FI74007C - Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom laekemedelsaktivaemnen avsedda pyrimido/1,6-a/indol-5- aettiksyraderivat. - Google Patents

Description

74007

Menetelmä uusien, lääkeaineiden tehoaineiksi tarkoitettujen pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, säsom läkemedels-aktivämnen avsedda pyrimido[l,6-a]indol-5-ättiksyraderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, lääkeaineiden tehoaineiksi tarkoitettujen pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahap-pojohdannaisten, joiden kaava on .A.__/Y*2

IPh II II

m m m vv\ Y ii (».

vv jossa Ri on substituoimaton tai halogeenilla, alempialkyyIillä, alempialkoksilla, alempialkyylitiolla, halogeenialempi-alkyylitiolla, alempialkaanisulfinyylillä, alempialkaanisul-fonyylillä ja/tai sulfamoyylillä mono- tai disubstituoitu fe-nyyli, pikolinyyli tai tienyyli, R2' on karboksi, alempial-koksikarbonyyli tai karbamoyyli, 1,2-fenyleenirengas Ph on substituoimaton tai mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä ja/tai alempialkoksilla, ja pisteviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta, ja "alempi" tarkoittaa, että vastaavat tähteet voivat sisältää enintään 7 hiiliatomia, ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, yhdiste, jonka kaava on / - Π1 -D1 i*h 9 9 22 o (IVa),

Y ^ CK2CH2NH-C-R1 K

jossa Ph, Ri ja ϊ^' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, syklisoidaan happamen katalysaattorin läsnäollessa, 2 74007 tai b) kaavan X mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa

A_/VCN

•Ph 5 8 (X), vy\ vy jossa Ph ja R]_ tarkoittavat samaa kuin edellä, syanoryhmä muunnetaan, tarvittaessa sopivan hapon tai emäksen avulla, hydrolysoimalla karboksiryhmäksi R2'/ alkoholysoimalla alem-pialkanolin avulla alempialkoksikarbonyyliksi R2' tai ammono-lyysillä karbamoyyliksi R21» ja tarvittaessa suoritetaan seu-raavat lisäreaktiot: - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2' on alempialkoksikarbonyyli tai karbamoyyli ja pis-teviita tarkoittaa kaksoissidosta, ja Ri ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan 1' mukainen yhdiste A._/01½-¾ ί Phil Γι (If) • Y ί

vY

tai sen suola, dehydrataan dehydrausainetta, kuten palladium-hiilikatalyyttiä käyttämällä siten, että lohkaistaan vetyä ja samanaikaisesti muodostetaan lisäsidos, - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R2' tarkoittaa karboksyyliä ja Ri ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, tarvittaessa sopivan emäksen tai hapon läsnäollessa, sellainen edellä saatu kaavan I mukainen yhdiste, missä R21 tarkoittaa almpialkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, tai sen suola, tai - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R2' tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä ja Ri ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, esteröidään alempialkanolin kanssa sellainen kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, missä R21 tarkoittaa karboksyyliä, tai 3 74007 - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä Ri tarkoittaa karbamoyyliä ja ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan, missä R^' tarkoittaa karboksyyliä, reagoida ammoniakin kanssa, tai - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R^ tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu alempialkyylitiol-la ja R2' ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään sopivan pelkistysaineen avulla sellainen kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, missä R\ on alempialkyylisulfonyylil-lä tai -sulfinyylillä substituoitu fenyyli, tai - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu alempialkyylisulfi-nyylillä tai -sulfonyylillä, ja R2' ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan sopivan hapetusaineen avulla sellainen kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, missä R^ on alem-pialkyylitiolla substituoitu fenyyli, ja - haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste sopivaksi happoadditio- tai emässuolakseen ja/tai suola muutetaan toiseksi suolaksi tai vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Edellä olevassa selostuksessa tarkoitetaan "alemmilla" orgaanisilla ryhmillä tai yhdisteillä sellaisia, joissa on korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 hiiliatomia.

Edellä ja jäljempänä käytetyillä yleismääritelmillä on tämän selostuksen rajoissa ennen kaikkea seuraavat merkitykset.

Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli ja edelleen pentyyli, heksyyli tai heptyyli.

Alempialkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopropyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sek.-butyyli-oksi tai tert.-butyylioksi.

Alempialkyylitio on esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli- tai n-heptyylitio ja alem-pialkaanisulfinyyli- tai -sulfonyyliryhmä on esim. metaani-, etaani- tai n-propaanisulfinyyli tai -sulfonyyli.

Halogeeniatomeiksi sopivat esim. sellaiset, joiden jär- 4 74007 jestysluku on korkeintaan 35, kuten fluori, kloori ja bromi.

Halogeenialempialkyylitioryhmä on esim. kloorimetyyli-, kloorietyyli- tai klooripropyylitio tai joku vastaavista fluori- tai bromialempialkyylitioryhmistä.

Alempialkoksikarbonyyliryhmä on esim. metoksi-, etoksi-, n-propyylioksikarbonyyli ja edelleen butyylioksi-, pentyyli-oksi-, heksyylioksi- tai heptyylioksikarbonyyliryhmä.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdsisteiden suoloiksi sopivat ennen kaikkea farmseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten happoadditiosuolat ja/tai kun ryhmä 1*2' on karboksi, sisäiset suolat tai emästen kanssa muodostetut suolat. Sopivia happoadditiosuoloja muodostavat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten mineraalihapot, tai orgaaniset hapot, kuten sulfamiinihapot, esim. sykloheksyylisulfamiinihappo, dikar-boksyylihapot, jotka voivat olle tyydyttyinättömiä, karbok-syylihapot, jotka voivat olla lisäksi substituoituja hydrok-silla ja sisältää lisäksi okso- ja/tai karboksiryhmiä, tai sulfonihapot. Mineraalihappoja ovat esim. rikkihappo tai ha-logeenivedyt, kuten bromivety tai kloorivety. Mahdollisesti tyydyttymättöminä dikarboksyylihappoina tulevat kysymykseen esim. oksaalihappo, malonihappo, fumaarihappo tai maleiini-happo ja karboksyylihappoina, jotka voivat olla lisäksi subs-tituoituja hydroksilla ja sisältää lisäksi okso- ja/tai karboksiryhmiä, voidaan käyttää esim. viinihappoa, omenahappoa, palorypälehappoa tai sitruunahappoa. Sulfonihapoiksi sopivat esim. bentseeni-, p-tolueeni- tai metaanisulfonihappo.

Sopivia emässuoloja ovat esim. metallisuolat, kuten alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium-, kalium-tai magnesiumsuolat, siirtymämetallisuolat, kuten sinkki- tai kuparisuolat, tai suolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai substituoitujen orgaanisten amiinien kanssa, joita ovat morfoliini, tiomorfoliini, piperidiini, pyrrolidiini, mono-, di- tai trialempialkyyliamiinit, tai mono-, di- tai trihyd-roksialempialkyyliamiinit, kuten mono-, di- tai trietanoli-amiini. Sopivia monoalempialkyyliamiineja ovat esim. etyyli-tai tert.-butyyliamiini. Sopivia dialempialkyyliamiineja ovat esim. dietyyli- tai dipropyyliamiini ja sopivia trialempial- 5 74007 kyyliamiineja ovat esim. trietyyli-, tributyyliamiini tai dimetyylipropyyliamiini.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on varsinkin selvä kipulääkevai-kutus (analgeettinen), joka voidaan osoittaa esim. etikkahap-po-Writhing-syndrooman avulla rotilla annostuksella noin 1-30 mg/kg p.o. ja fenyyli-p-bentsokinoni-Writhing-syndrooman avulla hiirillä annostuksella noin 1-30 mg/kg p.o.

