EA008797B1 - Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA008797B1
EA008797B1 EA200400666A EA200400666A EA008797B1 EA 008797 B1 EA008797 B1 EA 008797B1 EA 200400666 A EA200400666 A EA 200400666A EA 200400666 A EA200400666 A EA 200400666A EA 008797 B1 EA008797 B1 EA 008797B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
branched
linear
compounds
Prior art date
Application number
EA200400666A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400666A3 (ru
EA200400666A2 (ru
Inventor
Патрик Десо
Алекс Корди
Пьер Лестаж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200400666A2 publication Critical patent/EA200400666A2/ru
Publication of EA200400666A3 publication Critical patent/EA200400666A3/ru
Publication of EA008797B1 publication Critical patent/EA008797B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где Rпредставляет собой водород, галоген или алкил; Rпредставляет собой водород или алкил; Rпредставляет собой водород, галоген или гидрокси; А представляет собой CRRили NR; Rпредставляет собой водород, алкил или циклоалкил; Rпредставляет собой атом водорода или алкил; или А представляет собой азот и вместе со смежной -CHR- образует кольцогде m представляет собой 1, 2 или 3, Rпредставляет водород или галоген, X имеет значения, указанные в описании, их изомеры, а также их аддитивные соли. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиазина и бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
В настоящее время известно, что «инициирующие» аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемости нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (Неиго8С1епее апб ВюЬеЕауюга1 гсу1см8, 1992, 16, 13-24; Рго§ге88 ΐη №игоЬю1о§у, 1992, 39, 517-545).
Кроме того, во многих исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов «инициирующих» аминокислот и их функциональное взаимодействие (Мо1еси1аг №игорйагтасо1о§у, 1992, 2, 15-31).
Среди этих рецепторов рецептор АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов и, в особенности, в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (.1оигпа1 о£ Неигосйет181гу, 1992, 58, 1199-1204).
В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (8упарзе, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74.
Дополнительно в патентной заявке ЕР 692484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке ^О 99/42456 также описаны частные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА.
Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА, которое существенно выше активности соединений, обладающих подобной структурой, описанных в уровне техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны с возрастом, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где Кд представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу,
К1а представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,
А представляет собой СК4К5-группу или ИК4-группу,
К3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу,
Кд представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -СНК3- образует кольцо
где т представляет собой 1, 2 или 3,
К5 представляет собой водород или атом галогена,
X представляет собой ΝΚ6Κ7-, 8(О)пК8- или ОК'8-группу или гетероциклическую группу, где
Кб представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, 8(О)рК9, СОК9 или Р(О)ОК9ОКю,
К7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, или К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу,
К8, К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода; линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена; арил-С1-С6-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или раз
- 1 008797 ветвленной; или арильную группу,
К'8 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или линейную или разветвленную С1-С6-ацильную группу, η и р, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой 1 или 2, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где подразумевается, что гетероциклическая группа обозначает моноциклическую или бициклическую, ароматическую или неароматическую группу, которая содержит от одного до четырех одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, линейного или разветвленного С1-С6-алкокси, линейного или разветвленного С1-С6-полигалоалкила, линейного или разветвленного С1-С6-алкоксикарбонила, оксо, тиоксо, карбокси, линейного или разветвленного С1-С6ацила, линейного или разветвленного С1-С6-полигалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами), аминосульфонила (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С1-С6алкильными группами) и С1-С6-алкилсульфониламино, арильная группа обозначает моноциклическую ароматическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6-алкила (необязательно замещенного одной или более гидроксильными группами), линейного или разветвленного С1-С6-алкокси, линейного или разветвленного С1-С6-полигалоалкила, линейного или разветвленного С1-С6-алкоксикарбонила, оксо, тиоксо, линейного или разветвленного С1-С6-алкилтио, карбокси, линейного или разветвленного С1-С6-ацила, линейного или разветвленного С1-С6полигалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильной или линейной или разветвленной С1-С6-ацильной группами), аминокарбонила (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами), аминосульфонила (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С1-С6-алкильными группами), моно- или ди(С1-С6-алкилсульфонил)амино, моно- или ди(трифторметилсульфонил)амино, РО(ОКа)(ОКЬ) (где Ка и КЬ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу), бензилокси и фенила (необязательно замещенного одной или более одинаковых или разных групп, выбранных из галогена, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, линейного или разветвленного С1-С6пергалоалкила, гидрокси и линейного или разветвленного С1-С6-алкокси).
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
Группа х предпочтительно находится в положении Ь фенила.
К1а- и К2-группы предпочтительно представляют собой атомы водорода.
к1а—с-Группа X предпочтительно находится в мета- или пара-положении феноксикольцевой структуры.
X предпочтительно представляет собой ΝΚ6Κ7- или 8(О)пК8-группу или гетероциклическую группу.
