｉ　）の
３−プロモーリファマイシンＳの溶液に、速い滴加速度
で滴加する。１０分間の後、反応混合物中に出発別室が
もはや存在しないことが薄層クロマトグラフィーにより
示される。

減圧下で溶剤を除去し、そして暗色の固体残渣を得、こ
れをシリカゲルフラッシュカラムにおいて溶離剤として
塩化メチレン及び４％メタノールを用いてクロマトグラ
フ処理する。こうして、３−〔２−メチル−４−（２，
４，６−）リメチルベンジル）ニビベラジンー１−イル
］−リファマイシンＳが得られる。Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０
Ｍｔｌｚ、　ＣＤ３０Ｄ）　　：６．７８　（２Ｈ、ｓ
　）。

メタノール／水（各１０ｄ）中２．１４　ｇ　（１０９
，８ｍｍｏ！りのアスコルビン酸ナトリウムの溶液を、
４０ｍ１のメタノール中１　ｇ　（１，０８ｍｍｏｊ！
　）の３−〔２−メチル−４−（２、４、６−トリメチ
ルベンジル）−ピペラジニル〕−リファマイシンＳの溶
液に室温にて滴加する。添加が完了した時、反応混合物
を１時間撹拌し、色が赤からオレンジ色に変化する。

１０％メタノール／塩化メチレンでの薄層クロマトグラ
フィーは、出発物質がもはや存在しないことを示す。不
溶物を濾去し、そして濾液を迅速に蒸発濃縮乾燥する。

残渣を塩化メチレンとＮａＨＣＯ，飽和溶液との間で分
配する。有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、ピペラジン環のＲ
７（＝メチル）−含有Ｃ原子に関するジアステレオアイ
ソマーの一部分としてヒドロキノン形（ＳＶ）を黄色固
体として得る。Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ
）　　：　６．９９　（ｓ　、　２１１．異性体Ａ）　
　：　６．９５　（ｓ　、　２Ｈ１異性体Ｂ）。

０°Ｃにおいて、２５■のジメチルアミノピリジン及び
０．３２ｄのトリエチルアミンを、２０ｄの塩化メチレ
ン中１．０２ｇ　（１，０８ｍｍｏｌ）の３−〔２−メ
チル−４−（２、４、６−）リメチルベンジル〕−ピペ
ラジン−１−イル〕−リファマイシンＳ■の溶液に加え
、そして次に、６ｄの塩化メチレン中０．２７＋ｄ！　
（２，２０ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを滴加する。

反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣ１溶液に
より洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。粗
生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、溶液剤として酢酸エチル／ヘキサン３：１を
用いながら分離する。こうして、１゜８−ジー０−ピバ
ロイル−３−〔２−メチル−４−（２，４，６−１−ジ
メチルベンジル）−ピベラ異性体を得る。

異庄生へ：　ＮＭ　Ｒ（２７０ＭＩＩｚ、　ＣＤ３０Ｄ
）　　：　６．８　（ｓ　。

２Ｈ）　　；　１．８１　（ｓ　、　３１１）。Ｒｅ　
＝０．７６、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）。

異性生旦：　Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、　ＣＩｈ０Ｄ
）　　：　６．７５　（ｓ　。

２Ｈ）　　；　１．７　（ｓ　、３Ｂ）。Ｒｔ　＝０．
７１、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）。

籠。

例工９の５０■の異性体Ａ、　１０ｍｇのＰｔ０Ｚ、０
．０２ｄの酢酸及び２戚の酢酸エチルの溶液を５０Ｐｓ
　ｔの水素で４時間水素化する。触媒を濾去し、そして
わずかにオレンジ色の生成物を濃縮し、そして次にシリ
カゲル上で溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１
〜１：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。エーテルと共にすりつぶした後、Ｎ　、　１
５　、１６　、１７　、１Ｂ　、　１９　、２８　、２
９−オクタヒドロ−１−デオキシ−１５−デオキソ−１
゜１５−オキシ−８−０−ピバロイル−３−〔２−メチ
ル−４−（２，４，６−トリメチルベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル〕−リファマイシンを得る。融点１４０
°Ｃ〜１４２°Ｃ，ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ５Ｏ
Ｄ）　：５．７６（ｓ、１■）　　；２．８１　（ｂｒ
、　ｄ、　２）１）及び２．２８　（ｂｒ。