Seuraavilla kaavan I mukaisille yhdisteille saatiin fe-nyyli-p-bentsokinoni-Writhing-testimallissa analgeettisen vaikutuksen määrittämiseksi, seuraavat ED50~arvot (mg/kg): 7-metoksi-l-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]in-doli-5-etikkahappo : 3, 7-fluori-1-(p-metyylitiofenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]-indoli-5-etikkahappo : 2, 7-fluori-1-(p-metyylitiofenyyli)-3,4-dihydro-pyr imido[1,6-a]-indoli-5-etikkahapon etyyliesteri : 5, 1-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indoli-5-etikkahappo:15, 7-fluori-1-(p-metaanisulfinyylifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimi-do[l,6-a]indoli-5-etikkahappo : 12, 7-fluori-1-(p-metyylitiofenyyli)-pyrimido[1,6-a]indoli-5-etikkahappo-etyyliesteri : 3, l-(2-tienyyli)-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahap-po : 5.

Lisäksi yhdisteillä on selvä tulehduksia ja nivelreumaa hillitsevä vaikutus, joka voidaan osoittaa kaoliinikäpälä-ödeemaa estävänä vaikutuksena normaalirotilla annostuksella noin 10-100 mg/kg p.o. ja karrageeniini-käpäläödeemaa estävänä vaikutuksena rotilla (menetelmä: Pasquale et ai.. Agents and Actions, 5, 256 (1976)) annostuksella noin 3-300 mg/kg p.o.

Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet estävät kaoliinikä-päläödeemaa hiirillä, joilla on adjuvanttiniveltulehdus, kun yhdisteitä annetaan parantavassa tarkoituksessa neljä kertaa noin 10-100 mg/kg p.o.

Näin ollen kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat varsinkin tulehdussairauksien ja ennen kaikkea reumaattisten tulehdus- 6 74007 ten ja niveltulehdusten hoitoon antiflogistisina aineina ja/ tai perifeerisiksi kipulääkkeiksi.

Julkaisussa Journal of Chemical Society (C), s. 359-366 (1971) on kuvattu tetrahydropyrimido[3,4-a]indoleja. Näille yhdisteille ei ole mainittu farmaseuttista käyttöä. EP-patent-tihakemuksessa 8950 on kuvattu diureettisia ja antihyperten-siivisiä vaikutuksia omaavia pyrimidofl,6-a]-indolijohdannaisia. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on näihin nähden toisenlainen vaikutusspektri.

Keksintö koskee ensisijaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa Ri on halogeeniatomilla, alempi-alkyylitiolla, alempialkaanisulfinyylillä, alempialkaanisul-fonyylillä, halogeenialempialkyylitiolla ja/tai sulfamoyylil-lä mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä tai tienyyliryhmä, 1*2* on karboksi, alempialkoksikarbonyyli tai karbamoyyli, 1,2-fenyleenirengas Ph voi olla substituoitu alempialkoksilla, alempialkyylillä ja/tai halogeeniatomilla, sekä näiden yhdisteiden suolojen ja varsinkin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.

Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa on halogeeniatomilla, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloorilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkyylitioryhmällä, kuten metyylitiol-la, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkaanisulfinyyliryh-mällä, kuten metaanisulfinyylillä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä halogeenialempialkyylitioryhmällä, kuten kloorimetyy-litioryhmällä, ja/tai sulfamoyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä, varsinkin 2-pyridyy-liryhmä, tai tienyyliryhmä, varsinkin 2-tienyyliryhmä, R2' on karboksiryhmä, 1-5 hiiliatomia sisältävä alempialkoksi-karbonyyliryhmä, kuten etoksikarbonyyliryhmä, tai karbamoyy-liryhmä, 1,2-fenyleenirengas Ph voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkoksiryhmällä, kuten nietoksilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkyyliryhmällä, kuten metyylillä, tai halogeenilla, jonka järjestysnumero on korkeintaan 35, kuten fluorilla, sekä näiden yhdisteiden suolojen ja varsinkin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo- 7 74007 jen valmistusta.

Keksintö koskee aivan erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa on 1-4 hiiliatomia sisältävällä halogeenialempialkyyliryhmällä, kuten kloorimetyylitio-ryhmällä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkyylitioryh-mällä, kuten metyylitiolla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkaanisulfinyyliryhmällä, kuten metaanisulfinyylillä, tai halogeeniatomilla, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloorilla p-asemastaan tai 3-asemastaan sulfamoyy-lillä ja vielä 4-asemastaan halogeeniatomilla, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloorilla mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä, varsinkin 2-pyri-dyyliryhmä, tai tienyyliryhmä, varsinkin 2-tienyyliryhmä, R2' on karboksiryhmä, korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä alempialkoksikarbonyyliryhmä, kuten etoksikarbonyyliryhmä, tai karbamoyyliryhmä, 1,2-fenyleeniryhmä Ph voi olla substituoitu sidostyppiatomiin näiden 4-asemastaan 1-4 hiiliatomia sisältävällä alemmalla a lkoksi ryhmä 1 lä, kuten nietoksilla, 3-ja 5-asemassaan 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkyyli-ryhmällä, kuten metyylillä, tai 4-asemastaan halogeenilla, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten fluorilla, sekä näiden yhdisteiden suolojen ja varsinkin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.

Keksintö koskee edullisemmin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ri on fenyyliryhmä, joka voi olla p-asemastaan substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkyylitioryhmällä, kuten metyylitiolla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkaanisulfinyyliryhmällä, kuten metaanisulf inyylillä, tai halogeeniatomilla, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloorilla, R2' on alempialkoksikarbonyyliryhmä, 1,2-fenyleenirengas Ph voi olla substituoitu typpiatomiin nähden p-asemastaan 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkoksiryhmällä, kuten nietoksilla, tai halogeeniatomilla, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten fluorilla, ja pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, sekä näiden yhdisteisen suolojen ja varsinkin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.

8 74007

Keksintö koskee vielä edullisemmin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu p-asemastaan 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkyylitioryhmällä, kuten metyylitiolla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempialkaanisulfinyyliryhmällä, kuten me-taanisulfinyylillä, tai halogeeniatomilla, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloorilla, R21 on karboksiryh-mä, 1,2-fenyleenirengas Ph voi olla typpiatomiin nähden p-asemastaan substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alemmalla alkoksiryhmällä, kuten nietoksilla, tai halogeeniatomilla, jonka järjestysnumero on korkeintaan 35, kuten fluorilla, ja pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, sekä näiden yhdisteisen suolojen ja varsinkin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.

Menetelmä a)

Katalysaattoreina voidaan käyttää esim. happamia katalysaattoreita, joita ovat esim. mineraalihapot tai niiden happamat suolat tai anhydridit, kuten rikkihappo tai fosforiha-pot, vetysulfaatit, kuten alkalimetallivetysulfaatti, esim. kaliumvetysulaatti, fosforipentoksidi tai mineraalihappohalo-genidit, kuten rikkihappohalogenidit, esim. sulfuryyliklori-di. Työskentely tapahtuu tarvittaessa inertissä liuottimessa tai laimentimessa suljetussa astiassa ja/tai inertissä kaa-suatmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä.