Более предпочтительно группа X представляет собой NΚ6Κ7-группу, где К6 представляет собой атом водорода или 8(О)рК9-группу и К7 представляет собой атом водорода, такие как, например, группы ΝΗ^Μ^ ΝΗ^ϊΡγ, ΝΗ^ΟΓβ, ΝΗ2.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -ΟΗΚ3- образует кольцо где т представляет собой 1, 2 или 3, предпочтительно 1.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются {3-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-Ш-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7
- 2 008797 ил)окси] фенил} метанамин,
И-{3-[(5,5-диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1 Н-пирроло [2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}метансульфонамид,
И-{4-[(5,5-диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}метансульфонамид.
Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I).
Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой ККд-группу или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -СНК3- образует кольцо
где т представляет собой 1, 2 или 3, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)
где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, которое:
(а) или подвергают реакции с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания, в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила
С1 - СН2 - (СН2)т - СН2 - СОС1 (III), где т имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (IV)
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое затем циклизуют в щелочной среде, получая соединение формулы (V)
(V), где К'1, К'2 и т имеют значения, указанные выше, которое необязательно восстанавливают, в спиртовой среде или среде диметилформамида, в присутствии
где К'1, К'2 и т имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (V) или (VI) подвергают реакции с трибромидом бора, получая соединение формулы (VII)
где К2 имеет значения, указанные для формулы (I), и т имеет значения, указанные выше; (Ь) или циклизуют в присутствии амидина формулы (VIII)
- 3 008797
ΝΗ2 (VIII), где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (IX)
(IX), (IX), где Κ'ι, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (X)
(X), где Κ'ι, К'2 и К3 имеют значения, указанные выше, или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средства К'4Х, где К'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XI)
где К'1, К'2, К3 и К'4 имеют значения, указанные выше, в присутствии альдегида формулы (XII)
(XII), где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (X), описанное выше, в соединении формулы (X) или (XI) группу К'1 и, если группа К'2 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу, группу К'2 превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XIII) н<
(XIII), где К2, К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), где соединение формулы (VII) или (XIII) подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV)
В(ОН)2 где К1 представляет собой цианогруппу или В4В4ДС-группу, как указано для формулы (I), получая (после необязательного превращения группы К1, где последняя представляет собой цианогруппу, в ХКбК7-группу, как указано для формулы (I)) соединение формулы (!/а1) или ^/а^, частный случай соединений формулы (I)
- 4 008797
где Κι, К1а, К2, К3, Кд и X имеют значения, указанные для формулы (I),
где К1, К1а, К2, т и X имеют значения, указанные для формулы (I), где соединения формул (1/а1) и (1/а2) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой СК4К5-группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XV)
(XV), ^2 О где К'1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу,
К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6 алкоксигруппу, которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии диметилформамида, получая соединение формулы (XVI)
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (XVII)
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое деацетилируют путем нагревания с избытка этиленгликоля и каталитического формулы (XVIII) обратным холодильником в среде бензола в присутствии количества п-толуолсульфокислоты, получая соединение
где К'1 и К'2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают гидролизу в кислой среде, получая соединение формулы (Х!Ха)
- 5 008797
где Κ'1 и Κ'2 имеют значения, указанные выше, атом азота которого необязательно, в зависимости от природы группы Κ3, которая является желательной, защищают защитной группой, и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы К'3-Р, где Κ'3 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (Х1Х'а)
(Х1Х'а), где Κ'1, Κ'2 и Κ'3 имеют значения, указанные выше, где соединение формулы (Х1Ха) или (Х1Х'а), представленное формулой (XIX)
где Κ'1 и Κ'2 имеют значения, указанные выше, и К3 имеет значения, указанные для формулы (I), или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (XX)
К’2 К3 где Κ'1 и Κ'2 имеют значения, указанные выше, или превращают в спирт путем реакции с гидридом, гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXI)
где Κ'ι, Κ'2 и К3 имеют значения, указанные выше, и К5 представляет собой атом галогена, или подвергают реакции с магнийорганическим соединением К'4МдВг, где Κ'4 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, получая соединение формулы ^1X6):
(Х1ХЬ), где Κ'1, Κ'2, К3 и Κ'4 имеют значения, указанные выше,
- 6 008797 где К'1, К'2, К3 и КД имеют значения, указанные выше, или его гидроксильную группу превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXIII)
(XXIII), где КД, К'2, К3 и КД имеют значения, указанные выше, и К'5 представляет собой атом галогена, в соединениях формул (ΧΧ)-(ΧΧΙΙΙ) группу КД и, если группа К'2 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу, группу К'2 превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XXIV)
где К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные для формулы (I), где соединение формулы (XXIV) подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV)
(XIV),
В(ОН)2 где КД представляет собой цианогруппу или К1К1аXС-группу, как указано для формулы (I), получая (после необязательного превращения группы К1, где последняя представляет собой цианогруппу, в ЫК6К7-группу, как указано для формулы (I)) соединение формулы Д/Ь), частный случай соединений формулы (I)
где К1, К1а, К2, К3, К4, К5 и X имеют значения, указанные для формулы (I), где соединение формулы ^/Ь) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д.
Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения и возраста и веса пациента и находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.
Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.
Используемые исходные вещества являются известными продуктами или их получают в соответствии с известными способами.
Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и т.п).
Пример 1. {3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил} метанамин гидрохлорид.
- 7 008797
Стадия А. 2,3-Дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксид.
Раствор ВВг3 (68,75 ммоль) в 25 мл метиленхлорида по каплям добавляли к раствору, охлажденному до 0°С, 27,5 ммоль 7-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксида в 350 мл метиленхлорида. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом, и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой, фильтровали при отсасывании и высушивали в вакууме, получая требуемый продукт.
Точка плавления: >300°С.
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано 50,41 4,23 11,76 13,46
Найдено 50,00 4,19 11,28 13,41
Стадия В. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензнитрил.
Суспензию, состоящую из 7,06 ммоль продукта, полученного на вышеописанной стадии, 3цианофенилбороновой кислоты (11,02 ммоль), ацетата меди (II) (11,02 ммоль), пиридина (22,0 ммоль) и приблизительно 500 мг 4А молекулярного сита в 200 мл метиленхлорида, перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разводили путем добавления дополнительно 100 мл метиленхлорида и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи метиленхлорида/метанола 95/5. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в небольшом количестве этилового эфира. После отфильтровывания твердого вещества требуемый продукт восстанавливали в виде белого порошка.
Точка плавления: 229-233°С.
Элементный микроанализ:
С%
Н%
Ν%
8%
Рассчитано
Найдено
Стадия С.
3,86
3,96
12,38
12,29
9,45
9,63
60,17
59,42 {3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}метанамин гидрохлорид.
112 мг (2,95 ммоль) Ι,ίΑΙΙ 14 небольшими порциями добавляли к раствору 0,58 ммоль продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 20 мл безводного ТГФ и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Избыток гидрида гидролизировали путем последовательного добавления по каплям дополнительно 1,5 мл изопропанола и 1,5 мл насыщенного водного раствора №С1. Соли алюминия отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке, элюируя смесью СН2С12/ЕЮН/водн. ΝΠ3 95/5/0,5. После выпаривания фракций, содержащих амин, твердую фракцию ресуспендировали в эфирной НС1. Раствор выпаривали досуха и остаток повторно растворяли в минимальном количестве изопропанола. Требуемый продукт выкристаллизовывали и восстанавливали путем фильтрации.
Точка плавления: 145°С.
Элементный микроанализ:
С%
Н% №%
8%
С1 %
53,47
53,09 №{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7Рассчитано
Найдено
Пример 2. ил)окси]бензил}метансульфонамид.
Ангидрид метансульфокислоты (0,20 ммоль), растворенный в 2 мл СН2С12, по каплям добавляли к раствору, охлажденному на ледяной бане, соединения, полученного в примере 1 (0,136 ммоль) в 10 мл СН2С12, содержащего 0,34 ммоль Εί3Ν. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционный раствор промывали водой и затем насыщенным \'аС1 и высушивали над М§804. После выпаривания в вакууме остаток делали более твердым путем растирания в порошок в этиловом эфире, получая указанный в заглавии продукт после фильтрации.
Точка плавления: 183-190°С.
5,28
5,34
11,00
10,65
8,40
8,30
9,28
9,30
Элементный микроанализ:
С% Н% №% 8%
Рассчитано 51,06 5,00 9,92 15,14
Найдено 51,09 5,33 9,58 15,55
- 8 008797
Следующие примеры осуществляли в соответствии с методиками, описанными в примерах 1 или 2, исходя из соответствующих исходных веществ.
Пример 3. ^{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] бензил } ацетамид.
Точка плавления: 58°С.
Элементный микроанализ:
С% Н% №/о 8%
Рассчитано 58,90 5,46 10,85 8,28
Найдено 58,51 5,73 10,36 7,82
Пример 4. №(1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}этил)ацетамид.
Пример 5. №(1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил }-1-фторэтил)ацетамид.
Пример 6. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] бензил изопропил сульфон.
Пример 7. 1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}этил изопропил сульфон.
Пример 8. 1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-1-фторэтил изопропил сульфон.
Пример 9. ^{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}(трифтор)метансульфонамид.
Точка плавления: 104-113°С.
Элементный микроанализ:
С% Н% №/о 8%
Рассчитано 45,28 3,80 8,80 13,43
Найдено 46,20 3,87 8,58 13,84
Пример 10. №(1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}этил)(трифтор)метансульфонамид.