ｔ、　２Ｈ）。

肚。

例えば出発物質の製造について例１に記載した方法と同
様にして１．８−ジー０−ピバロイル−３−（４−（４
−ペンテン−１−イル）−１−ピペラジニル〕−リファ
マイシンから、構造要素Ａ、−＾Ｚ　　＋　　Ａ３−八
、−及び−Ａ、　−Ａ、−がそれぞれビニレン基であり
、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基あり、Ｒ１が
ピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、Ｒ３及
びＲ４が一緒になって結合を構成し、Ｒ５が３−ブテニ
ル基であり、そしてＲ１が水素である式（１）の８−０
−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１
５オキシ−３−（４−（４−ペンテン−１−イル）−１
−ピペラジニル〕−リファマイシンを得る。

この化合物はメタノールから結晶化して融点１４０°Ｃ
の板状結晶となる。Ｃｓ＋ＨｂｑＮｚＯ＋□；分子量９
１５（測定値、ＭＳ　、　ＤＣＩ）。’　Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｈ）　　ニオレ
フイン性側鎖のシグナル、マルチプレット、１．５８　
（２Ｈ）　、２．０９　（２Ｂ）、２．４８　（２Ｈ）
そしてさらに４．９５　（Ｈ−２５のｄと共に、２１１
と共に）　、５．０４　（ＩＨ）及び６．８６　（ＬＨ
）ｐｐｍ。

！ 例えば先行例に記載したのと同様にして下記の化合物を
製造することができる。

８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−（４−（２，３−ジメチルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシン； ８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−（４−（２，６−ジメチルベン
ジル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシン； ８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−トリメチ
ルフエニル）−エチル〕−ピベラジン−１−イル〕−リ
ファマイシン； ８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−（４−（１−（２。

４．６−トリメチルフエニル）−エチルツーピペラジン
−１−イル〕−リファマイシン；８−０−ピバロイル−
１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３
−（４−Ｃ２−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−
イル〕−リファマイシン； ８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−（４−（２、４、６−１−リメチル
フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシン
。

罰。

活性成分として例えば、構成、要素−Ａ、−＾２−Ａ３
　　Ａ４−及び−＾、−＾、−がそれぞれエチレン基で
あり、Ｘが＞Ｎ−であり、ａｌｋがメチレン基でアリ、
Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチ、ル基であり
、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合を構成し、Ｒｓが２
　、４　、６−）リメチルフエニル基でありそしてＲ１
が水素である式（Ｉ）の化合物２５０■の活性成分とし
て含有するカプセルを次の様にして製造することができ
る。

！（カプセル１０００回分）： 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０．０　ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　５０．０　ｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　１５．０　ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　５．０ｇエタノール　　　　
　　　　　　　　適当量活性成分及びコーンスターチを
混合し、そしてこの混合物を５０ｄのエタノール中ポリ
ビニルピロリドンの溶液により湿らせる。湿った混合物
を３鵬目の篩に通し、そして４５°Ｃにて乾燥する。乾
燥顆粒を１ＦＭ１目の篩に通し、そして５ｇのステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。この混合物を０．３２０
ｇずつサイズＯドライフィルカプセルに導入する。