Inerttejä liuottimia tai laimentimia ovat hiilivedyt, jotka voivat olla substituoituja, kuten mahdollisesti halo-genoidut alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, esim. kloroformi tai klooribentseeni, eetterit, kuten alifaattiset, sykloalifaattiset tai aromaattiset eetterit, esim. dietyyli-eetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, difenyylieetteri tai anisoli, ketonit, kuten alifaattiset ketbnit, esim. asetoni tai metyylietyyliketoni, amidit, kuten dialkyyliamidit, esim. dimetyyliformamidi tai sulfoksidit, kuten dialempialkyyli-sulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidit.

Syklisointi tapahtuu tunnetulla tavalla, esim. katalysaattorin, kuten happamen katalysaattorin läsnäollessa. Tällaisia ovat esim. mineraalihapot, kuten rikkihappo tai poly- 9 74007 fosforihappo, mineraalihappohalogenidit, kuten sulfuryyliklo-ridi, tai fosforihalogenidit, kuten fosforipentakloridi, tai orgaaniset sulfonihapot, kuten bentseeni-, p-tolueeni- tai metaanisulfonihappo. Työskentely tapahtuu tarvittaessa jossakin edellämainituista inerteistä liuottimista tai laimen-timista ja mielellään lämmityksen alaisena lämpötila-alueella noin 20-200°C suljetussa astiassa ja/tai inertissä kaasu-atmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä.

Erittäin edullinen edellä kuvatun menetelmän toteutustapa on sellainen, että kaavan IVd mukaisissa yhdisteissä, fphil n V8* (IVd) S/y \/ jossa Bz on α-fenyylialempialkyyliryhmä, joka voi olla subs-titoitu, mielellään bentsyyli, ja varsinkin bentsyylibromi-dilla kvaternärisoitu, katkaistaan kvaternäärisen typen sidos syanidien, kuten alkalimetallisyanidien, esim. natriumsyani-din avulla ja näin saadussa kaavan IVe mukaisessa yhdisteessä

Xncn

j Ph jJ ti CN

^ (IV·), X.

solvolysoidaan syanoryhmä halutusti, bentsyyliryhmät lohkaistaan pois hydrogenolyyttisesti hydrauskatalysaattorin, esim. palladiumin läsnäollessa ja saatu vapaa aminoyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan

Rl - ^Hal mukaisen yhdisteen kanssa ja Hai on halogeeni, ja lopuksi muodostetaan kaavan I mukainen yhdiste suorittamalla sykli- 10 74007 sointi mielellään mineraalihappohalogenidin, kuten fosfori-oksikloridin tai fosforikloridin avulla.

Menetelmä b)

Syanoryhmän solvolyysi tapahtuu tunnetulla tavalla esim. hydrolysoimalla vedellä, ammonolysoimalla ammoniakilla tai alkoholysoimalla vastaavastaa alkoholilla. Tällöin käytetään tarvittaessa katalysaattoria ja liuotinta tai laimenninta ja toimitaan suljetussa astiassa lämpötila-alueella noin 0-150°C ja/tai inertissä kaasuatmosfäärissä, kuten typpiatmosfääris-sä.

Sopivia katalysaattoreita ovat esim. emäksiset konden-sointiaineet, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihyd-roksidit, esim. natrium- tai kalsiumhydroksidi, tai tertiää-riset orgaaniset amiinit, kuten pyridiini tai trialkyyliamii-nit, esim. trietyyliamiini tai happamat hydrolysointiaineet, kuten mineraalihapot, esim. halogeenivedyt, kuten kloorivety tai orgaaniset karboksyyli- tai sulfonihapot, kuten alempi-alkaanihapot tai mahdollisesti substituoidut bentseenisulfo-nihapot, kuten etikkahappo tai p-tolueenisulfonihappo.

Eräässä edullisessa toteutustavassa päästään kaavan X mukaisiin lähtöaineisiin siten, että lähdetään kaavan IVd mukaisista yhdisteistä 0c( y b' aw

H

jossa Bz on α-fenyylialempialkyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu, erityisesti bentsyyliryhmä, typpiatomi kvaternäri-soidaan käyttämällä apuna erityisesti bentsyylikloridia, kva-ternäärisen typpiatomin sidos katkaistaan syanidin, esim. natriumsyanidin avulla ja näin saadussa kaavan IVe mukaisessa yhdisteessä 11 74007 0ΓΛ (ive)

Bz^B*

Bz-ryhmät lohkaistaan hydrogenolyyttisesti hydrauskatalysaat-torin läsnäollessa. Sitten saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

Ri - C

\Hal jossa Hai on halogeeni, ja syklisointi vastaaviksi kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan käyttämällä apuna tavallisia syklisointiaineita, kuten mineraalihappohalogenideja, esim. fosforioksikloridia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2' on esteröity tai amidoitu karboksi ja pisteviiva tarkoittaa kaksoissidosta, voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan I mukaiset yhdisteet /CH2-R2' Θο

Vv1 n dehydrataan lohkaisemalla vety niin, että samanaikaisesti syntyy lisäsidos.

Dehydraus tapahtuu tunnetulla tavalla, varsinkin korotetussa lämpötilassa, kuten lämpötila-alueella noin 100-300°C, ja käyttämällä apuna dehydrausainetta. Tällaisina aineina tulevat kysymykseen esim. sivuryhmien alkuaineet, varsinkin ryhmän VIII alkuaineet, kuten palladim tai platina, tai niiden suolat, kuten ruteniumtrifenyylifosfidikloridi, ja katalysaattorit voivat olla kantaja-aineiden, kuten hiilen, alu-miniumoksidin tai piidioksidin päällä. Muita dehydrausainei-ta ovat esim. kinonit, kuten p-bentsokinonit, esim. tetra- 12 74007 kloori-p-bentsokinoni tai 2,3-dikloori-5,6-disyano-p-bentso-kinoni, tai antrakinonit, kuten fenatreeni-9,10-kinoni. Reaktio suoritetaan inertissä, mahdollisesti korkean kiehumispisteen omaavassa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. di-fenyylieetterissä, ja tarvittaessa paineen alaisena suljetussa astiassaja/tai inertissä kaasuatmosfäärissä, kuten typpiatmosfäärissä.

Lähtöaineina käytetyt kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä.

Keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuntaa tunnetuilla menetelmillä toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Jos ryhmä R2' sisältää vapaan karboksiryhmän, se voidaan tunnetuilla menetelmillä muuntaa vastaavaksi esteröidyksi karboksiryhmäksi esim. siten, että karboksiryhmä tai sen reak-tiokykyinen muunnos tai suola alkoholysoidaan halutun alkoholin, kuten sen reaktiokykyisen johdannaisen tai siitä johdetun olefiinin kanssa, tai suoritetaan alkylointi diatso-alempialkaanilla.

Sopivia reaktiokykyisiä funktionaalisia karboksijohdannaisia ovat esim. anhydridit, jolloin anhydrideinä voidaan käyttää varsinkin seka-anhydridejä, esim. sellaisia, jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten happojen, kuten halogeeni-vetyhappojen, esim. kloorivetyhapon, typpivetyhappojen tai syaanivetyhappojen kanssa tai orgaanisten karboksyylihappo-jen, kuten alempialkanaihappojen, esim. etikkahapon kanssa.