Пример 11. №(1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}-1-фторэтил)(трифтор)метансульфонамид.
Пример 12. №{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] бензил }-Ν-метилбензамид.
Пример 13. №(1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}этил)-№метилбензамид.
Пример 14. №(1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил }-1-фторэтил)-^метилбензамид.
Пример 15. 7-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)метил]фенокси}-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид.
Пример 16. 7-{3-[1-(1Н-Имидазол-4-ил)этил]фенокси}-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид.
Пример 17. 7-{3-[1-Фтор-1-(1Н-имидазол-4-ил)этил]фенокси}-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид.
Пример 18. №{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}пропан-2-сульфонамид.
Точка плавления: 112-118°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 53,20 5,58 9,31 14,20
Эмпирический % 53,36 5,80 9,24 14,52
Пример 19. 7-[3-(1Н-Пиррол-1-илметил)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид.
200 мг (0,58 ммоль) продукта, полученного в примере 1, в виде свободного амина и 105 мкл (0,81 ммоль) 2,5-диметокситетрагидрофурана добавляли к двухфазной смеси 2,5 мл воды, 0,95 мл АсОН и 2,85 мл дихлор-1,2-этана. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, оставляли охладиться до температуры окружающей среды и экстрагировали СН2С12. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором Ναί'Ί и высушивали над М§804. Требуемый продукт очищали путем хроматографии на силикагелевой колонке (СН2С12/гептан 75/25).
Точка плавления: 150-152°С.
- 9 008797
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 63,78 5,35 10,63 8,11
Эмпирический % 63,65 5,28 10,38 8,41
Пример 20. 1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]фенил}метанамин гидрохлорид.
Использовали методику, описанную в примере 1, заменяя 3-цианофенилбороновую кислоту на стадии В изомером 4-цианофенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 165-172°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8 С1
Теоретический 53,47 5,28 11,00 8,40 9,28
Эмпирический % 54,08 5,16 10,46 8,25 9,42
Пример 21. \-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}метансульфонамид.
Использовали методику, описанную в примере 2, исходя из соединения, полученного в примере 20.
Точка плавления: 104-110°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 51,05 5,00 9,92 15,14
Эмпирический % 51,24 5,45 9,17 14,94
2 энантиомера из примера 21 разделяли путем хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак
ΆΌ®. Элюент: СН3С\'|РгОНЭЕА 1000/2/1. 2 энантиомера, перечисленных в примерах 22 и 23 в указанном порядке, элюировали в вышеприведенных условиях.
Пример 22. \-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}метансульфонамид, энантиомер 1.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 51,05 5,00 9,92 15,14
Эмпирический % 50,48 5,08 9,63 15,53
Пример 23. \-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}метансульфонамид, энантиомер 2.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 51,05 5,00 9,92 15,41
Эмпирический % 50,77 5,06 9,70 15,47
Пример 24. \-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил} ацетамид.
Использовали методику, описанную в примере 2, заменяя ангидрид метансульфокислоты ацетилхлоридом и используя в качестве исходного вещества амин, полученный в примере 20.
Точка плавления: 158-161°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 58,90 5,46 10,85 8,28
Эмпирический % 58,85 5,69 10,65 8,51
Пример 25. \-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}-2,2,2-трифторацетамид.
Использовали методику, описанную в примере 2, заменяя ангидрид метансульфокислоты ангидридом трифторуксусной кислоты и используя в качестве исходного вещества амин, полученный в примере 20.
Точка плавления: 136-138°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 51,70 4,11 9,52 7,26
Эмпирический % 51,84 4,24 9,36 7,48
- 10 008797
Пример 26. Х-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}-4-фторбензамид.
Использовали методику, описанную в примере 2, заменяя ангидрид метансульфокислоты 4фторбензоилхлоридом и используя в качестве исходного вещества амин, полученный в примере 20.
Точка плавления: 104-108°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 61,66 4,74 8,99 6,86
Эмпирический % 61,41 4,81 8,72 6,66
Пример 27. 7-[4-(1Н-Тетразол-5-илметил)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид.
Стадия А. {4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил } ацетонитрил.
Суспензию, состоящую из 1,15 г (4,77 ммоль) 2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида, 1,00 г (6.21 ммоль) [4-(цианометил)фенил]бороновой кислоты, 1,3 г (7,15 ммоль) ацетата меди (II), 1,16 мл (14,31 ммоль) пиридина и приблизительно 500 мг 4А молекулярного сита в 200 мл метиленхлорида, перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили путем добавления дополнительно 100 мл метиленхлорида и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи метиленхлорида/метанола 99/1. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в небольшом количестве этилового эфира. После отфильтровывания твердого вещества указанный в заглавии продукт получали в виде бежевого порошка.