例１〜２２に従って製造される他の化合物も同様にして
活性成分として使用することができる。

のへの の モ 化 金　　物 Ｅ　Ｄｓ・ （■／ｋｇ　ｐ、ｏ、）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−
   及び−Ａ＿５−Ａ＿６−はそれぞれエチレン基又はビニ
   レン基であり、あるいは要素−Ａ＿１−Ａ＿２−及び−
   Ａ＿３−Ａ＿４−はそれぞれエチレン基でありそして−
   Ａ＿５−Ａ＿６−はビニレン基であり、Ｘは▲数式、化
   学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり、ここでＲ＿６はアルキル基又は水素で
   あり、ａｌｋは脂肪族炭化水素基又は結合であり、Ｒ＿
   １は水素又はアシル基であり、Ｒ＿２は水素又はアセチ
   ル基であり、Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になって結合を構
   成するか又はそれぞれ水素であり、Ｒ＿５は水素、環状
   脂肪族炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基で
   あり、そしてＲ＿７は水素又はアルキル基であり、但し
   −Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−及び−Ａ＿５
   −Ａ＿６−がそれぞれビニレン基である場合にはＸは▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１は水素
   又はトリアルキルアセチル基であり、Ｒ＿２は水素又は
   アセチル基であり、Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になって結
   合を構成し、そしてａｌｋはメチレン基であり、Ｒ＿５
   は２，６−ジメチル−４−アルキルフェニル基以外であ
   る）で表わされる化合物、及びその塩。 ２、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が前記の意味
   を有し、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、ａｌｋがアル
   キレン基であり、Ｒ＿１が水素又はアシル基であり、Ｒ
   ＿５が水素、シクロアルキル基又はアリール基であり、
   そしてＲ＿７が水素である、請求項１に記載の式（ I
   ）の化合物及びその塩。 ３、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が前記の意味
   を有し、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ＿６
   が水素又はアルキル基であり、ａｌｋがアルキレン基、
   アルケニレン基又はアルキニレン基であり、ここで多重
   結合はピペラジン窒素（Ｘ＝▲数式、化学式、表等があ
   ります▼）に対してα−位より高位に存在し、Ｒ＿１が
   非置換の又はハロゲンによりもしくはフェニルにより置
   換されたアルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル又は単
   環式５員もしくは６員モノアザ−、モノオキサ−もしく
   はモノチア−アロイル、アルコキシカルボニル、あるい
   は非置換の又はアルキルによりモノ−もしくはジ−置換
   されたアミノカルボニルであり、Ｒ＿５が水素、シクロ
   アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、フェ
   ニル、ビフェニル、ナフチル、単環式５員又は６員モノ
   アザ−、モノオキサ−又はモノチア−アルキルであり、
   そしてＲ＿７が水素又はアルキルであり、芳香族基のそ
   れぞれは他とは独立に置換されていないか、又はハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイル
   オキシ、トリフルオロメチル及び／もしくはニトロによ
   り置換されている、請求項１に記載の式（ I ）の化合
   物及びその塩。 ４、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が前記の意味
   を有し、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ＿６
   が水素又はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルであり、ａｌｋがＣ
   ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキレン、Ｃ＿３〜Ｃ＿７アルケニ
   レン又はＣ＿３〜Ｃ＿７アルキニレンであり、ここで多
   重結合はピペラジン窒素に対してα−位より高位に存在
   し、Ｒ＿１が非置換の又はハロゲンによりもしくはフェ
   ニルにより置換されたＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイル、ベ
   ンゾイル、ナフトイル又は単環式５員もしくは６員モノ
   アザ−、モノオキサ−もしくはモノチア−アロイル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７アルコキシカルボニル、あるいは非置換の
   又はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルによりモノ−もしくはジ−
   置換されたアミノカルボニルであり、Ｒ＿５が水素、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロ
   アルケニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキニル、フェニ
   ル、ビフェニリル、ナフチル、ピロリル、Ｎ−Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７アルキルピロリル、ピリジル、１−オキシドピリ
   ジル、フリル又はチエニルであり、そしてＲ＿７が水素
   又はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルであり、芳香族基のそれぞ
   れは他とは独立に置換されていないか、又はハロゲン、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ、
   ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルオキシ、トリ
   フルオロメチル及び／もしくはニトロによりモノ−もし
   くはポリ−置換されている、請求項１に記載の式（ I
   ）の化合物及びその塩。 ５、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が前記の意味
   を有し、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、ａｌｋがＣ＿
   １〜Ｃ＿７アルキレンであり、Ｒ＿１が非置換の又はハ
   ロゲンによりもしくはフェニル（このフェニルはハロゲ
   ン、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキ
   シ、ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルオキシ、
   トリフルオロメチル及び／又はニトロを含有することが
   できる）により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿８アルカノイル