Alkoholien reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esim. kyseisten alkoholien karboksyyli-, fosfori-, rikki- tai hiili-happoesterit, esim. alempialkaanikarboksyylihappojen esterit, trialempialkyylifosfiitit, dialempialkyylisulfiitit tai pyro-karbonaatit tai mineraalihappojen tai sulfonihappojen esterit, kuten kloori-, bromi- tai rikkihapon esterit, bentsee-ni-, tolueeni- tai metaanisulfonihappojen esterit.

Vapaan karboksiryhmän esteröinti tapahtuu kondensointi-aineen läsnäollessa. Katalyyttisesti vettä lohkaisevina aineina tulevat alkoholien esteröinnissä kysymykseen esim. hapot, kuten protonihapot, esim. kloorivety-, bromivety-, rik- 13 74007 ki-, fosfori-, boori-, bentseenisulfoni- ja/tai tolueenisul-fonihappo tai Lewis-hapot, esim. booritrifluoridieteraatti. Muita vettä sitovia kondensointiaineita ovat esim. hiilive-tyryhmillä substituoidut karbodi-imidit, kuten Ν,Ν'-dietyy-li-, N/N-disykloheksyyli- tai N-etyyli-N'-(3-dimetyyliamino-propyyli)-karbodi-imidi. Sopivia kondensointiaineita reaktio-kykyisillä estereillä tapahtuvassa esteröinnissä ovat esim. emäksiset kondensointiaineet, kuten epäorgaaniset emäkset, esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit tai -karbonaatit, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi tai -karbonaatti, orgaaniset typpiemäkset, esim. tertiääri-set orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini tai pyridiini. Esteröinnissä on edullista käyttää alkoholiylimäärää. Työskentely on edullista suorittaa vedettömässä väliaineessa, tarvittaessa inertin liuottimen läsnäollessa, joiksi sopivat esim. halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi tai kloori-bentseeni, tai eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai diok-saani.

Reaktio olefiinin kanssa voidaan suorittaa esim. käyttämällä apuna hapanta katalysaattoria, kuten Lewis-happoa, esim. booritrifluoridia, sulfonihappoa, esim. p-tolueenisulfonihap-poa tai ennen kaikkea emäksistä katalysaattoria, kuten natrium- tai kaliumhydroksidia, edullisesti inertissä liuotti-messa, kuten eetterissä, esim. dieetyylieetterissä tai tetrahydrof uraanissa .

Edelleen voidaan vapaa karboksiryhmä tai sen reaktioky-kyinen funktionaalinen johdannainen muuntaa halutuksi amidiksi suorittamalla solvolyysi ammoniakilla tavalliseen tapaan vettä poistamalla kondensointiaineen läsnäollessa. Sopivia kondensointiaineita ovat ennen kaikkea emäkset, kuten epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit, esim. natrium- tai kaliumhydroksidi, orgaaniset typpiemäkset, kuten tertiääriset amiinit, esim. pyridiini, tributyyliamiini tai N-dimetyylianiliini tai tetrahalogeenisilaanit, kuten tetrakloorisilaani.

Esteröity karboksiryhmä voidaan tunnetulla tavalla, kuten hydrolysoimalla katalysaattorin läsnäollessa, muuntaa 14 74007 vapaaksi karboksiryhmäksi. Katalysaattoreina tulevat ennen kaikkea kysymykseen emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit, esim. natrium- tai kaliumhydroksidi. Esteröity karboksiryhmä voidaan edelleen tavalliseen tapaan, esim. solvolyysillä mahdollisen katalysaattorin, kuten happaman tai emäksisen aineen läsnäollessa muuntaa karboksiryhmäksi. Käyttökelpoisia emäksiä ovat esim. alkalimetallihydroksidit, natrium- tai kaliumhydroksidi ja sopivia happoja ovat esim. mineraaliha-pot, kuten rikkihappo, fosforihappo tai suolahappo. Jos keksinnön sisältämässä kaavan I mukaisessa yhdisteessä on ryhmässä R2' substituenttina amidoitu karboksiryhmä, voidaan amidisidos katkaista tunnetuilla menetelmillä ja näin saada karbamoyyliryhmästä vapaa karboksiryhmä. Tähän toimenpiteeseen sopii katalysaattoriksi esim. emäs, kuten alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallihydroksidi tai -karbonaatti, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi tai -karbonaatti tai happo, kuten mineraalihappo, esim. suolahappo, rikkihappo tai fosforihappo.

Jos kaavan I mukaisen yhdisteen substituentti Ri on subs-tituoitu alempialkyylitioryhmällä, se voidaan tavalliseen tapaan hapettaa vastaavaksi alempialkaanisulfinyyliryhmäksi tai -sulfonyyliryhmäksi. Sulfoksidiasteelle tapahtuvaan ha-pettamiseen soveltuvia hapettimia ovat esim. epäorgaaniset perhapot, kuten mineraalihappojen perhapot, esim. perjodi-happo tai perrikkihappo, orgaaniset perhapot, kuten vastaavat perkarboksyyli- tai persulfonihapot, esim. permuurahais-, peretikka-, trifluoriperetikka- tai perbentsoehappo tai p-tolueenipersulfonihappo tai vetyperoksidin ja happojen seokset, esim. vetyperoksidin ja etikkahapon seos.

Hapetus suoritetaan usein sopivan katalysaattorin läsnäollessa, joiksi soveltuvat esim. karboksyylihapot, jotka voivat olla substituoituja, esim. etikkahappo tai trifluo-rietikkahappo, tai siirtymämetallioksidit, kuten alaryhmän VII alkuaineiden oksidit, esim. vanadiini-, molybdeeni- tai volframioksidi. Hapetus suoritetaan miedoissa olosuhteissa, esim. lämpötila-alueella non -50 - +100°C.

Hapetus sulfoniasteelle voidaan suorittaa myös käyttämäl- is 74007 lä katalysaattorina dityppitetroksidia matalissa lämpötiloissa samoin kuin alempialkyylitioryhmän suora hapetus alempi-alkaanisulfonyyliryhmäksi. Tällöin käytetään kuitenkin yleensä ylimäärin hapetinta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on alempialkaani-sulfinyyliryhmällä tai -sulfonyyliryhmällä substituoitu aromaattinen ryhmä, voidaan tunnetuilla menetelmillä pelkistää vastaaviksi alempialkyylitioyhdisteiksi ja alempialkaanisul-fonyylijohdannaisista lähdettäessä myös alempialkaanisulfi-nyyliryhmiksi. Pelkistimiksi sopivat esim. katalyyttisesti aktivoitu vety, jonka ohella käytetään jalometalleja tai niiden oksideja, kuten palladiumia, platinaa tai rodiumia tai niiden oksideja, ja mahdollisesti sopivia kantaja-aineita, kuten aktiivihiiltä tai bariumsulfaattia. Edelleen tulevat kysymykseen pelkistävät metallikationit, kuten tina-(2)-, lyijyt2)-, kupari(l)-, mangaanit2)-, titaanit2)-, vanadiini- (2)-, molybdeenit3)- tai volframit3)-yhdisteet, halogeenive-dyt, kuten kloori-, bromi- tai jodivety, hydridit, kuten kompleksiset metallihydridit esim. litiumaluminium-, natrium-boori-, tributyylitinahydridi, fosforiyhdisteet, kuten fos-forihalogenidit, esim. fosforitrikloridi, -bromidi, fosfori-pentakloridi tai fosforioksikloridi, fosfiinit, kuten trife-nyylifosfiini, tai fosforipentasulfidi-pyridiini, tai rikkiyhdisteet, kuten merkaptaanit, tiohapot, kuten tiofosfori-hapot tai ditiokarboksyylihapot, ditioniitit tai rikki-happi-kompleksit, kuten jodipyridiini-rikkioksidikompleksi.