Точка плавления: 156-158°С.
Стадия В. 7-[4-(1Н-Тетразол-5-илметил)фенокси]-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид.
Суспензию 300 мг (0,844 ммоль) продукта, полученного на стадии А, 164 мг (2,53 ммоль) азида натрия и 113 мг (2,11 ммоль) ХН4С1 в 3 мл ДМФА перемешивали при 110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и вливали в 20 мл 1н. НС1. Осуществляли экстракцию (ЛсОЕ!), высушивание (М§804) и выпаривание досуха. Остаток растирали в порошок в Е!2О и осадок отфильтровывали, получая указанный в заглавии продукт.
Точка плавления: 209-212°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 54,26 4,55 21,09 8,05
Эмпирический % 54,18 4,44 20,67 8,05
Пример 28. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)тион.
Стадия А. 2-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] фенил }-№-гидроксиэтанимидамид.
2,51 мл (18,0 ммоль) триэтиламина добавляли к раствору 1,25 г (18,0 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 4 мл ДМСО и суспензию перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. 992 мг (3,00 ммоль) продукта со стадии А примера 27 добавляли к фильтрату и раствор перемешивали при 75°С в течение 1 ч 30 мин. Раствор оставляли охладиться до температуры окружающей среды, и вызвали осаждение реакционной смеси путем прибавления воды. Осадок отфильтровывали, получая указанный в заглавии продукт.
Стадия В. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] бензил }-1,2,4-оксадиазол-5 (4Н)тион.
348 мг (1,95 ммоль) 1,1'-тиокарбонилдиимидазола и затем 530 мкл (3,516 ммоль) ΏΒϋ добавляли к суспензии продукта, полученного на стадии А (330 мг, 0,85 ммоль) в 8 мл С113С\. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь. Добавляли 20 мл 1н. НС1; экстрагировали (СН2С12), промывали (насыщенный \аС1), высушивали (М§804) и выпаривали досуха. Указанный в заглавии продукт получали в виде желтого воска, который применяли в неочищенном виде на следующей стадии.
Стадия С. 3-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси]бензил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)тион.
Продукт, полученный на стадии В (290 мг, 0,68 ммоль) в этаноле (12 мл) в присутствии \аВ114 (77 мг, 2,03 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли 10 мл 1 н. НС1 и экстрагировали (СН2С12). Указанный в заглавии продукт очищали путем хроматографии на силикагелевой колонке (СН2С12/МеОН 99/1).
- 11 008797
Точка плавления: 124-126°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 53,01 4,21 13,01 14,90
Эмпирический % 53,05 4,37 12,32 15,20
Пример 29. Х-(1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил )окси] фенил } этил)метансульфонамид.
Стадия А. 1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил } этанон.
Суспензию, состоящую из 3,0 г (12,48 ммоль) 2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида, 3,18 г (18,73 ммоль) (4-ацетилфенил)бороновой кислоты, 3,42 г (18,82 ммоль) ацетата меди (II), 3,03 мл (37,15 ммоль) пиридина и приблизительно 500 мг 4А молекулярного сита в 150 мл метиленхлорида, перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разводили путем добавления дополнительно 100 мл метиленхлорида и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи СН2С12/ацетона 99/1. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в этиловом эфире. После отфильтровывания твердого вещества, указанный в заглавии продукт восстанавливали в виде белого порошка.
Точка плавления: 152-154°С.
Стадия В. (1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил } этил)амин.
1,65 мл (5,63 ммоль) изопропоксида титина (IV) по каплям добавляли к раствору 1,0 г (2,80 ммоль) продукта, полученного на стадии А в 5 мл 7н. аммиачного метанола. Перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь, добавляли 424 мг (11,20 ммоль) \аВ114 и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Вызвали осаждение реакционной смеси путем прибавления воды (2-3 мл); белый осадок отфильтровывали. Фильтрат оставляли. Осадок суспендировали в АсОЕ1, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат объединяли с первым фильтратом и снова экстрагировали АсОЕ1. Органические фазы объединяли, промывали (насыщенный \аС1), высушивали (Мд8О4) и выпаривали в вакууме, получая указанный в заглавии продукт.
Стадия С. Х-(1-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил } этил)метансульфонамид.
Использовали методику, описанную в примере 2, используя в качестве исходного вещества продукт, полученный на вышеописанной стадии В.
Точка плавления: 122-127°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8
Теоретический 52,16 5,30 9,60 14,66
Эмпирический % 51,93 5,81 9,32 14,59
Пример 30. Х-(1-{3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил)окси] фенил } этил)метансульфонамид.
Использовали методику, описанную для стадий А, В и С примера 29, заменяя (4-ацетилфенил)бороновую кислоту на стадии (3-ацетилфенил)бороновой кислотой.