   、非置換の又はハロ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル−、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿８アルカノイルオキシ−、トリフルオロメチル−及び
   ／又はニトロ−により置換されたベンゾイル、ナフトイ
   ル又は単環式５員もしくは６員モノアザ−、モノオキサ
   −もしくはモノチア−アロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコ
   キシカルボニル、あるいは非置換の又はＣ＿１〜Ｃ＿７
   アルキルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカ
   ルボニルであり、Ｒ＿５が水素、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロ
   アルキル、又はフェニル、ビフェニリルもしくはナフチ
   ルであってこれらのそれぞれは置換されていないか又は
   ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルオ
   キシ、トリフルオロメチル及び／もしくはニトロにより
   モノ−もしくはポリ−置換されており、そしてＲ＿７が
   水素である、請求項１に記載の式（ I ）の化合物及び
   その塩。 ６、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が前記の意味
   を有し、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ＿６
   が水素又はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルであり、ａｌｋがＣ
   ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキレン、例えばＣ＿１〜Ｃ＿７ア
   ルキレン、Ｃ＿３〜Ｃ＿７アルケニレン又はＣ＿３〜Ｃ
   ＿７アルキニレンであり、ここで多重結合はピペラジン
   窒素に対してα−位より高位に存在し、Ｒ＿１が水素又
   はＣ＿３〜Ｃ＿６アルカノイルであり、Ｒ＿５が水素、
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロ
   アルケニル、又はフェニル、ビフェニリル、ナフチル、
   チエニル、フリルもしくはピリジルであってこれらのそ
   れぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ及び／もしく
   はトリフルオロメチルにより置換されており、そしてＲ
   ＿７が水素又はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルである、請求項
   １に記載の式（ I ）の化合物及びその塩。 ７、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−、Ｒ＿３及びＲ＿４が前記の意味を有し、
   Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１がＣ＿３〜Ｃ＿
   ６アルカノル、特にピバロイルであり、Ｒ＿２がアセチ
   ルであり、一方においてａｌｋがＣ＿３〜Ｃ＿７アルキ
   レン、例えば２−メチル１，３−プロピレンであり、そ
   してＲ＿５水素であり、あるいは他方においてａｌｋが
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキレン、特にメチレンであり、そし
   てＲ＿５がＣ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル、例えばシク
   ロヘキシル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルケニル、例えば
   シクロヘキサ−３−エン−１−イル、置換されていない
   か又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルにより特にメチルにより
   置換されているフェニル、例えば２，５−ジメチル−又
   は２，４，６−トリメチル−フェニル、ビフェニリル、
   例えば４−ビフェニリル、ナフチル、例えば２−ナフチ
   ル、あるいはチエニル、例えば２−チエニルであり、そ
   してＲ＿７は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、例えば
   メチルである、請求項１に記載の式（ I ）の化合物及
   びその塩。 ８、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−、−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−、Ｒ＿３及びＲ＿４が前記の意味を有し、
   Ｒ＿１が水素又はＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイル、特に分
   岐したＣ＿３〜Ｃ＿６アルカノイルであり、Ｒ＿２がア
   セチルであり、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、ａｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿７アルキレン、特にＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキレンであり、Ｒ＿５が水素、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿７シクロアルキル、又はフェニル、ビフェニリルも
   しくはナフチルであってこれらのそれぞれは置換されて
   いないか又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはハロゲン
   によりモノ−もしくはポリ−置換されており、そしてＲ
   ＿７が水素である、請求項１に記載の式（ I ）の化合
   物及びその塩。 ９、要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−及び
   −Ａ＿５−Ａ＿６−が前記の意味を有し、Ｒ＿１が分岐
   したＣ＿３〜Ｃ＿６アルカノイル、例えばピバロイルで
   あり、Ｒ＿２がアセチルであり、Ｒ＿３及びＲ＿４が前
   記の意味を有し、Ｘが▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、ａｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレン、例えば
   メチレンであり、Ｒ＿５がＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキ
   ル、例えばシクロヘキシル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアル
   ケニル、例えばシクロヘキシ−３−エン−１−イル、又
   はメチルのごときＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルによりモノ−
   もしくはポリ−置換されている、例えばジ−もしくはト
   リ−置換されているフェニル、例えば２−メチルフェニ
   ル、２，３−、２，５−もしくは２，６−ジメチル−フ
   ェニル、又は２，４，６−トリメチルフェニルであり、
   そしてＲ＿７が一方において水素であり、又は他方にお
   いてＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、例えばメチルである、請
   求項１に記載の式（ I ）の化合物及びその塩。 １０、構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４