Saadut suolat voidaan muuntaa tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, kuten käsittelemällä happamalla reagenssil-la, kuten mineraalihapolla, tai emäksellä, kuten alkaliemäk-sellä.

Uudet yhdisteet voivat lähtöaineiden ja työskentelytapojen valinnasta riippuen esiintyä isomeereinä tai isomeerise-oksina, esim. asymmetrisistä hiiliatomeista riippuen puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina, tai isomeeriseok-sina, kuten rasemaatteina, diastereomeeriseoksina tai rase-maattiseoksina.

Saadut diastereoisomeeriseokset ja rasemaattiseokset voi- 16 7400 7 daan aineosien fysikaaliskemiallisten erojen perusteella erottaa tunnetuilla tavoilla puhtaiksi isomeereiksi, diastereo-meereiksi tai rasemaateiksi (esim. kromatografisesti ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä).

Saadut rasemaatit voidaan tunnetuilla menetelmillä hajottaa optisiksi antipodeiksi, esim. uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan raseemisen hapon kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja erottamalla näin saadut suolat, esim. erilaisten liukoisuuksien perusteella, diastereomeereiksi, joista antipo-dit voidaan vapauttaa sopivien aineiden auvlla.

Yhdisteet ja niiden suolat voidaan myös saada hydraat-teina tai ne voivat sisältää muita kiteytyksessä käytettyjä liuottimia.

Koska uudet yhdisteet ovat suoloina ja vapaassa muodossa hyvin läheisessä suhteessa toisiinsa, tarkoitetaan edellä olevassa ja myöhemmässä selostuksessa vapailla yhdisteillä ja niiden suoloilla tarkoituksenmukaisesti myös vastaavia suoloja tai vapaita yhdisteitä.

Keksintö koskee myös niitä menetelmän toteutustapoja, joissa lähdetään jossakin menetelmän vaiheissa välituotteina saaduista yhdisteistä ja puuttuvat vaiheet suoritetaan, tai joissa lähdetään suolan muodossa olevasta lähtöaineesta tai suola muodostetaan reaktio-olosuhteissa.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on edullista käyttää sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat erittäin edullisiin yhdisteisiin. Uudet lähtöaineet ja niiden valmistus ovat myös osa tätä keksintöä.

Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta, seuraavilla esimerkeillä. Lämpötilat ovat Celsius-asteita.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden perustana olevan pyrimi-do-indolirengasysteemin

•7 'J I

s*/ \v w it# 17 74007 liitoskohtien numerointi on kirjallisuudessa epäyhtenäinen.

Vanhemmassa kirjallisuudessa käytetään rengassys-teemin liitoskohtien numerointia (3,4-a) ja uudemmassa kirjallisuudessa käytetään numerointia (l,6-a).

5 Periaatteellisista syistä käytetään tässä selos tuksessa edellä mainitulle rengassysteemille nimitystä pyrimido(l,6-a)indoli

Esimerkki 1: 7-metoksi-l(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido f1,6-a)indoli-5-etikkahappoetyyliesterin hydrokloridi 10 Seosta, jossa on 165 g (0,4 mol) 2-((p-kloori- bentsoyyli-amino)-etyyli)-5-metoksi-indoli-3-etikkahappo-etyyliesteriä 850 ml:ssa fosforitrikloridia, palautusjäähdytetään 3 tuntia ja sen jälkeen ylimääräinen fosforitri-kloridi tislataan pois kevyessä vakuumissa 60° lämpöhau-15 teessä. Jäännös liuotetaan 1500 ml:aan metyleenikloridia, mukaan sekoitetaan 2000 ml jäävettä, seos tehdään emäksiseksi lisäämällä 500 ml ammoniakkia, sekoitetaan lyhyt aika ja metyleenikloridifaasi erotetaan. Liuos pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja metyleeniklo-20 ridi tislataan pois. Jäännös (136,7 g) liuotetaan seokseen, jossa on 120 ml asetonia ja 500 ml eetteriä, ja sen jälkeen lisätään 100 ml kloorivedyn noin 4N eetteriliuosta. Tällöin kiteytyy 7-metoksi-l-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(1,6-a)indoli-etikkahappoetyyliesterin hydroklo-25 ridi.

A /-CH2-CQ0C2H5 * Il il ·. « · V Y \ . Tl · HC1 / V Y*

Il I

c/V

18 74007

Kun kiteet imusuodatetaan talteen ja pestään asetoni-eette-riseoksella (1:10), saadaan kellertäviä kiteitä, joiden sulamispiste on 204-208°, kun uudelleenkiteytetään metanolin ja asetonin seoksesta, sp. on 205-208°.

5 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) 131 g (0,45 mol) 3-bentsyyli-6-metoksi-tetra-hydro-v-karboliinia liuotetaan 1300 ml:aan asetonitriiliä 40°C:ssa samalla sekoittaen ja saatuun liuokseen lisätään 10 minuutin kuluessa 94 g (0,55 mol) bentsyylibromidia.

10 Vähän ajan kuluttua alkaa bentsyyliammoniumjohdannainen kiteytyä. Sekoitusta jatketaan vielä noin 15 tuntia huoneenlämpötilassa, sen jälkeen jäähdytetään jäähauteella ja kiteet suodatetaan talteen. Sp. 150-151°.

b) 464 g (1 mol) näin valmistettua N,N-dibentsyy-15 li-6-metoksi-tetrahydro-v-karboliminiumbromidia liuotetaan 4250 ml:aan metanolia 65°C:een lämmittämällä ja saatuun liuokseen lisätään 5 minuutin aikana samalla sekoittaen liuos, jossa on 196 g (4 mol) natriumsyanidia 500 ml:ssa vettä. Liuosta palautusjäähdytetään 3 tuntia. Jäähdytettäessä ki-20 teytyy ympätty 2-(dibentsyyliamino-etyyli)-3-syanometyyli-5-metoksi-indoli värittöminä kiteinä, joiden sp. on 102-104°.

c) 220 g (0,537 mol) kohdan b) mukaisesti valmistettua nitriiliä liuotetaan 300 ml:aan absoluuttista etanolia ja liuos kyllästetään -5°C:ssa kuivalla kloorivedyllä.

25 Sitten sekoitetaan 5,5 vuorokautta 20°C:ssa. Sitten erottuneiden kiteiden annetaan laskeutua, yläpuolelle jäänyt liuos dekantoidaan pois, sakka liuotetaan 2000 ml:aan jäävettä ja sekoitetaan noin 3 tuntia 20°C:ssa. Sitten seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakkiliuoksella jääjäähdytyksessä 30 ja mukaan sekoitetaan 1500 ml tolueeni-jäävesiseosta. Erottunut tolueenifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan alumiinioksidin (1000 g, aktiivisuus-aste 3) läpi ja pestään vielä tolueenilla. Kun tolueeni tislataan pois, jää jäljelle vaaleanruskea öljy, joka hydra-35 taan kohdan d) mukaisesti ilman tarkempaa puhdistusta.