Точка плавления: 83-84°С.
Элементный микроанализ:
СН
Теоретический 52,165,30
Эмпирический % 52,035,28
N
9,60
9,20
14,66
14,81
Пример 31. Х-{4-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7ил )окси] бензил }-№метилметансульфонамид.
Суспензию, состоящую из 5,74 мг (3,37 ммоль) 2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ол 5,5-диоксида, 926 мг (4,04 ммоль) (4-{[метил(метилсульфонил) амино]метил}фенил)бороновой кислоты, 920 мг (5,06 ммоль), ацетата меди (II), 817 мкл (10,10 ммоль) пиридина и приблизительно 4 г 4А молекулярного сита в 50 мл СН2С12, перемешивали всю ночь. Реакционную смесь фильтровали, промывали СН2С12/МеОН (1/1). Фильтрат концентрировали и затем непосредственно помещали на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи СН2С12/МеОН 95/5. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали, и остаток ресуспендировали в этиловом эфире. После отфильтровывания твердого вещества, указанный в заглавии продукт восстанавливали в виде белого порошка.
- 12 008797
Точка плавления: 142-144°С.
Элементный микроанализ:
С
5,30
5,55
9,60
9,43
14,66
14,86
52,16
51,99 {3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7Теоретический
Эмпирический %
Пример 32.
ил)окси] бензил } диметиламин.
Стадия А. Метил 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси] бензоат.
Использовали методику, описанную для стадии В примера 1, используя соединение, полученное на стадии А примера 1 и [3-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту в качестве исходных веществ.
Точка плавления: 211-214°С.
Элементный микроанализ:
С
58,06
57,70
8,61
8,37
Теоретический
Эмпирический %
Стадия В. 3-[3-(Аминосульфонил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенокси] бензойная кислота.
Суспензию продукта, полученного на стадии А (1,1 г, 2,55 ммоль) в 18 мл 1н. ΝαΟΗ, нагревали при 95°С, пока не получали раствор. Раствор оставляли охладиться до температуры окружающей среды, подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали (СН2С12). Органические фазы объединяли, промывали (насыщенный \аС1), высушивали (Мд8О4) и выпаривали. Остаток растирали в порошок в Εΐ2Ο; указанный в заглавии продукт осаждали и восстанавливали путем фильтрации.
Стадия С. 3-[(2,3-Дигидро-5,5-диоксидо-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензойная кислота.
Суспензию продукта, полученного на стадии В (850 мг, 2,26 ммоль) в 25 мл ТГФ в присутствии 675 мкл (4,52 ммоль) ЭВЕ, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Ее оставляли охладиться до температуры окружающей среды и подкисляли 1н. НС1, и белый осадок, который соответствует указанному в заглавии продукту, отфильтровывали.
Элементный микроанализ:
С
4,33
4,54
7,52
7,29
Теоретический
Эмпирический %
Стадия Э. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]-У,Удиметилбензамид.
К суспензии продукта, полученного на стадии С (1,40 г, 3,91 ммоль) в 20 мл СН2С12, добавляли 2 капли ДМФА и затем, по каплям, 684 мкл (7,81 ммоль) оксалилхлорида, разведенного 2 мл СН2С12. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч 30 мин; выпаривали досуха; остаток ресуспендировали в 15 мл СН2С12; 1,1 мл (7,81 ммоль) Εΐ3Ν и затем добавляли 2,94 мл (5,87 ммоль) 2М раствора диметиламина в ТГФ. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 0,5н. НС1 и экстрагировали (СН2С12). Органические фазы объединяли, промывали (насыщенный \аС1), высушивали (Мд8О4) и выпаривали. Остаток растирали в порошок в Εΐ2Ο; указанный в заглавии продукт осаждали и восстанавливали путем фильтрации.
Элементный микроанализ:
С
56,98
57,15
3,94
4,13
7,82
7,68
8,95
9,16
Теоретический
Эмпирический %
Стадия Е. {3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3а,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) окси] бензил } диметиламин.
3,72 мл (3,72 ммоль) 1М раствора Б1А1Н4 в ТГФ по каплям добавляли к суспензии 577 мг (1,49 ммоль) продукта, полученного на стадии I) в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь пропускали через раствор и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Избыток гидрида гидролизовали путем прибавления воды по каплям до прекращения выделения газов. Суспензию перемешивали в течение 10 мин, добавляли 20 мл воды и экстрагировали АеОЕБ Органические фазы объединяли, промывали (насыщенный \аС1), высушивали (Мд8О4) и выпаривали, и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке (СН2С12/МеОН 95/5), получая указанный в заглавии продукт.
Точка плавления: 122°С.