   −及び−Ａ＿５−Ａ＿６−並びに変化因子Ｒ＿３及びＲ
   ＿４が前記の意味を有し、ａｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キレン、例えばメチレン、２，３−プロピレン又は２−
   メチル−１，３−プロピレンであり、Ｒ＿１が水素又は
   分岐したＣ＿３〜Ｃ＿６アルカノイル、例えばピバロイ
   ルであり、Ｒ＿２がアセチルであり、Ｘが▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、Ｒ＿５が水素、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿６シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニ
   ル又は２，４，６−トリＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェニ
   ル、例えば２，４，６−トリメチルフェニルであり、そ
   してＲ＿７が水素である、請求項１に記載の式（ I ）
   の化合物及びその塩。 １１、構造因子−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４
   −及び−Ａ＿５−Ａ＿６−が前記の意味を有し、Ｘが▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２が水素
   又はアセチルであり、Ｒ＿３及びＲ＿４が一緒になって
   結合を構成し、そして一方においてａｌｋがＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキレン、特に２−メチル−１，３−プロピレン
   であり、そしてＲ＿５が水素であり、あるいは他方にお
   いてａｌｋがメチレンであり、そしてＲ＿５が２，４，
   ６−トリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェニル、特に２，
   ４，６−トリメチルフェニルであり、そして各場合にお
   いてＲ＿７が水素である、請求項１に記載の式（ I ）
   の化合物及びその塩。 １２、構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４
   −及び−Ａ＿５−Ａ＿６−が前記の意味を有し、Ｘが▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２がアセ
   チルであり、Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になって結合を構
   成し、又はそれぞれ水素であり、そして一方においてａ
   ｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレン、特に２−メチル−１
   ，３−プロピレンであり、そしてＲ＿５が水素であり、
   あるいは他方においてａｌｋがメチレンであり、そして
   Ｒ＿５が２，４，６−トリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルフ
   ェニル、特に２，４，６−トリメチルフェニルであり、
   そしてＲ＿７が各場合においてＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、例えばメチルである、請求項１に記載の式（ I ）の
   化合物及びその塩。 １３、構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４
   −及び−Ａ＿５−Ａ＿６−がそれぞれビニレンであり、
   又は要素−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−がブタ−
   １，３−ジエン−１，４−ジイルであり、そして−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−がエチレンであり、Ｘが▲数式、化学式、
   表等があります▼であり、ａｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キレン、特にメチレン又は２，３−プロピレンであり、
   Ｒ＿１が分岐したＣ＿３〜Ｃ＿６アルカノイル、特にピ
   バロイルであり、Ｒ＿２がアセチルであり、そしてＲ＿
   ３及びＲ＿４が一緒になって結合を構成し、そしてＲ＿
   ５が水素、又はさらにシクロヘキシルもしくはフェニル
   であり、そしてＲ＿７が水素である、請求項１に記載の
   式（ I ）の化合物及びその塩。 １４、構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４
   −及び−Ａ＿５−Ａ＿６−がそれぞれビニレンであり、
   又は要素−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−がブタ−
   １，３−ジエン−１，４−ジイルであり、そして−Ａ＿
   ５−Ａ＿６−がエチレンであり、Ｘが▲数式、化学式、
   表等があります▼であり、Ｒ＿１が水素又は分岐しした
   Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルカノイル、特にピバロイルであり、
   Ｒ＿２がアセチルであり、Ｒ＿３及びＲ＿４が一緒にな
   って結合を構成し、ａｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレン
   、特に２−メチル−１，３−プロピレンであり、そして
   Ｒ＿５が水素であり、あるいはａｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ＿５が２，
   ４，６−トリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェニル、特に
   ２，４，６−トリメチルフェニルであり、そしてＲ＿７
   が水素である、請求項１に記載の式（ I ）の化合物及
   びその塩。 １５、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、
   −Ａ＿１−Ａ＿２−及び−Ａ＿３−Ａ＿４がそれぞれエ
   チレンであり、そして−Ａ＿５−Ａ＿６−がビニレン又
   はエチレンであり、Ｒ＿１が分岐したＣ＿３〜Ｃ＿６ア
   ルカノイル、特にピバロイルであり、Ｒ＿２がアセチル
   であり、Ｒ＿３及びＲ＿４が一緒になって結合を構成し
   、又はそれぞれ水素であり、一方においてａｌｋがＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ
   ＿５が２，４，６−トリメチルフェニルであり、そして
   他方においてａｌｋがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレン、特に
   ２−メチル−１，３−プロピレンであり、そしてＲ＿５
   が水素であり、そしてＲ＿７が水素である、請求項１に
   記載の式（ I ）の化合物及びその塩。 １６、−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−及び−
   Ａ＿５−Ａ＿６−がそれぞれエチレンであり、Ｘが▲数
   式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１がピバロ
   イルであり、Ｒ＿２がアセチルであり、Ｒ＿３及びＲ＿
   ４が一緒になって結合を構成し、又はそれぞれ水素であ
   り、ａｌｋ−Ｒ＿５が２，４，６−トリメチルベンジル
   であり、そしてＲ＿７が水素である、請求項１に記載の
   式（ I ）の化合物及びその塩。 １７、１６，１７，１８，１９−テトラヒドロ−８−Ｏ