19 74007 d) 181,3 g kohdan c) mukaisesti saatua 2-dibentsyy-1 i am i n o -etyyl i-5-metoksi- indoli- 3-etikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 1500 ml:aan absoluuttista alkoholia ja hydrataan normaa-

! lipaineessa 20-35°C:ssa käyttämällä katalyyttinä 18 g Pd/C

5 (5 %). Kun vetyä on kulunut 12500 ml lisätään vielä 18 g katalyyttiä ja hydrausta jatketaan, kunnes vetyä ei enää kulu (kaikkiaan 17300 ml). Sitten katalyytti suodatetaan pois, liuos pestään metyleenikloridilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 250 mitään eetteriä. Ympättynä kiteytyy 10 2-aminoetyyli-5-metoksi-indoli-3-etikkahappoetyyliesteri värittöminä kiteinä, joiden sp. on 79-80°.

e) 61,7 g (0,223 mol) kohdan d) mukaan valmistettua 2-aminoetyyli-5-metoksi-indoli-3-etikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 600 ml:aan metyleenikloridia ja liuos kerros- 15 tetaan 150 ml:11a 2N natriumhydroksidiliuosta. Voimakkaan sekoituksen alaisena lisätään 0-5°C:ssa 2,5 tunnin kuluessa liuos, jossa on 43 g (0,245 mol) p-klooribentsoyylikloridia, ja sen jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti. Sitten metyleeni-kloridifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.

20 Jäännös kiteytyy eetterilisäyksen ansiosta värittömiksi kiteiksi, joiden sp. on 136-138°, 2-((p-klooribentsoyyli-amino)-etyyli)-5-metoksi-indoli-3-etikkahappoetyyliesteri.

Esimerkki 2: l-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido f1,6-a]indoli-5-etikkahappoetyyliesteri 25 Seosta, jossa on 54 g (0,154 mol) 2-(bentsoyyli- amino-etyyli)-indoli-3-etikkahappoetyyliesteriä 250 ml:ssa fosforioksikloridia, palautusjäähdytetään 3 tuntia. Ylimääräinen fosforioksikloridi tislataan pois 60°C:ssa vakuu-missa ja jäännös sekoitetaan 1000 ml:aan jäävettä. Vesi-30 liuos kirkastetaan suodattamalla Hyflolla, tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan 500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi kuivataan natriumsulfaafcilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään 25 ml kloorivedyn noin 4N eetteriliuosta.

20 74007

Ympättäessä kiteytyy l-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)-indoli-5-etikkahappoetyyliesterin hydrokloridi kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 172-175°, ja ne voidaan uudelleenki-teyttää IN suolahaposta (sp. 187-189°). Suolastaan vapau-5 tetun emäksen sulamispiste on 83-84, kun uudelleenkiteyte-tään eetteristä.

Lähtöaineena käytetty 2-(bentsoyyliamino-etyyli)-indoli-3-etikkahappoetyyliesteri, sp. 162-163°, voidaan valmistaa analogisesti esimerkin 1, kohtien a) - e) kanssa.

10 Esimerkki 3; Esimerkin 2 mukaista menetelmää noudattaen saadaan 2-((p-metyylitio-bentsoyyli-amino)-etyyli)-5-fluori-indoli-etikkahappoetyyliesteristä, sp. 157-158° 7-fluori-1-(p-metyylitio-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimidiini(l,6-a)indoli- 5-etikkahappoetyyliesteri, sp. 119-120°.

15 Esimerkki 4: Analogisesti saadaan 2-bentsoyyli-aminoetyy-li-4,5-dimetyyli-indoli-3-etikkahappoetyyliesteristä, sp. 183-184°, 6,8-dimetyyli-l-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido-(l,6-a)indoli-5-etikkahappoetyyliesteri, sp. 142-143°.

Esimerkki 5; Analogisesti saadaan 2-((3-sulfamoyyli-4-kloo-20 ribentsoyyli-amino)-etyyli)-indoli-3-etikkahappoetyylieste-ristä, sp. 212-213°, 1-(3-sulfamoyyli-4-kloori-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahappoetyyliesteri, sp. 227-228°.

Esimerkki 6: Analogisesti saadaan 2-(2,6-diklooribentsoyy-25 li-aminoetyyli)-indoli-3-etikkahappoetyyliesteristä, sp. 125-126°, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido-(l,6-a)indoli-5-etikkahappometyyliesteri, sp. 92-93 (hydrokloridi sp. 138-142°).

Esimerkki 7; Analogisesti saadaan 2-(2-pikolinoyyli-amino- 30 etyyli)-indoli-3-etikkahappoetyyliesteristä, sp. 117-118° 1-(2-pikolinyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etik- 74007 kahappoetyyliesteri, sp. 113-114° (hydrokloridi 194-204°).

Esimerkki 8; Analogisesti saadaan 2-(2-tienyyliamino-etyy-li) -indoli-3-etikkahappoetyyliesteristä, sp. 140-141°, 1-(2-tienyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikka-5 happoetyyliesterin hydrokloridi, sp. 153-157°.

Esimerkki 9; 7-metoksi-l- (p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido f1,6-a)-indoli-5-etikkahappo

Liuokseen, jossa on 550 g kaliumhydroksidia veden (200 ml) ja metanolin (1500 ml) seoksessa, sekoitetaan 10 117,2 g (0,27 mol) 7-metoksi-l-(p-kloorifenyyli)-3,4-di- hydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahappoetyyliesterin hydrokloridia. Sekoitusta jatketaan 10 tuntia huoneenlämpötilassa, metanoli tislataan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan 1500 ml:aan jäävettä ja saatuun liuokseen lisätään 15 jääjäähdytyksen alaisena 700 ml väkevää suolahappoa. Erot tunut hydrokloridi imusuodatetaan talteen ja kiteytetään 2300 ml:sta 50 % etanolia. Tällöin saostuu 7-metoksi-l-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(1,6-a)indoli-5-etik-kahapon hydrokloridi kellertävinä kiteinä, sp. 225-228° 20 (hajoaa).

Esimerkki 10: Analogisesti saadaan vastaavasta etyylieste-ristä l-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikka-hapon hydrokloridi, sp. 235-240° (hajoaa).

Esimerkki 11: Analogisesti saadaan vastaavasta etyylieste-25 ristä 7-fluori-l-(p-metyylitio-fenyyli)-3,4-dihydro- pyrimido (l,6-a)indoli-5-etikkahapon hydrokloridi, sp. 220-222° (hajoaa).

Esimerkki 12: Analogisesti saadaan vastaavasta etyylieste-ristä 7-fluori-l-(p-metyylisulfinyyli-fenyyli)-3,4-dihydro-30 pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon hydrokloridi, sp. 208-210 (hajoaa).

74007

Esimerkki 13: Analogisesti saadaan vastaavasta etyylieste-ristä 6,8-dimetyyli-l-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)-indoli-5-etikkahapon hydrokloridi, sp. 212-220° (hajoaa). Vastaavan hemihydraatin sulamispiste on yli 210°.

5 Esimerkki 14: Analogisesti saadaan vastaavasta etyylieste-ristä 1-(3-sulfamoyyli-4-kloori-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido (l , 6-a) indoli-5-etikkahapon hydrokloridi, sp. 216-220° (hajoaa).

Esimerkki 15: Analogisesti saadaan vastaavasta etyylieste-10 ristä 1-(2,6-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)-indoli-5-etikkahapon hydrokloridi, sp. 270-277° (hajoaa).

Esimerkki 16: Analogisesti saadaan vastaavasta etyylieste-ristä 1-(2-tienyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon hydrokloridi, sp. 230-235° (hajoaa). Hydro-15 kloridin vesiliuoksesta kiteytyy pH-alueella 6-7 1-(2-tienyyli) -3 , 4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahappo sisäisenä suolana, sp. 187-189°.

Esimerkki 17; 1-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido f 1,6-a)indoli- 5-etikkahappoamidi 20 1 g (0,003 mol) 1-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido- (l,6-a)indoli-5-asetonitriiliä kuumennetaan 10 g:ssa poly-fosforihappoa 30 minuuttia 100°C:ssa. Reaktioseos liuotetaan 100 ml:aan vettä, tehdään emäksiseksi lisäämällä väkevää ammoniakkia jääjäähdytyksessä ja sen jälkeen reaktiotuote 25 uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kun jäännökseksi saatu kiinteä 1-fenyyli- 3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahappoamidi uudel-leenkiteytetään metanolista, saadaan värittömiä kiteitä, 30 joiden sp. on 239-240°. Vastaavan hydrokloridin sulamispiste on 253-260° (hajoaa).

23 7400 7 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) 38 g (0,1 mol) 2-(dibentsyyliamino-etyyli)-indoli-3-asetonitriili sekoitetaan 300 g:aan polyfosforihap-poa ja saatu seos kuumennetaan noin 60 minuutissa 100°C:een 5 siimalla sekoittaen. Lisätään 1 kg jäätä, tehdään emäksiseksi ammoniakilla ja uutetaan eetterillä. Kun eetterifaasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan, saadaan 2-(dibentsyyliamino-etyyli) -indoli-3-asetamidi siirappina, joka kiteytyy pienestä eetterimäärästä. Sp. 135-136°.

10 b) Seos, jossa on 120 g (0,3 mol) 2-(dibentsyyli amino-etyyli) -indoli-3-asetamidia ja 12 g Pd/C (5%) 1,2 l:ssa metanolia, hydrataan normaalipaineessa 30-35°C:ssa.

Kun vetyä on sitoutunut 14,4 litraa, hydraus lopetetaan, katalyytti suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin 15 vakuumissa. Jäännös uudelleenkiteytetään 100 ml:sta etanolia lisäämällä 250 ml eetteriä. Näin saadun 2-aminoetyyli-indoli-3-asetamidin sulamispiste on 156-157°.

c) Hyvin sekoitettuun ja 5°C:een sekoitettuun seokseen, jossa on 21,7 g (0,1 mol) 2-aminoetyyli-indoli-3- 20 asetamidia eetterin (200 ml) ja veden (100 ml) seoksessa, lisätään 17,5 ml (0,15 mol) bentsoyylikloridia ja tipoittain 100 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. Reaktio tapahtuu noin 1 tunnissa. Sekoitusta jatketaan vielä 1 tunti 0-5°C:ssa ja erottunut 2-(bentsoyyliamino-etyyli)-indoli-3-asetamidi 25 imusuodatetaan talteen. Sp. 223-225°.

d) Seosta, jossa on 1,6 g (0,005 mol) 2-(bentsoyyliamino-etyyli) -indoli-3-asetamidia 16 ml:ssa fosforioksi-kloridia, palautusjäähdytetään 2 tuntia. Ylimääräinen fos-forioksikloridi tislataan pois, öljymäinen jäännös sekoite- 30 taan veteen ja reaktion sivutuotteet uutetaan eetteriin.

Vesifaasiin lisätään jäähdytyksen alaisena väkevää ammoniakkia ja uutetaan eetterillä. Kun eetterifaasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan, saadaan l-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido-(1,6-a)indoli—"5-asetonitriiliä kellertävänä öljynä, josta 35 saadaan hydrokloridi, sp. 195-205°, liuottamalla metanoliin ja käsittelemällä suolahapon eetteriliuoksella.

24 74007

Esimerkki 18: Esimerkin 17 mukaista menetelmää noudattaen saadaan 1-(3-sulfamoyyli-4-kloori-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido- (l,6-a)indoli-5-asetonitriilistä, sp. 280-285°, 1-(3-sulfamoyyli-4-kloori-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido-5 (l,6-a)indoli-5-asetamidin hydrokloridi, sp. 249-257° (ha joaa) .

Esimerkki 19; 12 g (0,03 mol) 1-(p-metyylitio-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesteriä liuotetaan 120 ml saan jääetikkaa ja lisätään 4 ml 30 % ve-10 typeroksidia. Seoksen annetaan seisoa noin 20 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään 1 litra jäävettä, tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etikkaesterillä. Etikkaesterifaasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu 1-(p-metyylisulfoksi-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(1,6-a)-15 indoli-5-etikkahapon etyyliesteri kiteytyy eetteristä kellertävinä kiteinä, sp. 150-151°.

Esimerkki 20: Esimerkin 1 mukaista menetelmää noudattaen saadaan lähtemällä 2-((p-metyylitio-fenyyli-amino)-etyyli)- 5-fluori-indoli-5-etikkahapon etyyliesteristä 7-fluori-l-20 (p-metyylitio-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)-indoli-3-etikkahapon etyyliesterin hydrokloridi, sp. 210° (hajoaa) ja lähtemällä 2-((p-kloorimetyylitio-fenyyli-amino)-etyyli)-5-fluori-indoli-3-etikkahapon etyyliesteristä 7-fluori-l-(p-kloorimetyylitio-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(1,6-a)-25 indoli-5-etikkahapon etyyliesterin hydrokloridi, pehmenemispiste 198-202°.

Esimerkki 21: Esimerkin 19 mukaista menetelmää noudattaen saadaan lähtemällä 7-fluori-l-(p-metyylitio-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(1,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesterin 30 hydrokloridista 7-fluori-l-(p-metyylisulfoksifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesterin hydrokloridi, sp. 261-264°.

25 7 4 0 0 7

Esimerkki 22: 7-fluori-l-(p-metyylitio-fenyyli)-pyrimido-(l,6-a)indoli-5-etikkahappoetyyliesteri

Seosta, jossa on 2 g 7-fluori-l-(p-metyylitio-fenyyli) -3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesteriä, 20 ml difenyylieetteriä ja 0,5 g Pd/C (10%), palautusjäähdytetään samalla sekoittaen. 2 tunnin kuluttua lisätään vielä 0,5 g Pd/C ja kuumennetaan vielä 3 tuntia.

Sen jälkeen katalyytti suodatetaan pois, reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, jäännös sekoitetaan pieneen määrään etik-kaesteriä ja kromatografoidaan silikageelillä. Heksaani-etikkaesteriseoksella (9:1) saadaan jakeita, joista haihduttamalla ja eetteristä uudelleenkiteyttämällä saadaan 7-fluori-l- (p-metyylitio-fenyyli)-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikka-hapon etyyliesteri, sp. 120-122°.

FS A' /VCOOC2H5 * li il • · ·

v Y Z

/VV

n i CH3/ V

Analogisesti saadaan: 1-fenyyli-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesteri, sp. 59-62° ja 7-metoksi-l-(p-kloorifenyyli)-pyrimido(l,6-a)-indoli-5-etikkahapon etyyliesteri, sp. 130-131°.

Esimerkki 23t Esimerkin 9 mukaista menetelmää noudattaen saadaan saippuoimalla 7-fluori-l-(p-metyylitio-fenyyli)-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesteristä 7-fluori-l- (p-metyylitio-fenyyli)-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikka-happo, sp. 213-220° (hajoaa).

26 74007

Esimerkki 24: Seosta, jossa on 1,0 g (0,003 mol) 1-fenyy-li-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-asetonitriiliä 50 mlrssa absoluuttista etanolia, sekoitetaan 50 ml:n kanssa kloorivedyllä kyllästettyä etanolia 48 tuntia 0°C:ssa. Sit-5 ten liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännökseksi saatu epäpuhdas 1-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-asetaminoetyylieetterin hydrokloridi suspendoidaan 10 ml:aan vettä ja suspensiota kuumennetaan 15 minuuttia 40°C:ssa samalla sekoittaen. Jäähdytettäessä kiteytyy Ι-ΙΟ fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido(1,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesterin hydrokloridi, josta IN suolahaposta kiteyttämällä saadaan kiteitä, joiden sp. on 187-189°.

Esimerkki 25: Seosta, jossa on 3,84 g (0,01 mol) 7-fluori- 1-(p-metyylisulfoksi-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)-15 indoli-5-etikkahapon etyyliesteriä, 500 ml etyyliasetaattia ja 40 g desaktivoitua Raney-nikkeliä, palautusjäähdytetään 2 tuntia samalla sekoittaen. Sitten katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun jäännös kiteytetään eetteristä, saadaan 7-fluori-1-(p-metyyli-20 tio-fenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido(l,6-a)indoli-5-etikkahapon etyyliesteri, jonka sp. on 119-120°.

Esimerkki 26: Liuosta, jossa on 3,66 g 7-fluori-1-(p-metyylitiofenyy-li)-pyrimido(1,6-a)indoli-5-etikkahappoa 50 ml:ssa kyllästettyä etanolista suolahappoa keitetään palautusjäähdyttäen 25 12 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjöpyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään kolmesti vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjöpyöröhaihduttimessa. Kiteyttämällä uudestaan eetteristä saadaan 7-fluori-1-(p-metyylitiofenyyli)-30 pyrimido(1,6-a)indoli-5-etikkahappoetyyliesteriä, sul.p. 120-122°.

Claims (8)

27 74007

1. Menetelmä uusien, lääkeaineiden tehoaineiksi tarkoitettujen pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahappojohdannaisten, joiden kaava on A /TS *Ph II II ·. · · · v v \ T il <». v V jossa R]_ on substituoimaton tai halogeenilla, alempialkyyIillä, alempialkoksilla, alempialkyylitiolla, halogeenialempi-alkyylitiolla, alempialkaanisulfinyylillä, alempialkaanisul-fonyylillä ja/tai sulfamoyyIillä mono- tai disubstituoitu fenyyli, pikolinyyli tai tienyyli, R2' on karboksi, alempi-alkoksikarbonyyli tai karbamoyyli, 1,2-fenyleenirengas Ph on substituoimaton tai mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyyIillä ja/tai alempialkoksilla, ja pisteviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta, ja "alempi" tarkoittaa että vastaavat tähteet voivat sisältää enintään 7 hiiliatomia, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, yhdiste, jonka kaava on [ηΓΐ^·*! o dv.), ^ / V/ \ " • N >CK2CH2NH-C-R1 H jossa Ph, Ri ja R2' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, syklisoidaan happamen katalysaattorin läsnäollessa, tai b) kaavan X mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa 74007 A_/YCN ifh 5 ! (X). vy\ vV jossa Ph ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä, syanoryhmä muunnetaan, tarvittaessa sopivan hapon tai emäksen avulla, hydrolysoimalla karboksiryhmäksi 1*2' r alkoholysoimalla alem-pialkanolin avulla alempialkoksikarbonyyliksi 1*2' tai ammono-lyysillä karbamoyyliksi R2'' 3a tarvittaessa suoritetaan seu-raavat lisäreaktiot: - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2' on alempialkoksikarbonyyli tai karbamoyyli ja pis-teviita tarkoittaa kaksoissidosta, ja Ri ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan 1' mukainen yhdiste A. (i·) v V \ vV1 tai sen suola, dehydrataan dehydrausainetta, kuten palladium-hiilikatalyyttiä käyttämällä siten, että lohkaistaan vetyä ja samanaikaisesti muodostetaan lisäsidos, - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R2' tarkoittaa karboksyyliä ja Ri ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, tarvittaessa sopivan emäksen tai hapon läsnäollessa, sellainen edellä saatu kaavan I mukainen yhdiste, missä R2' tarkoittaa almpialkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, tai sen suola, tai - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä R2' tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä ja Ri ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, esteröidään alempialkanolin kanssa sellainen kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, missä R2' tarkoittaa karboksyyliä, tai - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä Ri tarkoittaa karbamoyyliä ja R^ ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai 29 74007 sen suolan, missä Ri' tarkoittaa karboksyyliä, reagoida ammoniakin kanssa, tai - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu alempialkyylitiol-la ja R2' ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään sopivan pelkistysaineen avulla sellainen kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, missä Ri on alempialkyylisulfonyyIillä tai -sulfinyylillä substituoitu fenyyli, tai - kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, missä tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu alempialkyylisulfi-nyylillä tai -sulfonyylillä, ja R2' ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan sopivan hapetusaineen avulla sellainen kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, missä R;l on alem-pialkyylitiolla substituoitu fenyyli, ja - haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste sopivaksi happoadditio- tai emässuolakseen ja/tai suola muutetaan toiseksi suolaksi tai vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa 7-metoksi-l-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-py-rimido[l,6-a]indoli-5-etikkahappo tai sen suola, tunnet-t u siitä, että lähdetään kaavan IVa, X ja 1' mukaisista yhdisteistä, tai niiden suolasta.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa 7-fluori-l-(p-metyylitiofenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahappo tai sen suola, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan IVa, X ja 1' mukaisista yhdisteistä, tai niiden suolasta.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa 7-fluori-l-(p-metyylitiofenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahapon etyyliesteri tai sen suola, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan IVa, X ja 1' mukaisista yhdisteistä, tai niiden suolasta.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa l-fenyyli-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahappo tai sen suola, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan IVa, X ja 1' mukaisista yhdisteistä, tai niiden suolasta. 30 74007

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa 7-fluori-l-(p-metaanisulfinyylifenyyli)-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indoli-5-etikkahappo, sen etyylieste-ri tai suola, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan IVa, X ja 1' mukaisista yhdisteistä, tai niiden suolasta.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa 7-fluori-l-(p-metyylitiofenyyli)-pyrimido[l,6- a]indoli-5-etikkahappo, sen etyyliesteri tai suola, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan IVa, X ja 1' mukaisista yhdisteistä, tai niiden suolasta.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolla voidaan valmistaa l-(2-tienyyli)-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]-indoli-5-etikkahappo tai sen suola, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan IVa, X ja 1' mukaisista yhdisteistä, tai niiden suolasta.