59,21
59,23
4,97
5,09
10,90
10,47
8,32
7,97
- 13 008797
Элементный микроанализ:
С Н N 5
Теоретический 61,10 6,21 11,25 8,59
Эмпирический % 61,32 6,19 11,06 8,52
Фармакологические исследования соединений по изобретению
Исследования возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки.
Способ.
Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс ^181аг при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидина/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А+) мРНК путем хроматографии на олиго-άΤ целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18°С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов и затем хранили при 8-10°С.
Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Р1ех1§1а88® при 20-24°С в среде ОК2 (I. Ехр. Ζοο1., 1973, 184, 321-334) при помощи уо11а§е-е1атр метода, используя два электрода, с третьим электродом, помещенным в ванну, который был контрольным, как описано в ссылке.
Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода применения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС2Х) или пятикратное увеличение (ЕС5Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА).
Результаты.
Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действие АМРА и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений. Соединение из примера 1, в частности, обеспечивает ЕС2Х при концентрации 3,5 мкМ и ЕС5Х при концентрации 9,2 мкМ, соединение из примера 2 - ЕС2Х при концентрации 0,35 мкМ и ЕС5Х при концентрации 2,6 мкМ, соединение из примера 21 - ЕС2Х при концентрации 0,1 мкМ и ЕС5Х при концентрации 0,56 мкМ.
Фармацевтическая композиция
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг Х-[3-|(5,5-диоксидо2,3,3 а,4-тетрагидро-1Н-пирроло [2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин-7-ил)окси]бензил }:
Метансульфонамид (пример 2) 100 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. где К1 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу,
    К1а представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,
    А представляет собой СК4К5-группу или ΝΙ4-группу,
    К3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или С3-С7-циклоалкильную группу,
    К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -СНК3- образует кольцо где т представляет собой 1, 2 или 3,
    Ι5 представляет собой водород или атом галогена,
    X представляет собой ΝΙ6Ι7-, 8(О)ПК8- или ОК'8-группу или гетероциклическую группу, где
    К6 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, 8(О)рК9, СОК9,
    К7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу,
    - 14 008797 или К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу,
    К8, К9 и К.10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, арил-С1-С6-алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или арильную группу,
    К'8 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или линейную или разветвленную С1-С6-ацильную группу, пир, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой 1 или 2, где арильная группа обозначает фенил, а гетероциклические группы обозначают имидазольную, пиррольную, тетразольную или оксадиазольную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  2. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где К2 представляет собой атом водорода.
  3. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 2, где группа расположена в положении Ь фенила.
  4. 4. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-3, где X представляет собой ΝΚ6Κ7-, или 8(О)пК8-группу, или гетероциклическую группу.
  5. 5. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-4, где X представляет собой ΝΚ6Κ7группу.
  6. 6. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-5, где
    X расположена в мета-положении феноксикольцевой структуры.
  7. 7. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-5, где
    X расположена в пара-положении феноксикольцевой структуры.
  8. 8. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пи. 1-7, где А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -СНК3- образует кольцо где ш представляет собой 1, 2 или 3, предпочтительно 1.
  9. 9. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой {3-[(5,5-диоксидо2,3,За,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил}метанамин, а также его аддитивные соли.
  10. 10. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой Х-{3-[(5,5-диоксидо2,3,За,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензил}метансульфонамид, а также его аддитивные соли.
  11. 11. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1, которое представляет собой Х-{4-[(5,5-диоксидо2,3,За,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензил}метансульфонамид, а также его аддитивные соли.
  12. 12. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)' (II)/ где А и К.3 имеет значения, указанные в π. 1,
    Κ'ι представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкоксигруппу, и
    К'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную СГС6алкоксигруппу,
    - 15008797 которое подвергают взаимодействию с трибромидом бора с получением соединения формулы (III)' где А, К3 и К2 имеют значения, указанные в п.1, которое взаимодействует с производным бороновой кислоты формулы (IV)' // 2 (IV)' где Κι представляет собой циано группу или ЩЩаХС-группу, как указано для формулы (I), с получением (после соответствующей конверсии группы Кь когда последняя представляет собой цианогруппу, в ΝΚβΚγ, как указано для формулы (I)) соединений формулы (I) которые очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая АМРА модулирующим действием, которая содержит в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пи. 1-11 в сочетании с одним или более инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
  14. 14. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.13, которая содержит в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пи. 1-11 для применения в качестве лекарственного средства в качестве АМРА модулятора.