   −ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１
   ５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−トリメチルベン
   ジル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシンであ
   る請求項１に記載の化合物又はその塩。 １８、１６，１７，１８，１９，２８，２９−ヘキサヒ
   ドロ−８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−ト
   リメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−リファ
   マイシンである請求項１に記載の化合物及びその塩。 １９、Ｎ，１５，１６，１７，１８，１９，２８，２９
   −オクタヒドロ−８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−
   １５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，
   ４，６−トリメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル
   〕−リファマイシンである請求項１に記載の化合物又は
   その塩。 ２０、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（１−ナフチル−
   メチル）−ピペラジン−１−イル〕−リファマイシンで
   ある請求項１に記載の化合物又はその塩。 ２１、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−（４−イソブチル−ピペ
   ラジン−１−イル〕−リファマイシンである請求項１に
   記載の化合物又はその塩。 ２２、Ｎ，１５，１６，１７，１８，１９，２８，２９
   −オクタヒドロ−８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−
   １５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−イソブ
   チル−１−ピペラジニル）−リファマイシンである請求
   項１に記載の化合物又はその塩。 ２３、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（フェニルベンジ
   ル）−１−ピペラジニル〕−リファマイシンである請求
   項１に記載の化合物又はその塩。 ２４、Ｎ，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒド
   ロ−８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキ
   ソ−１，１５−オキシ−３−〔４（２，４，６−トリメ
   チルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リファマイシン
   である請求項１に記載の化合物又はその塩。２５、Ｎ，
   １５−ジヒドロ−８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−
   １５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，
   ４，６−トリメチルベンジル）−１−ピペラジニル〕−
   リファマイシンである請求項１に記載の化合物又はその
   塩。 ２６、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，５−ジメチ
   ルベンジル）−１−ピペラジニル〕−リファマイシンで
   ある請求項１に記載の化合物又はその塩。 ２７、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−（４−ベンジル−１−ピ
   ペラジニル〕−リファマイシンである請求項１に記載の
   化合物及びその塩。 ２８、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−（４−シクロヘキシルメ
   チル−１−ピペラジニル〕−リファマイシンである請求
   項１に記載の化合物又はその塩。 ２９、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（シクロヘキサ−
   ３−エン−１−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−リ
   ファマイシンである請求項１に記載の化合物又はその塩
   。 ３０、８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオ
   キソ−１，１５−オキシ−３−〔２−メチル−４−（２
   ，４，６−トリメチルベンジル）−ピペラジン−１−イ
   ル〕−リファマイシンである請求項１に記載の化合物又
   はその塩。 ３１、Ｎ，１５，１６，１７，１８，１９，２８，２９
   −オクタヒドロ−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，
   １５−オキシ−８−Ｏ−ピバロイル−３−〔２−メチル
   −４−（２，４，６−トリメチルベンジル）−ピペラジ
   ン−１−イル〕−リファマイシンである請求項１に記載
   の化合物又はその塩。 ３２、（１６Ｓ）異性体の形である請求項１〜３１のい
   ずれか１項に記載の化合物。 ３３、（１６Ｒ）異性体の形である請求項１〜３１のい
   ずれか１項に記載の化合物。 ３４、アスコルビン酸塩の形の請求項１〜３３のいずれ
   か１項に記載の化合物。 ３５、医薬として許容される塩の形の請求項１〜３３の
   いずれか１項に記載の化合物。 ３６、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物又
   はその医薬として許容される塩を常用の助剤又は添加剤
   と共に含有する医薬製剤。 ３７、請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 ａ）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である式（
   I ）の化合物及びその塩の製造のために、次の式（II
   ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼である
   ） で表わされる化合物又はその塩を、次の式（IIｂ）：Ｚ
   −ａｌｋ−Ｒ＿５（IIｂ） （式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシである） で表わされる化合物と反応せしめ；あるいは、ｂ）Ｒ＿
   ２がアセチルであり、そしてＲ＿３及びＲ＿４が一緒に
   なって結合を構成している式（ I ）の化合物及びその
   塩の製造のために、次の式（III）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１′はアシルであり、そしてＲ＿１″は水
   素又はアシルである） で表わされる化合物を環化し；あるいは、 ｃ）次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物を環化し； そして所望により、前記の方法又は他の方法により得ら
   れる式（ I ）の化合物又はその塩を本発明の他の化合
   物又はその塩に転換し、あるいは前記の方法により得ら
   れる式（ I ）の遊離化合物を塩に、そして／又はこの
   方法により得られる塩を式（ I ）の遊離化合物に又は
   異る塩に転換し、そして所望によりこの方法によって得
   られる異性体の混合物を分離する； ことを含んで成る方法。