EA200400666A 2003-06-13 2004-06-11 Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA008797B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0307118A FR2856065B1 (fr) 2003-06-13 2003-06-13 Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200400666A2 EA200400666A2 (ru) 2004-12-30
EA200400666A3 EA200400666A3 (ru) 2005-10-27
EA008797B1 true EA008797B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=33186482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400666A EA008797B1 (ru) 2003-06-13 2004-06-11 Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7253162B2 (ru)
EP (1) EP1486503B1 (ru)
JP (1) JP2005002114A (ru)
KR (1) KR100586683B1 (ru)
CN (1) CN1277823C (ru)
AR (1) AR044672A1 (ru)
AT (1) ATE344265T1 (ru)
AU (1) AU2004202586A1 (ru)
BR (1) BRPI0401956A (ru)
CA (1) CA2470263A1 (ru)
CY (1) CY1105939T1 (ru)
DE (1) DE602004002990T2 (ru)
DK (1) DK1486503T3 (ru)
EA (1) EA008797B1 (ru)
EG (1) EG24207A (ru)
ES (1) ES2276249T3 (ru)
FR (1) FR2856065B1 (ru)
GE (1) GEP20063815B (ru)
HK (1) HK1071750A1 (ru)
HR (1) HRP20070030T3 (ru)
MA (1) MA27092A1 (ru)
MX (1) MXPA04005580A (ru)
NO (1) NO20042422L (ru)
NZ (1) NZ533472A (ru)
PL (1) PL1486503T3 (ru)
PT (1) PT1486503E (ru)
SG (1) SG148023A1 (ru)
SI (1) SI1486503T1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7939528B2 (en) 2005-10-13 2011-05-10 Glaxosmithkline Llc Heterocycle compounds
EP2061761A1 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
GB0821166D0 (en) * 2008-11-19 2008-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2955106B1 (fr) * 2010-01-08 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazines cyclopropylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2013118845A1 (ja) * 2012-02-08 2013-08-15 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2019130229A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Mylan Laboratories Ltd Methods and intermediates for preparing rucaparib

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377693A (fr) * 1962-12-06 1964-11-06 Geigy Ag J R Nouveaux composés dibenzo [1.2] thiaziniques et produits pesticides qui en contiennent
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL342843A1 (en) * 1998-02-18 2001-07-16 Neurosearch As Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
FR2823753B1 (fr) * 2001-04-18 2004-07-16 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la (3as)-5,5-dioxo-2,3,3a, 4-tetrahydro-1h-pyrrolo [2,1-c] [1,2,4] benzothiadiazine
FR2833950B1 (fr) * 2001-12-21 2005-12-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2833956B1 (fr) * 2001-12-21 2004-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1377693A (fr) * 1962-12-06 1964-11-06 Geigy Ag J R Nouveaux composés dibenzo [1.2] thiaziniques et produits pesticides qui en contiennent
EP0692484A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-17 Adir Et Compagnie Nouveau dérivé de benzothiadiazine, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
SG148023A1 (en) 2008-12-31
US20070249594A1 (en) 2007-10-25
CN1572791A (zh) 2005-02-02
FR2856065A1 (fr) 2004-12-17
BRPI0401956A (pt) 2005-06-28
US7423034B2 (en) 2008-09-09
FR2856065B1 (fr) 2005-08-19
PT1486503E (pt) 2007-01-31
NO20042422L (no) 2004-12-14
KR20040107410A (ko) 2004-12-20
SI1486503T1 (sl) 2007-02-28
MXPA04005580A (es) 2005-03-23
DE602004002990D1 (de) 2006-12-14
PL1486503T3 (pl) 2006-12-29
CA2470263A1 (fr) 2004-12-13
EA200400666A3 (ru) 2005-10-27
MA27092A1 (fr) 2004-12-20
US7253162B2 (en) 2007-08-07
EA200400666A2 (ru) 2004-12-30
AU2004202586A1 (en) 2005-01-06
NZ533472A (en) 2005-09-30
DK1486503T3 (da) 2007-02-26
DE602004002990T2 (de) 2007-07-05
GEP20063815B (en) 2006-05-10
KR100586683B1 (ko) 2006-06-08
HRP20070030T3 (en) 2007-08-31
US20040254161A1 (en) 2004-12-16
CN1277823C (zh) 2006-10-04
ATE344265T1 (de) 2006-11-15
EP1486503A1 (fr) 2004-12-15
ES2276249T3 (es) 2007-06-16
CY1105939T1 (el) 2011-04-06
EP1486503B1 (fr) 2006-11-02
JP2005002114A (ja) 2005-01-06
EG24207A (en) 2008-10-21
AR044672A1 (es) 2005-09-21
HK1071750A1 (en) 2005-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
IL91126A (en) Aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues, their preparations and pharmaceutical preparations containing them
WO2001013917A1 (en) Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
US7423034B2 (en) Benzothiazine and benzothiadiazine compounds
JP2005526024A (ja) インスリン分泌を阻害するための化合物及びそれに関連する方法
AU2005229698A1 (en) New benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100842485B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약학적 조성물
EA007227B1 (ru) Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
EP1176148B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100645142B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
EA007271B1 (ru) Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
UA82182C2 (ru) Производные бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтическая композиция, которая их содержит

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU